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文檔簡(jiǎn)介
1、腫瘤免疫學(xué)(tumor immunology),腫瘤免疫學(xué):研究腫瘤的抗原性、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫診斷和免疫防治等的科學(xué)。研究目標(biāo):①闡明宿主與腫瘤的免疫學(xué)關(guān)系;②利用免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的診斷、預(yù)防和治療。,腫瘤免疫學(xué),一、腫瘤,腫瘤:是在各種致病因素的作用下,身體局部細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的控制,導(dǎo)致異常增生所形成的新生物,這種新生物常形成局部腫塊,這種腫塊稱(chēng)作腫瘤。
2、 或機(jī)體組織細(xì)胞在內(nèi)外致病因素的影響和作用下,使細(xì)胞的DNA發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能異常,形成一種異常增生的腫塊。,全世界每年約有1000萬(wàn)人新患癌癥,有600萬(wàn)人死亡。中國(guó)每年約有170萬(wàn)人新患癌癥,有120萬(wàn)人喪生。癌癥已成為城市第一、農(nóng)村第三位的死亡原因。,腫瘤的特點(diǎn),腫瘤組織的結(jié)構(gòu),功能和物質(zhì)代謝,不僅與正常的細(xì)胞組織完全不同,而且與再生性增生也有質(zhì)的不同。 腫瘤特點(diǎn)有五條: 1、由正常
3、細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來(lái),它與正常組織細(xì)胞有一定程度的相似性; 2、生長(zhǎng)無(wú)限制性,與整個(gè)機(jī)體不協(xié)調(diào)并能轉(zhuǎn)移; 3、缺乏正常的形態(tài)結(jié)構(gòu)和物質(zhì)代謝; 4、沒(méi)有正常的生理機(jī)能,對(duì)機(jī)體百害而無(wú)一利; 5、在不同的程度上失去發(fā)育為成熟組織之能力,甚至具有接近幼稚的胚胎細(xì)胞的表現(xiàn),雖然腫瘤如此猖狂地影響機(jī)體,但機(jī)體的一些內(nèi)在因素對(duì)其也有一定的影響,如對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng),就能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng),如體內(nèi)激素
4、的分泌,可刺激或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。,腫瘤的分類(lèi),良性腫瘤 稱(chēng)為瘤 根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為分為 惡性腫瘤 臨界性或交界性腫瘤 但是還有一些惡性腫瘤仍沿用“瘤”或“病”如白血病,精原細(xì)胞瘤等。,,,來(lái)源于上皮組織者稱(chēng)為癌,來(lái)源于間葉組織
5、者稱(chēng)為肉瘤胚胎性者稱(chēng)為母細(xì)胞瘤,腫瘤的病因,1、機(jī)體因素:(1)遺傳因素:如結(jié)腸息肉病綜合征、 肝癌。(2)內(nèi)分泌因素:乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌與性激素有關(guān),生長(zhǎng)激素刺激癌的發(fā)展。(3)免疫因素:如HIV,丙種球蛋白缺乏癥等。2、環(huán)境因素:(1)化學(xué)因素:常見(jiàn)烷化劑、多環(huán)芳香烴類(lèi)化合物、氨基偶氮類(lèi)、亞硝胺、真菌毒素 和植物毒素。(2)物理因素:常見(jiàn)電離輻射、紫外線、燒傷深瘢痕、 皮膚慢性潰瘍、 石棉、滑石粉
6、 ?。ǎ常┥镆蛩兀喝纾牛虏《?,致癌病毒等?!〈送饽[瘤發(fā)生還與營(yíng)養(yǎng)、微量元素、精神因素等有關(guān),綜合病因的概念更符合實(shí)際情況。,腫瘤的病因,環(huán)境因素 激活促癌基因細(xì)胞基因組突變遺傳因素 滅活抑癌基因,,,,惡性腫瘤,腫瘤分級(jí),根據(jù)腫瘤細(xì)胞和組織分化程度、異形程度、核分裂像等分級(jí),可表明腫瘤的惡性程度G-組織病
7、理學(xué)分級(jí) GX:不能判定分化程度 G1:高分化(低度惡性) G2:中分化(中度惡性) G3:低分化 (高度惡性) G4:未分化,二、免疫,機(jī)體識(shí)別“自身”與“非己”抗原,對(duì)自身抗原形成免疫耐受,對(duì)非己抗原產(chǎn)生排斥作用,以維持機(jī)體平衡和穩(wěn)定的生理功能。 正常表現(xiàn) --- 機(jī)體生理功能平衡、穩(wěn)定異常表現(xiàn) --- 免疫病理,免疫的功能,腫瘤的免疫監(jiān)視 免疫監(jiān)視概念早在1909年由Ehrlich最先提出,
8、認(rèn)為機(jī)體中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)所識(shí)別,作為異己加以清除。 50年后Thomas通過(guò)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫的進(jìn)化機(jī)制的研究,提出了腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)低下或機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損是發(fā)生腫瘤的重要因素。,隨后Burnet豐富了這一觀點(diǎn),創(chuàng)立了免疫監(jiān)視理論,即免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮監(jiān)視作用,識(shí)別和消滅任何表達(dá)新抗原的“異己”成分或突變細(xì)胞,以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)免疫監(jiān)視功能低下,無(wú)法有效清除“異己”成分或突變細(xì)胞時(shí)
9、,就可能發(fā)生腫瘤。如CD4 T細(xì)胞缺陷的AIDS病人易患肉瘤和淋巴瘤。,機(jī)體免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞,使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除,但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí),則可形成腫瘤。,—— 腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)( Burnet in 1967 ),免疫療法,最新的腫瘤免疫治療是通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力,從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。,傳統(tǒng)療法:手術(shù)切除、放療、化療,三、腫瘤免疫治療
10、,第一節(jié) 免疫學(xué)概論,免疫學(xué)(Immunology): 研究機(jī)體免疫系統(tǒng)的組織結(jié)構(gòu)和生理功能的一門(mén)學(xué)科。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(Medical Immunology): 研究人體免疫系統(tǒng)的組成和功能、以及有關(guān)疾病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、診斷和防治的一門(mén)生物學(xué)科。 基礎(chǔ)免疫學(xué) 臨床免疫學(xué): 抗感染免疫;超敏反應(yīng);自身免疫??; 免疫缺陷; 腫瘤免疫
11、; 移植免疫等.,,免疫系統(tǒng)-機(jī)體的“安全部門(mén)”,免疫分子-免疫細(xì)胞發(fā)揮功能的物質(zhì)基礎(chǔ),免疫器官-免疫細(xì)胞成熟和工作的場(chǎng)所,免疫系統(tǒng): 由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子構(gòu)成。是執(zhí)行機(jī)體免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)。,,抗 原一、抗原的概念1. 抗原(antigen)與抗原性(antigenicity) 凡能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體和致敏淋巴細(xì)胞并能與之發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)稱(chēng)為抗原(Ag)。 抗原物質(zhì)具有抗原性,包括免
12、疫原性與反應(yīng)原性。,免疫原性(immunogenicity) (抗原作用)指能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體和致敏淋巴細(xì)胞的特性。反應(yīng)原性(reactinogenicity) (抗原反應(yīng))指抗原與相應(yīng)的抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的特性,此特性又稱(chēng)為免疫反應(yīng)性(immunoreactivity)。,2. 完全抗原與半抗原 抗原又分為完全抗原與不完全抗原。 既具有免疫原性又有反應(yīng)原性的物質(zhì)稱(chēng)為完全抗原(complet
13、e antigen) 。只具有反應(yīng)原性而缺乏免疫原性的物質(zhì)稱(chēng)為不完全抗原(incomplete antigen),亦稱(chēng)為半抗原(hapten) 。如莢膜多糖、類(lèi)脂、脂多糖。半抗原又分為簡(jiǎn)單半抗原和復(fù)合半抗原。,二、影響抗原免疫原性的因素1.異源性 又稱(chēng)異物性(foreigness) ,一般說(shuō)來(lái),只有非自身物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體才能具有免疫原性。微生物、異種組織、細(xì)胞及蛋白質(zhì)均是良好的抗原。通常動(dòng)物親緣關(guān)系相距越遠(yuǎn),種系差異越大,免疫原性越好。
14、有以下幾種情況: 非動(dòng)物性抗原 非動(dòng)物性的物質(zhì),譬如植物蛋白(葉綠素等)、微生物等,對(duì)動(dòng)物宿主有良好的免疫原性。 異種動(dòng)物抗原 動(dòng)物之間血源關(guān)系相距越遠(yuǎn),生物種系差異越大、免疫原性越好。 同種異體抗原 同種動(dòng)物異體間的某些物質(zhì)也有免疫原性,譬如血型抗原、組織相容性抗原等。 自身抗原 動(dòng)物自身的組織通常情況下不具有免疫原性。,2. 大分子 抗原的免疫原性與其分子大小有直接關(guān)系。免疫原性良好的物質(zhì)
15、分子量一般都在10000以上 ,在一定條件下,分子量越大,免疫原性越強(qiáng)。分子量小于5000其免疫原性較弱。分子量在l 000以下的物質(zhì)為半抗原,沒(méi)有免疫原性。但與蛋白質(zhì)載體結(jié)合后可獲得免疫原性。3. 分子結(jié)構(gòu) 相同大小的分子如果化學(xué)組成、分子結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)象不同,其免疫原性也有一定的差異。一般講,分子結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)型越復(fù)雜,免疫原性越好。芳香環(huán)結(jié)構(gòu)比直鏈結(jié)構(gòu)強(qiáng)。,4. 物理性 顆粒性抗原的免疫原性通常比可溶性抗原強(qiáng)??扇苄钥乖肿泳?/p>
16、合后或吸附在顆粒表面可增強(qiáng)其免疫原性。。免疫原性弱的蛋白質(zhì)如果吸附在氫氧化鋁膠、脂質(zhì)體等大分子顆粒上可增強(qiáng)其免疫原性。5. 完整性 所以抗原物質(zhì)通常要通過(guò)非消化道途徑以完整分子狀態(tài)進(jìn)入體內(nèi),才能保持抗原性。,三、抗原表位1. 概念 抗原分子并非所有的基團(tuán)都作用一致,決定其免疫活性的只是其中的一小部分抗原區(qū)域??乖肿颖砻婢哂刑厥饬Ⅲw構(gòu)型和免疫活性的化學(xué)基團(tuán)稱(chēng)為抗原決定簇(antigenic determinant)或抗原決定
17、基。由于抗原決定簇通常位于抗原分子表面,因而又稱(chēng)為抗原表位(epitope) ??乖瓫Q定簇決定抗原的特異性。,五、抗原的分類(lèi)(一)抗原分類(lèi) 抗原有多種分類(lèi)方法,大致如下: 1. 按抗原的性質(zhì)分類(lèi)分:,抗原,完全抗原,不完全抗原(半抗原),簡(jiǎn)單半抗原,復(fù)合半抗原,,,2. 按來(lái)源分異種抗原 與免疫動(dòng)物不同種屬的抗原,如微生物抗原,異種動(dòng)物紅細(xì)胞,異種動(dòng)物蛋白。同種抗原 與免疫動(dòng)物同種屬不同個(gè)體的抗原,能刺激同種而基
18、因型不同的個(gè)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,如血型抗原、同種移植物抗原。自身抗原 動(dòng)物的自身組織細(xì)胞、蛋白質(zhì)在特定條件下形成的抗原,對(duì)自身免疫系統(tǒng)具有抗原性。異嗜性抗原 指與種屬特異性無(wú)關(guān),存在于人、動(dòng)物、植物及微生物之間性質(zhì)相同的抗原(交叉抗原)。該現(xiàn)象首先由瑞典病理學(xué)家Forssman (1868~1947)發(fā)現(xiàn)的,故又稱(chēng)為Forssman抗原。,3. 根據(jù)對(duì)胸腺(T細(xì)胞)的依賴(lài)性分類(lèi)胸腺依賴(lài)性抗原: 這類(lèi)抗原在刺激B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體的
19、過(guò)程中需要輔助性T細(xì)胞的協(xié)助。多數(shù)抗原都屬此類(lèi),如異種組織與細(xì)胞、異種蛋白及人工復(fù)合抗原等。非胸腺依賴(lài)性抗原這類(lèi)抗原直接刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,不需要T細(xì)胞的協(xié)助。如大腸桿菌脂多糖、肺炎球菌莢膜多糖等。,抗 體一、免疫球蛋白與抗體1. 免疫球蛋白(immunoglobulin,簡(jiǎn)稱(chēng)Ig) 指存在于人和動(dòng)物血液(血清)、組織液及其他外分泌液中的一類(lèi)具有相似結(jié)構(gòu)的球蛋白。過(guò)去曾稱(chēng)為γ球蛋白,在1968年和1972年兩次國(guó)際會(huì)議上決定以
20、Ig表示。免疫球蛋白普遍存在于血液、組織液及外分泌液中。依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗原性差異,Ig可分為IgG、IgM、IgA、IgE和1gD五類(lèi)。,2. 抗體(antibody Ab) 抗體 動(dòng)物機(jī)體受到抗原物質(zhì)刺激后,由B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生的,能與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)的免疫球蛋白,這類(lèi)免疫球蛋白稱(chēng)為抗體(antibody,簡(jiǎn)稱(chēng)Ab) ??贵w的本質(zhì)是Ig,它是機(jī)體對(duì)抗原物質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的重要產(chǎn)物,具有各種免疫功能。體液免疫
21、 抗體具有各種免疫功能,主要存在于動(dòng)物的血液(血清)、淋巴液、組織液及其他外分泌液中,因此將抗體介導(dǎo)的免疫稱(chēng)為體液免疫。,二、Ig的分子結(jié)構(gòu) IgG、IgE、血清型IgA,IgD均是以單體分子形式存在,IgM是以五個(gè)單體分子構(gòu)成的五聚體,分泌型IgA是以二個(gè)單體構(gòu)成的二聚體。,二、Ig的分子結(jié)構(gòu)1. 單體分子結(jié)構(gòu) 所有種類(lèi)Ig的單體分子結(jié)構(gòu)都是相似的,即是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈四條肽鏈構(gòu)成的“Y”字形的分
22、子。,V區(qū),C區(qū),抗體的生物學(xué)功能:,抗原結(jié)合功能活化補(bǔ)體作用Fc段介導(dǎo)的效應(yīng)功能免疫調(diào)節(jié)功能,抗體依耐性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng),2. Ig的抗原性 Ig是蛋白質(zhì),因此一種動(dòng)物的Ig對(duì)另一種動(dòng)物而言是良好的抗原。同種型 指在同一種動(dòng)物所有個(gè)體的不同類(lèi)型的Ig共同具有的抗原特異性,同種間不表現(xiàn)出抗原性,只是在異種動(dòng)物之間才表現(xiàn)出抗原性。 Ig的同種型抗原決定簇主要存在于重鏈C區(qū)。同種異型 指Ig在同一種動(dòng)物不同個(gè)體之間呈現(xiàn)出
23、的抗原性。同種異型的抗原決定簇存在于IgG、IgA、IgE的重鏈C區(qū)和k型輕鏈的C區(qū)。同種異型是Ig穩(wěn)定的遺傳標(biāo)志,可用于親子鑒定。,三、Ig抗原性,獨(dú)特型 抗體分子的特異性是由Ig的重鏈和輕鏈可變區(qū)所決定的,因此體內(nèi)針對(duì)不同抗原分子的抗體之間的差別表現(xiàn)在Ig分子的可變區(qū),這種差別就決定了抗體分子在機(jī)體內(nèi)具有抗原性,由抗體分子的可變區(qū)呈現(xiàn)的抗原性就稱(chēng)為Ig的獨(dú)特型。獨(dú)特位 獨(dú)特型由Ig可變區(qū)若干個(gè)抗原決定簇所組成,它們被稱(chēng)為獨(dú)特位
24、。獨(dú)特型在異種、同種異體乃至同一個(gè)體內(nèi)均可刺激產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,稱(chēng)為抗獨(dú)特型抗體。,39,2. 單克隆抗體(McAb) 由一個(gè)B細(xì)胞分化增殖的子代細(xì)胞(漿細(xì)胞)產(chǎn)生的針對(duì)單一抗原決定簇的抗體,稱(chēng)為單克隆抗體。 McAb的特點(diǎn) McAb的重鏈、輕鏈及其V區(qū)獨(dú)特型的特異性、親和力、生物學(xué)性狀及分子結(jié)構(gòu)均完全相同。,與多抗的比較 1.特異性高 2.均質(zhì)性好 3.純度高 4.重復(fù)性好 5.效價(jià)高
25、 6.容易標(biāo)準(zhǔn)化 7.可大量生產(chǎn),單克隆抗體藥物:Trastuzumab,商品名:赫賽汀 英文名:Herceptin 通用名:注射用曲妥珠單抗 (Trastuzumab ) 針對(duì)HER2的特異性單克隆抗體,用于治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。,重組DNA衍生的人源化單克隆抗體 可單藥使用,不良反應(yīng)輕,耐受性好,可在門(mén)診治療 療效顯著,中位緩解時(shí)間長(zhǎng),,,,,,正常HER2 表達(dá),HER2 基因擴(kuò)增導(dǎo)致HE
26、R2過(guò)表達(dá),HER2 過(guò)表達(dá)導(dǎo)致腫瘤增殖,促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖------腫瘤發(fā)生抑制細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)血管新生提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力,增強(qiáng)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移作用,HER2人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2 Human Epidermal growth Factor Receptor-2,單克隆抗體藥物: Bevacizumab,商品名:阿瓦斯汀 英文名:Avastin 通用名:貝伐單抗 (Bevacizumab) 針對(duì)VEG
27、F( vascular endothelial growth factor ,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的人源化單克隆抗體,通過(guò)與腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF特異性結(jié)合,阻礙VEGF經(jīng)由VEGF-1和VEGF-2受體進(jìn)行的信號(hào)傳導(dǎo),阻止腫瘤細(xì)胞中新血管的生成,起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用,主要用于治療結(jié)腸癌。,細(xì)胞因子:一類(lèi)由活化的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,上皮細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞)所分泌的小分子蛋白,具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)
28、,炎癥反應(yīng)等生物學(xué)活性。,一 概述,分類(lèi),調(diào)節(jié)天然免疫的CK:TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10,趨化因子等 調(diào)節(jié)獲得性免疫的CK:IL-2、IL-4、IFN-γ、TNF-β等 作用于造血系統(tǒng)的CK:EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等,概 述,作用方式 自分泌(autocrine):作用的靶細(xì)胞是其產(chǎn)生細(xì)胞
29、 (如:T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2刺激T細(xì) 胞本身生長(zhǎng))。旁分泌(paracrine):細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞和靶細(xì)胞非 同一細(xì)胞,但是二者臨近,如T 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2支持B細(xì)胞的增
30、 殖和分化。內(nèi)分泌(endocrine):某些細(xì)胞因子,如TGF-β、 TNF等,通過(guò)血液循環(huán)對(duì)遠(yuǎn)距 離的細(xì)胞發(fā)揮作用。,,二 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用,免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑 不同免
31、疫細(xì)胞之間相互作用,相互影響,細(xì)胞因子在其中起信息傳遞和調(diào)節(jié)作用。例如:輔助性T細(xì)胞(Th)的Th1和Th2之間的相互調(diào)節(jié):,,,,,IFN-γ(抑制),IL-10 IL-4 IL-13(抑制),Th1,Th2,,巨噬細(xì)胞,,,,T淋巴細(xì)胞,IL-12,TNF IFN-γ(增強(qiáng)),TNF IFN-γ(增強(qiáng)),免疫效應(yīng)分子,細(xì)胞因子作為免疫效應(yīng)分子可直接作用于靶細(xì)胞TNF-α和TNF-B對(duì)腫瘤細(xì)胞的促凋亡和殺傷作用;白血病抑制因子
32、直接作用于髓性白血病細(xì)胞,使其分化為單核細(xì)胞,喪失惡性增殖特性;不依賴(lài)于免疫效應(yīng)的IFN-γ具有特異性抗病毒效果……細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)過(guò)程IL-1,IL-6,IL-8,TNF-α等可促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集,活化和炎癥介質(zhì)的釋放,是啟動(dòng)抗菌炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。,,二 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用,刺激造血,部分細(xì)胞因子在血細(xì)胞的生長(zhǎng),分化方面有重要作用,主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-3稱(chēng)為多克隆刺激因子,促進(jìn)骨髓中多種譜系
33、細(xì)胞集落的形成;GM-CSF,G-CSF,M-CSF可刺激粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生 ……,其他 細(xì)胞因子可與神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)形成網(wǎng)絡(luò),相互調(diào)節(jié),互相影響,共同組成細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)。許多細(xì)胞因子還參與非免疫系統(tǒng)的某些功能,如VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成,IL-1可刺激破骨細(xì)胞,軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng),M-CSF可降低膽固醇。,,三 細(xì)胞因子在腫瘤中發(fā)生的作用及其抗腫瘤機(jī)制,細(xì)胞因子在腫瘤中發(fā)生的作用,1.細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是機(jī)體抗腫瘤免
34、疫的主要機(jī)制之一,許多細(xì)胞因子具有直接或間接抗腫瘤的效果。,2.細(xì)胞因子具有促腫瘤發(fā)生,逃逸,發(fā)展的作用。例如,骨髓瘤細(xì)胞表面高表達(dá)IL-6R,并大量分泌IL-6,應(yīng)用IL-6抗體可抑制體外培養(yǎng)的骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng);多種腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β,IL-10可抑制機(jī)體的免疫功能,從而有助于腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)。,3.部分細(xì)胞因子在不同的腫瘤中,甚至在同一腫瘤的不同發(fā)展階段,作用效果可能不同。,細(xì)胞因子的功能分類(lèi),干擾素(Interferon,
35、IFN)白細(xì)胞介素(interleukin, IL)集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生長(zhǎng)因子(Growth factor, GF)趨化因子(chemokine CK),,四 腫瘤生物治療相關(guān)的細(xì)胞因子,第6章 主要組織相容性復(fù)合物(Major Histocompatibility Complex,MH
36、C),第一節(jié) 主要組織相容性復(fù)合物概述,一、MHC的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)40年代已確定,小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。其中第17染色體上的H-2基因是一基因復(fù)合體,它在組織不相容引起的排斥中起主要作用,故稱(chēng)其為主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)各種哺乳動(dòng)物都擁有,人的MHC統(tǒng)稱(chēng)為HLA(human leukocyte antige)。MH
37、C在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。,組織相容性是在個(gè)體間進(jìn)行,器官或組織移植時(shí),供體與受體雙方相互接受的程度。組織相容性抗原(Histocompatibility antigen)(移植抗原)通過(guò)移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng),它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱(chēng)為組織相容性抗原。(或引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原,又稱(chēng)移植抗原。),二、基本概念,主要組織相容性
38、抗原系統(tǒng)(major histocompatibility antigen system, MHS)凡能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的組織相容性抗原次要組織相容性抗原系統(tǒng) (minor histocompatibility antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織
39、相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群其編碼產(chǎn)物參與抗原遞呈和T細(xì)胞活化、在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。,第二節(jié) 主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能,一、第一類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-I)分子二、第二類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-II)分子三、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)四、MHC分子的生物學(xué)功能,,,,HLA抗原的分子結(jié)構(gòu),,,I和II類(lèi)MHC分子均由一條a和一條b鏈非共價(jià)結(jié)合而成
40、。a鏈均為跨膜蛋白,MHC-I的b鏈?zhǔn)强扇苄缘腷2m,II類(lèi)分子的b鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。,胞漿區(qū),同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合,同T細(xì)胞表面CD8結(jié)合,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),——有兩條肽鏈,一為α鏈(重鏈),另一為β2微球蛋白,形成異二聚體。,,一、第一類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-I)分子,(一) 分布廣泛分布于所有有核細(xì)胞表面,包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。以淋巴細(xì)胞密度最高。成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)
41、胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)。2. 存在形式(1)膜結(jié)合:有核細(xì)胞表面(2)可溶性:存在于血清、初乳和尿液等體液中。,(二) MHC-I類(lèi)分子的空間結(jié)構(gòu)與功能抗原結(jié)合槽由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納9~11個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū):決定HLAⅠ類(lèi)分子多態(tài)性的主要部位,二、第二類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-II)分子——由α鏈
42、和β鏈組成異二聚體。,同外源性抗原肽結(jié)合,與T細(xì)胞表面CD4分子,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),,(一) 分布 主要分布于單核/巨噬細(xì)胞(Mon/Mφ)、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)和B細(xì)胞等APC表面。 其表達(dá)水平與細(xì)胞分化及抗原刺激有關(guān)。 某些情況下,活化的T細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也表達(dá)。,,63,㈠抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),錨定位: HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。,已知抗原肽分子片段往往帶
43、有兩個(gè)或以上專(zhuān)門(mén)與HLA分子結(jié)合的部位,稱(chēng)為錨著位,該位置的氨基酸殘基稱(chēng)為錨著殘基。,抗原肽必須與HLA分子的肽結(jié)合槽在構(gòu)象上互補(bǔ),互補(bǔ)程度越高,二者之間的親和力越強(qiáng)。,三、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),,64,㈡抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn),1.HLA分子與抗原肽結(jié)合的相對(duì)選擇性:HLA基因及其產(chǎn)物的多樣性,造成不同HLA分子結(jié)構(gòu)的差異(主要集中在HLA分子的肽結(jié)合區(qū)),由此決定了特定型別的HLA分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇
44、性/特異性。2.個(gè)體差異性:不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段,造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異,也即對(duì)疾病的易感性不同。,3. HLA與抗原肽結(jié)合具有包容性(flexibility):眾多的抗原結(jié)構(gòu)不一定均相同或相似,但通常都能被T細(xì)胞識(shí)別。只要有適合于與特定HLA分子結(jié)合的錨著位和錨著殘基均可被識(shí)別和結(jié)合。即HLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位,一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗
45、原肽結(jié)合,也可以提呈同一抗原分子的不同表位,并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系,特異性不高。4.MHC分子與抗原肽結(jié)合具有低親和性: 二者結(jié)合與解離均很緩慢,一旦結(jié)合,可維持?jǐn)?shù)小時(shí)甚至數(shù)天,這將確保被T細(xì)胞識(shí)別。,一、提呈抗原,參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,(1)提呈抗原供T細(xì)胞識(shí)別,啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答;,抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后,必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類(lèi)分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽-MHC分子復(fù)合體,該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面,才能被
46、相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別,從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。CD4+Th---MHCⅡ類(lèi)分子提呈的外源性抗原肽;CD8+CTL---MHCⅠ類(lèi)分子提呈的內(nèi)源性抗原肽;形成MHC –抗原肽- TCR免疫三分子復(fù)合體→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子,四、MHC分子的生物學(xué)功能,(2)介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟; 在T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中,胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-Ⅰ或
47、Ⅱ類(lèi)分子相互作用后,選擇成熟為“單陽(yáng)性”細(xì)胞。 這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽MHC-Ⅰ/Ⅱ類(lèi)分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒(méi)有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。,,(3)疾病易感性個(gè)體的主要決定者;(4)參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性,調(diào)控機(jī)體免疫功能。,2. 作為調(diào)節(jié)分子,參與固有免疫應(yīng)答 MHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。,五、HLA
48、與腫瘤,HLA-Ⅰ類(lèi)分子表達(dá)異常: HLA-Ⅰ類(lèi)分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān);腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)HLAⅠ類(lèi)分子缺失或密度降低,或HLA型別變異,使T細(xì)胞不能對(duì)其識(shí)別,以逃避免疫殺傷。 如60%大腸癌細(xì)胞無(wú)HLA-Ⅰ類(lèi)分子表達(dá)。,,免疫細(xì)胞:所有參加免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞及其前體細(xì)胞,包括:,T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞,,,,,DC細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)、B細(xì)胞,中性粒
49、細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板,,,免疫細(xì)胞的來(lái)源,免疫細(xì)胞是血細(xì)胞所有血細(xì)胞均來(lái)自造血干細(xì)胞免疫細(xì)胞發(fā)育分化就是造血干細(xì)胞分化成熟的過(guò)程,一、造血干細(xì)胞(HSC),具有高度自我更新和多向分化潛能,是各種免疫細(xì)胞的共同祖先,表面標(biāo)志CD34+/CD38-。,HSC的分化依賴(lài)于骨髓和胸腺造血微環(huán)境,部分分裂增殖以維持?jǐn)?shù)量相對(duì)恒定,部分增殖分化成表面標(biāo)志為CD34+/CD38+的定向干細(xì)胞,包括淋巴樣干細(xì)胞
50、(LSC)和髓樣干細(xì)胞(MSC)。,,,LSC繼續(xù)分化為T(mén)細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞。 MSC進(jìn)一步分化為單核-巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。,,,HSC發(fā)育為成熟免疫細(xì)胞的每一階段均需多種細(xì)胞因子參與。,淋巴細(xì)胞是構(gòu)成免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞群體,占外周血白細(xì)胞總數(shù)45%,在機(jī)體免疫應(yīng)答中起核心作用。,二、淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞的顯著特征是其異質(zhì)性,可分為許多表型和
51、功能各異的群體,包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞,T/B細(xì)胞還可分為許多形態(tài)相似而功能不同的亞群。,各個(gè)淋巴細(xì)胞群和亞群在免疫應(yīng)答過(guò)程中相互協(xié)作、相互制約,共同完成對(duì)抗原的識(shí)別、應(yīng)答和清除,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。,(一)T淋巴細(xì)胞,T細(xì)胞來(lái)源于骨髓的淋巴樣干細(xì)胞,在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟,隨后移行至外周淋巴組織。,T細(xì)胞光鏡照片 T細(xì)胞電鏡照片,T細(xì)胞是胸腺依賴(lài)性淋巴細(xì)胞(Thymus-dependent Ly
52、mphocyte,TL)的簡(jiǎn)稱(chēng)。淋巴樣前體細(xì)胞(Lymphoid Precursor)必須進(jìn)入胸腺,經(jīng)歷一系列有序的分化過(guò)程,才能發(fā)育為成熟的T細(xì)胞。,T細(xì)胞介導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫,并在胸腺依賴(lài)性抗原(TD-Ag)誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。,Th為B細(xì)胞活化提供第二信號(hào)、細(xì)胞因子,T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化和發(fā)育,包括三個(gè)階段:,早期發(fā)育陽(yáng)性選擇陰性選擇,,,,早期發(fā)育階段:,表型為T(mén)CR-CD2-CD3-CD4-CD8-的始祖
53、T細(xì)胞,在胸腺皮質(zhì)區(qū)微環(huán)境作用下,成為表型TCR+CD2+CD3+ CD4-CD8-的始祖T細(xì)胞(雙陰性細(xì)胞),后者進(jìn)一步增殖分化為T(mén)CR+CD2+CD3+ CD4+CD8+的前T細(xì)胞(DP雙陽(yáng)性細(xì)胞)。,,通過(guò)陽(yáng)性選擇,單陽(yáng)性細(xì)胞獲得識(shí)別抗原肽-MHC-I/II類(lèi)分子復(fù)合物的能力,這也是T細(xì)胞作用受MHC限制的原因。,陽(yáng)性選擇階段(深皮質(zhì)區(qū)):,雙陽(yáng)性細(xì)胞表面的CD4和CD8分子與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面的MHC-I/II類(lèi)分子發(fā)生有效結(jié)
54、合時(shí),就被選擇而繼續(xù)發(fā)育分化為具有TCR的CD4+或CD8+的單陽(yáng)性細(xì)胞,未能結(jié)合的雙陽(yáng)性細(xì)胞發(fā)生凋亡而被清除。,,只有未與MHC分子-自身抗原肽復(fù)合物結(jié)合的單陽(yáng)性細(xì)胞才能繼續(xù)分化發(fā)育為具有識(shí)別“非己”抗原能力的T細(xì)胞。,陰性選擇階段(皮髓交界處):,單陽(yáng)性細(xì)胞與胸腺皮髓交界處的M?或DC表達(dá)的MHC-I/II類(lèi)分子-自身抗原肽復(fù)合物結(jié)合,高親和力結(jié)合的(單陽(yáng)性)SP細(xì)胞即自身反應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)生凋亡,少部分分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,不能結(jié)合的S
55、P細(xì)胞進(jìn)入外周免疫器官。,,T細(xì)胞的表面標(biāo)志,受體和表面抗原,是T細(xì)胞識(shí)別抗原、與其他免疫細(xì)胞相互作用、接受信號(hào)刺激的分子基礎(chǔ),也是鑒別和分離T細(xì)胞的重要依據(jù)。,指存在于T細(xì)胞表面的多種膜分子,包括表面,1)T細(xì)胞抗原受體(TCR):,1、表面受體:,膜區(qū)近胞漿部分通過(guò)非共價(jià)鍵與CD3分子形成TCR-CD3復(fù)合物,TCR識(shí)別APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物,產(chǎn)生的信號(hào)由CD3分子傳遞,是T細(xì)胞活化的第一信號(hào)。,T細(xì)胞表面特異性識(shí)別和
56、結(jié)合抗原的結(jié)構(gòu),由?和?(95%)或?和?(5%)肽鏈及二硫鍵形成的異源二聚體,跨,TCR在識(shí)別APC(抗原提呈細(xì)胞)上MHC分子所提呈的抗原肽時(shí),不僅識(shí)別抗原肽,還要識(shí)別與抗原肽結(jié)合的MHC分子,此現(xiàn)象即MHC限制性。,TCR不能直接識(shí)別和結(jié)合游離的可溶性抗原,只能識(shí)別APC加工處理后表達(dá)于APC表面的、與MHC分子結(jié)合的抗原分子,從而有別于BCR(B細(xì)胞表面)對(duì)抗原的識(shí)別。,,CD4和CD8:分別與MHC-II/I類(lèi)分子結(jié)合,穩(wěn)定
57、和加強(qiáng)T細(xì)胞與APC的結(jié)合和相互作用。,,,B7基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞,作為腫瘤疫苗發(fā)揮抗腫瘤作用;,應(yīng)用:,,,可溶性CTLA4抑制免疫應(yīng)答, 治療移植排斥、自身免疫病。,,CTLA4抗體可解除免疫應(yīng)答抑制, 從而改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。,3)按對(duì)抗原應(yīng)答不同,分為:,維持機(jī)體免疫記憶功能,CD45RO+。,是沒(méi)有接受過(guò)抗原刺激的成熟T細(xì)胞,CD45RA+;,是執(zhí)行機(jī)體免疫效應(yīng)功能的細(xì)胞;,,,,抗原(初次)→機(jī)體→初始T細(xì)胞活化,大
58、部分→效應(yīng)性T細(xì)胞 壽命短; 參加免疫應(yīng)答。,小部分→記憶性T細(xì)胞 壽命長(zhǎng); 參與增強(qiáng)性的再次免疫應(yīng)答。,,,輔助性T細(xì)胞(Th)抑制性T細(xì)胞(Ts),細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc或CTL)遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞(TDTH),4)按功能不同,分為:,,,2)CD4+ CTL:,功能:參與清除活化的APC和T細(xì)胞,對(duì)免
59、疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)控作用,也參與某些病理過(guò)程。,MHC限制性:在活化階段受MHC-II類(lèi)分子限制,但效應(yīng)階段無(wú)限制,無(wú)抗原特異性,發(fā)揮旁觀者殺傷效應(yīng)。,胞毒作用機(jī)制:通過(guò)Fas/FasL途徑,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。,3)NK T細(xì)胞,在胸腺內(nèi)或胸腺外分化發(fā)育,IL-7是誘導(dǎo)其分化發(fā)育的關(guān)鍵因子。,表達(dá)NK1.1和TCR-CD3復(fù)合物;,,,NK T細(xì)胞的生物學(xué)活性:,活化后分泌大量的IL-4 →Th0向Th2細(xì)胞分化;在IL-12誘導(dǎo)下分泌IFN-
60、? →Th1分化。,細(xì)胞毒作用:,免疫調(diào)節(jié):,,,抑制性T細(xì)胞(Ts),1)CD4+CD25+ Treg細(xì)胞(regulator T):,抑制CD4+或CD8+ T細(xì)胞的活化與增殖;抑制初始T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞增殖。,功能:,CD4+、CD25+;,,,表面標(biāo)志:,下調(diào)APC表面B7、MHC-II的表達(dá)。,IL-10TGF-?,Treg的作用機(jī)制:,,,,,表達(dá)CTLA-4和膜型TGF-?;,抑制靶細(xì)胞表面IL-2R ?鏈的表達(dá);,
61、分泌IL-10和TGF-?;,2)CD4-CD8-T細(xì)胞(DN T):,功能:殺傷CD8+CTL。,表面標(biāo)志:?? TCR+CD4-CD8-CD25+CD28- CD30+CD44-。,,機(jī)制:通過(guò)FasL/Fas途徑,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。,3)CD4+ CTL:,通過(guò)Fas/FasL途徑,殺傷活化的APC和活化的T細(xì)胞。,對(duì)Ts細(xì)胞的小結(jié),CD4+CD25+Treg:抑制CD4+和CD8+ T細(xì)胞
62、 活化和增殖;,DN T細(xì)胞:殺傷CD8+ CTL;,CD4+CTL:殺傷活化的APC和T細(xì)胞。,(二)B淋巴細(xì)胞,,B細(xì)胞來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞,在哺乳動(dòng)物骨髓和禽類(lèi)法氏囊內(nèi)發(fā)育成熟,隨后移行至外周淋巴組織。,,B細(xì)胞具有雙重功能身份:抗體產(chǎn)生細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞。,在抗原刺激下,通過(guò)與Th相互作用,B細(xì)胞被激活、增殖、合成和分泌抗體,產(chǎn)生特異性體液免疫應(yīng)答。,B細(xì)胞在骨髓中的分化和發(fā)育,始祖B細(xì)胞→前B細(xì)
63、胞→不成熟B細(xì)胞→成熟B細(xì)胞,Ig:免疫球蛋白,B細(xì)胞抗原受體(BCR):,(一)表面受體:,BCR是鑲嵌于B細(xì)胞膜中的免疫球蛋白分子,即膜表面免疫球蛋白(mIg),可與游離或MHC-抗原肽復(fù)合物中的抗原結(jié)合,產(chǎn)生的信號(hào)通過(guò)與之非共價(jià)鍵結(jié)合的Ig?(CD79a)/Ig?(CD79b)異二聚體傳遞,使B細(xì)胞活化。,B細(xì)胞的表面標(biāo)志,BCR可直接識(shí)別多種天然抗原(天然蛋白、多肽、核酸、多糖、小分子化合物);,BCR識(shí)別抗原無(wú)需APC提呈;,
64、BCR識(shí)別抗原不受MHC限制。,,,,BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn):,抗原呈遞細(xì)胞與抗原的加工及提呈,一、抗原提呈細(xì)胞,抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC) 是指能捕捉、加工、處理抗原,并將抗原提呈給抗原特異性細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞。,1 通過(guò)MHCⅡ類(lèi)分子提呈外源性抗原的APCCD4+ T細(xì)胞專(zhuān)職APC (professional APC)非專(zhuān)職APC (non-professional APC2 通過(guò)M
65、HCⅠ類(lèi)分子提呈內(nèi)源性抗原的APCCD8+ T細(xì)胞靶細(xì)胞—廣義APC:胞內(nèi)病原體感染細(xì)胞、基因突變細(xì)胞等,APC的分類(lèi),DC細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)B細(xì)胞,專(zhuān)職APC:,通常情況下不表達(dá)MHC-II分子,但在炎癥過(guò)程中,或接受某些活性分子刺激后,可表達(dá)MHC-II類(lèi)分子,抗原遞呈能力弱。,兼職APC:,,,,,,,,如:甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞可參與自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生。,兼職APC可能參與炎癥反應(yīng)或某些自身免疫病的發(fā)生。,巨噬細(xì)胞
66、(M?),M?是體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一,在機(jī)體的防御體系、提呈來(lái)源于細(xì)菌等感染微生物的抗原中發(fā)揮重要作用。,M?表面標(biāo)志及其作用:,共刺激分子:M?提呈抗原,FcR、補(bǔ)體受體:免疫粘附,CKR:M?分化和發(fā)育,趨化因子受體:趨化M?進(jìn)入炎癥反應(yīng)部位,MHC-I/II類(lèi)抗原:M?處理和提呈抗原,,,,,,M?的生物學(xué)功能,1、吞噬殺傷作用:直接吞噬、調(diào)理吞噬作用。,2、抗原提呈作用:,3、抗腫瘤作用:,4、分泌功能:M?活化后,分泌:
67、,二、抗原的加工和提呈,將抗原加工處理、降解為抗原肽片段并與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合的過(guò)程稱(chēng)為抗原加工或處理??乖钠闻cMHC分子結(jié)合形成復(fù)合物被T細(xì)胞的TCR識(shí)別的過(guò)程,稱(chēng)為抗原提呈。,(一)APC提呈抗原的分類(lèi),* 外源性抗原(exogenous antigen): 來(lái)源于細(xì)胞外的抗原,例如:被吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌或蛋白質(zhì)抗原等。通過(guò)溶酶體途徑由MHCⅡ類(lèi)分子提呈給CD4+T細(xì)胞。* 內(nèi)源性抗原(endogenous antigen)
68、: 細(xì)胞內(nèi)合成的抗原,例如:病毒感染的細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白、腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤抗原和某些細(xì)胞內(nèi)的自身抗原等。通過(guò)胞質(zhì)溶膠途徑由MHCⅠ類(lèi)分子提呈給CD8+T細(xì)胞。,T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化第三節(jié) T細(xì)胞的免疫效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸,概述什么是免疫應(yīng)答?,一、免疫應(yīng)答的概念 免疫應(yīng)答是指免疫活性細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別自身活化(或失去活化潛能)、克隆擴(kuò)增、分化及產(chǎn)
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