醫(yī)學(xué)免疫學(xué)腫瘤免疫

1、1,第22章腫瘤免疫,2,1909年 Ehrlich 提出免疫監(jiān)視的概念,1967年 Burnet 提出免疫監(jiān)視學(xué)說,免疫系統(tǒng),,識(shí)別并殺傷,突變細(xì)胞表達(dá)新抗原的異己成分,腫瘤,,,3,腫瘤免疫學(xué),,抗原,存在與否 性質(zhì)特點(diǎn),,免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用,腫瘤細(xì)胞如何逃逸免疫監(jiān)視,,診斷治療,4,一. 腫瘤抗原,定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原,以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱,產(chǎn)生機(jī)制,,新的蛋白質(zhì),蛋白的特殊

2、降解產(chǎn)物,基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,隱蔽的抗原表位暴露,多種膜蛋白分子的異常聚集,胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá),5,（一）根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類,,腫瘤特異性抗原：,腫瘤相關(guān)抗原：,（Tumor specific antigen , TSA),（Tumor associated antigen , TAA),腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在,正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高,6,（二）根據(jù)腫瘤誘

3、發(fā)和發(fā)生的情況分類,1. 理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原,化學(xué)致癌劑或輻射,,基因突變,特點(diǎn)：特異性高抗原性弱，明顯的個(gè)體特異性,同一致癌劑,,不同個(gè)體甚至不同部位,,不同特異性,7,2. 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原,EB病毒,,鼻咽癌、B細(xì)胞淋巴瘤,人乳頭狀瘤病毒,,宮頸癌,乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）,,肝癌,人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1（HTLV-1）,,T細(xì)胞白血病,多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒,8,由病毒基因編碼但又不同

4、于病毒本身的抗原,（病毒腫瘤相關(guān)抗原）,特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動(dòng)物種類如何不同，均表達(dá)相同抗原，且抗原性強(qiáng)。,9,3.自發(fā)性腫瘤,環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2,舉例：,癌基因或突變型抑癌基因,,突變的Ras基因編碼蛋白（p21）,突變的抑癌基因編碼蛋白（p53）,染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白（p210）,靜止基因,正常狀態(tài)下是靜止的，在惡性細(xì)胞中被激活而異常表達(dá)，并被T細(xì)胞識(shí)別,,MAGEB

5、AGEGAGE,黑色素瘤抗原編碼基因,MAGE1-12,10,4.胚胎抗原、分化抗原,胚胎抗原：胚胎組織的正?？乖錾笾饾u消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn),甲胎蛋白（AFP）：肝癌,癌胚抗原（CEA）：結(jié)腸癌,分化抗原：如在惡黑中異常表達(dá)的黑色素細(xì)胞分化抗原,,Pmel17/gp100酪氨酸酶Melan-AMART-1,,11,二. 機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制,,非特異性免疫：,特異性免疫,巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、多形核細(xì)胞,,體液

6、免疫細(xì)胞免疫,12,(一）體液免疫機(jī)制,1. CDC、ADCC、調(diào)理作用：,通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞,13,2. 封閉抗體：,,抑制： 與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原,如 p185可抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可抑制生長、粘附分子可阻止克隆形成與轉(zhuǎn)移,增強(qiáng)抗體：,封閉抗原位點(diǎn)，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用,14,（二）細(xì)胞免疫機(jī)制,1. T細(xì)胞,腫瘤Ag,,腫瘤細(xì)胞的MHC I類分子遞呈,CD8+

7、 CTL,,脫落后由APC攝取、MHC II類分子遞呈,CD4+ Th,15,CD8+ CTL,,直接殺傷,分泌多種細(xì)胞因子,IFN-?、TNF,CD4+ Th,,釋放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬細(xì)胞,釋放IFN-?、TNF：促進(jìn)MHC I類表達(dá)、 有利于直接殺傷,,促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖、分化,少數(shù)可直接殺傷腫瘤細(xì)胞,16,1. NK細(xì)胞,不依賴抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化、無MHC限制即

8、可直接殺傷腫瘤細(xì)胞,通過激活性受體/抑制性受體的平衡而識(shí)別,特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段（ADCC）,（三）非特異性免疫,17,2、?? T細(xì)胞,無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用,18,3. 巨噬細(xì)胞,作為APC，激活T,活化的Th1分泌CK可促進(jìn)巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤： 吞噬、ADCC、分泌TNF、NO間接殺傷,19,三. 腫瘤免疫逃逸機(jī)制,（一）與腫瘤有關(guān)的因素,1. 抗原缺失或抗原

9、調(diào)變,,遺傳不穩(wěn)定性,,突變或丟失,免疫原性極弱,抗原調(diào)變( antigenic modulation ),免疫系統(tǒng)攻擊導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原表位減少或丟失，從而逃避殺傷,20,2. MHC I類分子表達(dá)減少,3. 缺乏協(xié)同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-1,4. 漏逸：腫瘤迅速生長超越機(jī)體清除能力,5. 腫瘤導(dǎo)致的免疫抑制：,分泌某些CK（如TGF-?、IL-10）,營造局部免疫豁免（如高表達(dá)Fas L破壞免疫細(xì)胞）

10、,21,（二）與宿主有關(guān)的因素,免疫功能低下或缺陷,免疫抑制,免疫耐受狀態(tài),22,四. 腫瘤免疫診斷和免疫治療原則,（一）免疫診斷：,腫瘤標(biāo)志物,AFP： 肝癌,CEA：直腸結(jié)腸癌,CA199：胰腺癌,放射核素標(biāo)記腫瘤單抗：放射免疫顯像,,腫瘤抗原激素癌基因,23,（二）免疫治療,1.主動(dòng)免疫治療,,非特異性：卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑,特異性：腫瘤疫苗,,瘤苗抗原疫苗多肽疫苗抗獨(dú)特型抗體作疫苗,激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答

11、,24,2.被動(dòng)免疫療法,,過繼免疫療法,,LAKTIL,抗體導(dǎo)向療法：單抗偶聯(lián)效應(yīng)分子（毒蛋白、核素、抗癌藥物等）,基因工程抗體：人源單抗、嵌合抗體、雙特異性抗體,25,3. 基因治療：,向癌細(xì)胞導(dǎo)入MHC I類、B7等基因,26,第23章移植免疫,27,一. 基本概念,移植,（器官、組織、細(xì)胞）,,自體移植,同種同基因移植,同種異基因移植,異種移植,同卵雙生子、近交系動(dòng)物,人,,人,豬,,人,,,不排斥,,,排斥,28,二

12、. 同種異基因移植排斥的免疫本質(zhì),本質(zhì)是對(duì)同種異型抗原的免疫應(yīng)答，具有免疫應(yīng)答的所有特征,宿主抗移植物反應(yīng),移植物抗宿主反應(yīng),Host versus graft reaction ,HVGR,Graft versus host reaction ,GVHR,,靶抗原 被識(shí)別細(xì)胞 識(shí)別機(jī)制,29,1. 靶抗原,主要組織相容性抗原 MHC抗原,次要組織相容性抗原 mH抗原,,Major

13、histocompatibility complex,Minor histocompatibility system,引起快而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng),引起的排斥反應(yīng)一般較弱,是引起移植排斥的主要抗原，也稱移植抗原,如 H-Y為Y染色體連鎖,30,2.細(xì)胞 識(shí)別與被識(shí)別,,組織細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,MHC I II,MHC I,過路細(xì)胞（過客細(xì)胞）：移植物內(nèi)供者APC,MHC I II,主要由受者T細(xì)胞介導(dǎo)：CD8+

14、T、CD4+T,31,3. 受者T細(xì)胞對(duì)供者M(jìn)HC分子的識(shí)別方式,,直接識(shí)別,間接識(shí)別,受者T細(xì)胞直接識(shí)別供者細(xì)胞表面的MHC分子,供者M(jìn)HC分子由受者APC攝取、加工后由受者M(jìn)HC分子所提呈,（脫落的MHC分子或脫落的細(xì)胞）,引起的排斥反應(yīng)快而強(qiáng)，是早期急性排斥的主要機(jī)制,引起的排斥反應(yīng)較晚一些,mH和其它抗原亦是此種方式識(shí)別,32,供者APC,受者APC,任意肽,供者M(jìn)HC分子的片段,直接識(shí)別,間接識(shí)別,受者T,33,三.同種異基

15、因移植排斥反應(yīng)的類型及效應(yīng)機(jī)制,,超急性排斥反應(yīng),急性排斥反應(yīng),慢性排斥反應(yīng),血管接通后數(shù)分鐘 至 數(shù)小時(shí),移植后 數(shù)天至2周,移植后 數(shù)月 至 數(shù)年,HVGR,34,1. 超急性排斥反應(yīng),預(yù)存抗體,（ABO血型抗體；術(shù)前反復(fù)輸血、懷孕、再次移植等）,,抗原,（血管內(nèi)皮細(xì)胞表面）,,激活補(bǔ)體,,直接破壞靶細(xì)胞,活性片段引起血管通透性增高和中性粒細(xì)胞浸潤和損傷,纖維蛋白沉積和大量血小板聚集,,血管炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)凝血出血,,器官不可逆性

16、缺血、變性、壞死,35,2. 急性排斥反應(yīng),,細(xì)胞免疫排斥,體液免疫排斥,,CD4+ Th介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)性損傷,CD8+ CTL的細(xì)胞毒效應(yīng),補(bǔ)體激活,,,急性間質(zhì)炎,,急性血管炎,36,3. 慢性排斥反應(yīng),由多因素參與,,急性排斥反應(yīng)的延續(xù),CD4+Th和巨噬細(xì)胞相關(guān)的慢性炎癥,反復(fù)多次抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷,細(xì)胞損傷誘發(fā)持續(xù)分泌多種生長因子(如胰島素樣生長因子、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等）導(dǎo)致血管壁增厚、間質(zhì)纖維

17、化,,間質(zhì)纖維化、移植物內(nèi)血管硬化,37,移植物抗宿主反應(yīng)Graft versus host reaction ,GVHR,供者T細(xì)胞導(dǎo)致宿主皮膚、肝臟、腸道上皮細(xì)胞等損害,38,四. 同種異基因移植排斥反應(yīng)的防治,1. 紅細(xì)胞血型,2. 細(xì)胞毒試驗(yàn),（受者血清+供者細(xì)胞）,,,超急性排斥,39,3. HLA配型：,供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的供受者。,在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六個(gè)位點(diǎn)中一般主要做 DR、

18、A、B，其中II抗原比I類抗原更重要一些。,40,國外統(tǒng)計(jì)：3位點(diǎn)6個(gè)抗原均匹配時(shí)，移植腎的10年存活率為62%，5抗原為47%，4抗原為45%，3抗原為40%，無1匹配時(shí)為33%，說明HLA配型可減少移植物的同種異型抗原性，有助于提高移植物的長期存活率。,41,,42,,,1009080706050403020100,1年 2年,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,同

19、卵雙生子（N=12）,HLA一致的同胞（N=765）,尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）,HLA不一致的同胞（N=951）,移植物存活率,%,,,,43,4. 使用免疫抑制劑,環(huán)保菌素A（CsA）,抑制T細(xì)胞活化過程中IL-2基因的轉(zhuǎn)錄,FK506、雷帕霉素,抗代謝藥：,硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺,抗炎藥：,糖皮質(zhì)激素,抗體：,抗CD3、CD25、CD4、CD8、粘附分子、TCR,44,5. 誘導(dǎo)對(duì)移植物的免疫耐受,,大量輸入可溶性供者M(jìn)HC分子或其