分子免疫學(xué) ppt課件

1、分子免疫學(xué),上課時(shí)間：4-16周總學(xué)時(shí)：36學(xué)時(shí)任課老師：張?jiān)烂?,,,,—— 一個(gè)富有傳奇色彩的科學(xué)詞匯起源：Immunis：exempt from ‘charges’控訴,稅役引申：Immune[i’mju:n]：exempt from diseases現(xiàn)代：以特異性識(shí)別機(jī)體的各種抗原性成分為基礎(chǔ)，協(xié)助機(jī)體對(duì)自身某些細(xì)胞和外來的異物（主要為病原成分）進(jìn)行選擇性清除，以維持自身的結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)定。,Immune,Immunol

2、ogy,免疫學(xué)：研究機(jī)體自我識(shí)別和對(duì)抗原性異物排斥反應(yīng)的一門科學(xué)。免疫系統(tǒng)：人體內(nèi)存在一個(gè)負(fù)責(zé)免疫功能的完整的解剖體系即免疫系統(tǒng)，與神經(jīng)和內(nèi)分泌等其他系統(tǒng)一樣，這個(gè)系統(tǒng)有著自身的運(yùn)行機(jī)制并可以與其他系統(tǒng)相互配合，相互制約，共同維持機(jī)體在生命過程中總的生理平衡。,免疫系統(tǒng)的生理功能,免疫防御（immunological defence）: 機(jī)體排斥外源性抗原異物的能力。免疫自穩(wěn)（immunological home

3、ostasis）: 機(jī)體識(shí)別和清除自身衰老殘損組織、細(xì)胞的能力，是機(jī)體籍以維持正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制。免疫監(jiān)視（immunological surveillance）: 機(jī)體殺傷和清除異常突變細(xì)胞的能力，機(jī)體籍以監(jiān)視和抑制惡性腫瘤在體內(nèi)生長(zhǎng)。,免疫系統(tǒng)三大功能及其表現(xiàn) 功能 正常表現(xiàn) 免疫防御(immunologic

4、抗感染 defense) 免疫穩(wěn)定(immunologic 消除炎癥或衰老細(xì)胞 homeostasis) 免疫監(jiān)視(immunologic 控制癌變細(xì)胞 surveilance),,,,第一節(jié) 免疫學(xué)簡(jiǎn)史（History of Immunology),盡管免疫學(xué)是近年才確立的一門新學(xué)科，但其發(fā)展歷史可追溯到很久以前。在約兩千年前古代人們就了解到

5、長(zhǎng)期接觸某種傳染病的人對(duì)該病有抵抗力，并陸續(xù)在實(shí)踐基礎(chǔ)上開始了應(yīng)用免疫學(xué)方法預(yù)防傳染病的偉大創(chuàng)舉，作為成果之一是在1980年從地球上消滅了曾令人類極為恐怖的天花瘟疫。 1979年10月26日：世界衛(wèi)生組織宣布天花病被消滅 1980年：全球消滅天花證實(shí)委員會(huì)要求各國(guó)停止預(yù)防天花的免疫種痘。,人類廣泛應(yīng)用免疫學(xué)方法防治的第一種病是天花，據(jù)文獻(xiàn)追記最早在唐朝我國(guó)民間已利用人痘苗來防治；11世紀(jì)(宋真宗時(shí))宰相王旦就曾接請(qǐng)人給兒子王素種

6、過人痘. 到16世紀(jì)初(明隆慶時(shí))，我國(guó)醫(yī)生已廣泛用天花的干痂(人痘)作為免疫原,成功預(yù)防了天花，但其術(shù)仍為醫(yī)家秘傳．清康熙時(shí)(1662-1722)，醫(yī)家朱純嘏公開了種痘術(shù)(>1713)，其后有關(guān)技術(shù)才廣為人知，傳播于天下，并很快傳入歐洲，啟發(fā)后人發(fā)明了牛痘。,一、天花疫苗的發(fā)明,Progression of Smallpox,Day 7,Day 3,Day 5,天花病毒 (Pox virus),中國(guó)的人痘,制作方法：人工將

7、人痘（生苗）傳代7次，得到熟苗，抗原性得以保留而毒性盡除，使用無危險(xiǎn)而有效。傳播：最早是俄羅斯，而后傳入朝鮮、日本，后經(jīng)俄羅斯傳入土耳其。1721年，經(jīng)英國(guó)駐土耳其大使夫人Montagu（馬大姑）將其傳入英國(guó)。,,,歐洲的牛痘,18世紀(jì)歐洲天花流行，牛羊不能幸免。擠奶工人感染牛痘，但不會(huì)全身感染發(fā)病，愈后再不會(huì)的天花。英國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)生Jenner(真能)的發(fā)現(xiàn)：牛痘膿液注射預(yù)防天花。,,,菌苗的發(fā)現(xiàn),細(xì)菌學(xué)的發(fā)展：Leeuvenhoe

8、k,1676 麻風(fēng)分枝桿菌（1874） 炭疽芽胞桿菌（1877） 肺炎鏈球菌（1880） 結(jié)核分枝桿菌（1882） 破傷風(fēng)梭菌（1884）,雞霍亂桿菌菌苗的發(fā)明：“真能”的啟發(fā)，pasteur(排死它)巴斯德1880，減毒菌苗 炭疽桿菌減毒株：排死它1881，高溫培養(yǎng)法狂犬病毒疫苗：排死它1885，Meister 1940 ，巴斯德研究所。中國(guó)的狂犬病治療：公元4世紀(jì)中國(guó)科學(xué)家葛洪(283-

9、363年，我國(guó)東晉)在論及狂犬病時(shí)就提出了可與現(xiàn)代免疫方法內(nèi)核吻合的療法（"殺所咬犬取腦,敷之, 后不復(fù)發(fā)">）,,,吞噬現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),俄國(guó)學(xué)者Elie I.I.Metchnikoff 1883發(fā)現(xiàn)了吞噬細(xì)胞的吞噬作用，認(rèn)為是機(jī)體免疫功能的關(guān)鍵所在，提出了“細(xì)胞免疫”學(xué)說，1908年諾貝爾獎(jiǎng),,,毒素和抗毒素的發(fā)現(xiàn),P.P.Emile Roux和A.E.J.Yersin 1888,研究白喉發(fā)病機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)外毒素。

10、Emil A. Von Bechring 1890 將具有抗毒素的免疫血清注入正常動(dòng)物，該動(dòng)物能免疫白喉。并成功救治了一名患有白喉的MM. 是第一次用人工被動(dòng)免疫的方法治療疾病的病例。1901年諾貝爾獎(jiǎng)。,Panl Ehrlich在此研究基礎(chǔ)上提出體液免疫學(xué)說，1908年諾貝爾獎(jiǎng)。,免疫損傷和免疫耐受現(xiàn)象,免疫損傷現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn) 因免疫應(yīng)答而引起的組織損傷效應(yīng)稱為無保護(hù)作用，后改稱超敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)。免疫

11、耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn) 對(duì)外來的異物不產(chǎn)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象 天然耐受現(xiàn)象和人工誘導(dǎo)免疫耐受性,異卵雙生的牛,抗體產(chǎn)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的研究,1900年Ehrilich的抗體生成的側(cè)鏈學(xué)說：抗毒素分子是細(xì)胞表面的一種受體，外毒素進(jìn)入機(jī)體后與之結(jié)合，刺激細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗毒素分子，這些分子自細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液，即是抗體。1955年Jerne的天然抗體選擇學(xué)說：在機(jī)體循環(huán)內(nèi)存在著很低濃度的針對(duì)各種抗原的抗體，當(dāng)機(jī)體接觸某一抗原

12、是，此抗原即與相應(yīng)的特異抗體反應(yīng)，形成的抗原抗體復(fù)合物可刺激更多細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)該抗原的特異性抗體。,1959年Burnet綜合上述兩個(gè)學(xué)說的關(guān)鍵：細(xì)胞抗原受體和抗原抗體選擇性結(jié)合，提出了抗體形成的克隆選擇學(xué)說：外來抗原選擇具有互補(bǔ)結(jié)構(gòu)的受體淋巴細(xì)胞，使之激活、增殖和產(chǎn)生特異性抗體，而在發(fā)育過程中針對(duì)自身抗原的克隆則被抑制和消除。 抗體獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說：機(jī)體免疫系統(tǒng)是一個(gè)建立在識(shí)別自身抗原基礎(chǔ)上來識(shí)別外來抗原的系統(tǒng)，抗體分子的可變區(qū)（v）結(jié)

13、構(gòu)域具有雙重特性，它通過抗原結(jié)合部位與抗原結(jié)合，又借助于獨(dú)特型決定簇引發(fā)免疫應(yīng)答。,,,,,對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí),Glick1957發(fā)現(xiàn)早期摘除雞的法式囊組織可影響抗體的產(chǎn)生Miller1961和Good1962發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)早期摘除胸腺嚴(yán)重影響機(jī)體的免疫功能。Gowan1965證明淋巴細(xì)胞是具有免疫功能的分化細(xì)胞?？茖W(xué)家在淋巴細(xì)胞中區(qū)分了T和B淋巴細(xì)胞兩大亞群，并證明了二者在產(chǎn)生抗體時(shí)的協(xié)同作用。Cooper證明了淋巴細(xì)胞在周

14、圍淋巴組織的分布。Dumonde1969發(fā)現(xiàn)了淋巴因子。,法氏囊（Bursa of Fabricius）,Bruce Glick and Charlie Chang,通過以上眾多的研究：建立了中樞免疫器官（胸腺、法式囊）、外周免疫器官（脾、淋巴結(jié)）、免疫活性細(xì)胞（T、B細(xì)胞）和免疫活性介質(zhì)（抗體、淋巴因子、補(bǔ)體）等組成的免疫系統(tǒng)概念。 認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)具有抗感染、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等一系列生理功能，了解到無保護(hù)反應(yīng)、免

15、疫耐受性和自身免疫等異常免疫現(xiàn)象，獲得了對(duì)免疫系統(tǒng)的免疫機(jī)能的全面認(rèn)識(shí)。,,,,,淋巴結(jié) 淋巴結(jié)被膜外側(cè)有數(shù)條輸入淋巴管，門處有動(dòng)、靜脈神經(jīng)和輸出淋巴管。實(shí)質(zhì)分為皮質(zhì)和髓質(zhì)?？拷荒さ臏\層皮質(zhì)區(qū)有生發(fā)中心（左）。右圖顯示生發(fā)中心的顯微結(jié)構(gòu)。,,,免疫學(xué)發(fā)展歷史總結(jié)及現(xiàn)狀,1）現(xiàn)代免疫理論奠基,Owen發(fā)現(xiàn)異卵雙生牛的天然免疫耐受現(xiàn)象(1945)，明確自身識(shí)別問題，伯耐特(Burnet，1949)提出免疫耐受理論，梅德華(Medawa

16、r，1953)實(shí)驗(yàn)證實(shí)胚胎期耐受理論。耶那(Jerne，1955)提出天然抗體選擇學(xué)說，完成免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(1974)，伯耐特等(Burnet & Talmage, 1957)完善克隆選擇學(xué)說等,2）免疫系統(tǒng)確立,Good和Miller(1961-62)明確胸腺的重要作用；免疫細(xì)胞認(rèn)識(shí)及白細(xì)胞分化(CD)抗原明確(20世紀(jì)70年代末以來)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。泡特和誒德曼(Porter & Edelman,1959-62)

17、發(fā)現(xiàn)抗體分子結(jié)構(gòu)；大量免疫細(xì)胞因子及其作用網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)識(shí)(20世紀(jì)60年代末以來) 。,3)免疫遺傳學(xué)研究,主要組織相容性復(fù)合體(MHC)與免疫關(guān)系被明確(斯奈勒Snell,1948；道塞特Dausset,1958-62；伯納瑟拉夫Benacrraf,1963)。利根川進(jìn)(Tonegawa,1978)進(jìn)一步闡明免疫球蛋白基因重排機(jī)制及MHC基因結(jié)構(gòu)(1980)；其后在T細(xì)胞受體分離成功基礎(chǔ)上明確其基因結(jié)構(gòu)并克隆(1983-86)。,4）免

18、疫機(jī)制的深入了解,多爾梯和津克耐格爾(Doherty & Zinkernagel, 1974)發(fā)現(xiàn)有關(guān)免疫識(shí)別細(xì)胞機(jī)制（免疫限制性）;免疫細(xì)胞個(gè)體發(fā)育階段性(陽性選擇和陰性選擇)被明確；免疫活性(T、B)細(xì)胞協(xié)作(Claman et al,1966)明確，其后樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原提呈作用等被發(fā)現(xiàn)，第二信號(hào)系統(tǒng)作用得到了明確；免疫細(xì)胞活化、凋亡及失（無）能機(jī)制(1990)基本闡明等,5）免疫應(yīng)用技術(shù)突破,耶魯(Yalow

19、,1960)等建立放射免疫技術(shù)，科隆和米爾斯坦(Kohler & Milstein, 1975)建立單克隆抗體雜交瘤技術(shù)等。馬雷(Murray,1954)和湯瑪斯(Thomas, 1956)成功地進(jìn)行了器官/細(xì)胞移植，近年高效免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用等。免疫細(xì)胞因子及其受體基因陸續(xù)被克隆等，使現(xiàn)代免疫治療基本完善。,,,第二節(jié) 機(jī)體免疫功能的現(xiàn)代概念,免疫是對(duì)異體、異種或“自身”物質(zhì)的各種反應(yīng)性，包括防御、自我穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等

20、一套生理功能。,機(jī)體免疫功能,免疫防御,自我穩(wěn)定,免疫監(jiān)視,正常免疫：防御病原微生物的侵害和中和其毒素異常免疫：反應(yīng)過高引起變態(tài)反應(yīng)，過低引起免疫缺陷病正常免疫：清除體內(nèi)自然衰老或損傷的細(xì)胞異常免疫：識(shí)別紊亂造成自身免疫疾病正常免疫：清除復(fù)制錯(cuò)誤或突變細(xì)胞異常免疫：功能失調(diào)時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞癌變或持續(xù)性感染,,第三節(jié) 非特異性免疫,二、獲得性免疫概述,1、固有免疫與獲得性免疫的概況2、獲得性免疫活動(dòng)的核心3、獲得性

21、免疫（力）的作用方式4、獲得性免疫的基本功能,免疫力的構(gòu)成,固有（先天性）免疫（innate immunity） 機(jī)體在進(jìn)化過程中形成的、與生具來的防御能力。獲得性免疫（adaptive immunity） 機(jī)體在與環(huán)境斗爭(zhēng)過程中獲得的、習(xí)得性的免疫能力。,皮脂分泌,淚液,唾液,皮膚屏障,臘質(zhì)分泌,汗液,胃酸、消化酶,腸道菌群,粘膜屏障,溶菌酶,排泄物（沖洗作用）,固 有 性 免 疫,,,,,,,,

22、,,,,,,體液免疫,細(xì)胞免疫,T細(xì)胞,T細(xì)胞,T細(xì)胞,獲 得 性 免 疫,先天性免疫與獲得性免疫的比較,固有免疫 獲得性免疫存在情況 所有動(dòng)物 僅脊椎動(dòng)物 特異針對(duì)性 無 有習(xí)得記憶性 無 有

23、區(qū)別選擇性應(yīng)答 無 有基本功能性組成 屏障、清除作用 體液免疫——抗體 吞噬作用、非特異 細(xì)胞免疫——T細(xì)胞 性抗感染作用 自穩(wěn),,,,固有性免疫與獲得性免疫的關(guān)系,1、固有免疫是獲得性免疫形成的基礎(chǔ)2、獲得性免疫是固有免疫效應(yīng)的

24、延伸3、固有免疫與獲得性免疫有不同的起源,2、特異性免疫活動(dòng)的核心,在哺乳類體內(nèi)免疫活動(dòng)的核心是免疫應(yīng)答，其基本模式是處女（靜息）型免疫活性細(xì)胞（ICC）表面的抗原受體特異性高親合度結(jié)合抗原表位后，接受參與相互作用的細(xì)胞提供的刺激（第二信號(hào)）誘導(dǎo)進(jìn)一步的發(fā)育。免疫應(yīng)答中，Ｔ細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別是最關(guān)鍵的，其啟動(dòng)的基礎(chǔ)是某些自身細(xì)胞間的相互作用。,3、特異性免疫的基本作用方式,免疫系統(tǒng)本身在進(jìn)化中為適應(yīng)需求分化出了與有關(guān)功能對(duì)應(yīng)的細(xì)胞類型

25、，如Ｔ細(xì)胞、Ｂ細(xì)胞等，它們并進(jìn)一步分化出某些亞類，如Ｔ細(xì)胞按其受體組成成分的差異可區(qū)分為T4和T8細(xì)胞。目前了解到在高等脊椎動(dòng)物特異性免疫可以三種不同的方式發(fā)揮效應(yīng)∶分泌刺激因子，細(xì)胞清除和體液免疫，前兩種主要由Ｔ細(xì)胞承擔(dān)一般合稱細(xì)胞免疫，后者主要由Ｂ細(xì)胞承擔(dān)．,4、獲得性免疫基本功能,免疫自穩(wěn) 免疫防御免疫監(jiān)視 免疫損傷,Immunological homeostasis,免疫自穩(wěn): 機(jī)體識(shí)別與清除自

26、 身衰老、殘損及過度反應(yīng)細(xì)胞的 能力。,Immunological defence,免疫防御: 機(jī)體排斥“異物”抵御 病原體、維持物種與個(gè)體獨(dú)立的能力。,Immunological surveillance,,免疫監(jiān)視: 機(jī)體殺傷與清除異常 突變細(xì)胞的能力。,Immunological injury,,免疫損傷: 機(jī)體免疫應(yīng)答活動(dòng)造 成的自身病理變化

27、。,三、免疫系統(tǒng)的進(jìn)化,1、特異性免疫的起源之謎2、特異性免疫的系統(tǒng)發(fā)生,免疫學(xué)的特點(diǎn),1、 前 沿 性2、 不 成 熟 性3、 實(shí) 踐 性,怎樣學(xué)習(xí)免疫學(xué),推薦書目,吳毓敏、劉恭植《 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》（第三版）中國(guó)科技大學(xué)出版社 安云慶 《免疫學(xué)基礎(chǔ)》 北京科學(xué)技術(shù)出版社 余傳霖等《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》上海醫(yī)科大學(xué)出版社 《生命的衛(wèi)士——免疫系統(tǒng)》 科技文獻(xiàn)出版社《 I