移植免疫學

1、移 植 免 疫 學,History,EARLY EXPERIMENTS,1902 - The first sucessful experimental kidney transplants were performed at the Vienna Medical School in Austria with animals.,1909 - The first kidney transplant experiments were perf

2、ormed in humans in France using animal kidneys. A surgeon inserted slices of rabit kidney into a child suffering from kidney failure.  Although “the immediate results were excellent” the child died about 2 weeks la

3、ter. While such transplants did sucessfully produce urine, they lasted only for about an hour before ceasing to function. Scientists of the time believed kidney transplants were possible, but their success was limited

4、by unknown “biochemical barriers,” which prevented long-term kidney survival,1933 - The first human-to-human kidney transplant was performed Unknown to doctors at the time, there were mismatches in donor and recipient b

5、lood groups and the donor kidney never functioned 1940’s - Sir Peter Medawar at the University of London experimented with the immunologic basis of organ rejection.,Early 1950’s - Cortisone-like medications were used to

6、 suppress the human body’s self-defense system (immune system), resulting in some kidney transplant success.,1954 - Joeseph E. Murray and his colleagues at Peter Bent Brigham Hospital in Boston performed the first truly

7、successful kidney transplant from one twin to another.  This was done without any immunosuppressive medication.  A photograph of this procedure is seen above. Scientists predicted that immune system reactions

8、should be minimal between identical twins (because their organs were indistinguishable to each other’s immune systems). More kidney transplants between identical twins were successfully performed, and some of those kidn

9、ey recipients are still alive today,移植：在醫(yī)學上應用自體或異體的正常細胞、組織或器官置換病變的或功能缺損的細胞、組織或器官，以維持和重建機體的生理功能，這種治療方法稱為移植。移植排斥反應：移植手術后，移植物或受者體內(nèi)的免疫細胞受刺激后而發(fā)生免疫應答反應。,移植的分類,自體移植：指移植物取自受者自體同系移植：指遺傳基因型完全相同或基本近似的個體間的移植同種移植：是指同種內(nèi)遺傳基因不同的個體間的移

10、植異種移植：是指不同種屬個體間的移植,第一節(jié) 同種器官移植排斥的機制,在進行同種移植后，由于供、受者之間的組織相容性抗原不同，故移植物可刺激受者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應答，導致排斥反應。引起同種移植排斥反應的抗原：MHC抗原、mH抗原、HLA抗原,移植排斥反應的免疫學機制,針對移植物的細胞免疫應答機制：Tc、TD針對移植物的體液免疫應答機制：Ig介導NK細胞參與的排斥應答機制：人NK細胞表達KIR，正常情況下，當此類受體與自身細胞

11、MHC-I類分子或自身抗原肽-自身MHC-I類分子復合物結(jié)合時，可產(chǎn)生負調(diào)節(jié)信號，從而抑制NK細胞的殺傷活性。當同種器官移植后，受者NK細胞的KIR不能識別移植物細胞表面的非己MHC抗原，從而被激活，并參與排斥反應的發(fā)生,Mechanism of alloreactive T-helper and T-cytotoxic cell activation in graft rejection,單向移植排斥反應,宿主抗移植物反應：宿主T細

12、胞可識別移植物的同種異體MHC抗原并被激活，從而產(chǎn)生針對移植物的排斥反應移植物抗宿主反應：若植入含有大量免疫活性細胞的同種組織器官，在宿主免疫功能低下的情況下，無力排斥移植物，而移植物中的免疫活性細胞可被宿主的組織相容性抗原激活，導致宿主組織器官的免疫損傷,直接同種異型識別,直接識別的證據(jù)與特點：導致HVGR發(fā)生的抗原主要來自移植物中殘留的白細胞，其中最重要的是成熟的樹突狀細胞和巨噬細胞。所謂直接識別，是指受者T細胞可識別完整的同種異

13、體MHC分子，而無須經(jīng)受者APC對同種MHC分子的處理，也無須自身MHC分子參與提呈。,,,,,供者APC,受者T細胞,,,,,供者APC,受者T細胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TCR,,,MHC,,供者肽,實驗證明，直接同種識別是發(fā)生移植排斥的重要機制。由直接同種識別而導致的排斥反應具有兩個特點：速度快，因為省略了抗原的攝取、處理和加工；強度大，因為每一個體中，具有同種反應性的T細胞占T細胞總數(shù)的2%，而針對一般異源

14、性抗原的T細胞僅占總數(shù)的1/10000。研究發(fā)現(xiàn)，通過直接識別激活的T細胞，其易于被免疫抑制藥物所控制。目前認為，直接識別機制在移植早期的急性排斥反應中起重要作用,直接識別的機制,根據(jù)MHC限制理論，同種移植排斥反應不應該發(fā)生；一種解釋是供者抗原肽-異型MHC-II類分子可能模擬受者抗原肽-MHC-II類分子的結(jié)構(gòu)?？赡軝C制：①異型MHC分子或異型抗原肽-MHC分子復合物可模擬受者MHC分子，或抗原肽-MHC分子復合物缺乏高度精確

15、性，故每一模擬結(jié)構(gòu)可被不同的T細胞克隆所識別；②供者APC表面的MHC分子通常與各種不同的自身肽結(jié)合為復合物，眾多的抗原肽表位可刺激受者體內(nèi)眾多的特異性T細胞克隆；③供者APC表面的每一個MHC分子均可被提呈給受者T細胞，其數(shù)量遠大于APC表面所提呈的一般外源性抗原肽,間接同種異型識別,間接識別乃指供者移植物的脫落細胞或MHC抗原經(jīng)受者APC加工和處理后，以受者MHC-II類分子-抗原肽（即供者MHC分子的免疫原性肽段）復合物的形式提呈

16、給受者的CD4+T細胞，使之活化。間接識別也是移植排斥反應的重要機制，它在急性排斥反應的早期與直接識別機制協(xié)同發(fā)揮作用，并在急性排斥反應的中晚期和慢性排斥反應中起更為重要的作用。,,,,受者T細胞,,,,,,,,,,,,,受者APC細胞,供者肽（即供者MHC分子的免疫原性肽段）,同種異體MHC分子含有某些稱為優(yōu)勢肽的關鍵性肽段，它們在引發(fā)受者T細胞活化的過程中具有重要作用。在間接識別中，由于受者T細胞主要是識別供者MHC分子上的某些

17、肽段，故可通過人工合成的肽段來干擾間接識別過程，從而達到誘導移植耐受的目的,三、微嵌合狀態(tài)與雙向移植排斥,Starzl于1992年報道，在某些肝、腎移植而長期存活患者的皮膚、淋巴結(jié)、胸腺等組織中，發(fā)現(xiàn)存在供者來源的遺傳物質(zhì)或供者來源的白細胞。混合淋巴細胞培養(yǎng)，結(jié)果為陰性，提示這些腎移植患者已對供者組織抗原產(chǎn)生耐受。此現(xiàn)象被稱為微嵌合狀態(tài)（microchimerism）,雙向移植排斥模式,雙向排斥與微嵌合的形成 移植早期，移植物的過路

18、細胞一旦進入受者血循環(huán)，刺激受者免疫細胞，發(fā)生HVGR。另一方面，受者的白細胞也可進入移植物內(nèi)，刺激移植物中的免疫細胞，發(fā)生GVHR微嵌合與移植耐受 在微嵌合及移植耐受形成過程中，長期存在于受者體內(nèi)的供者DC（主要是不成熟DC）起關鍵作用。不成熟DC具有極強的攝取、處理抗原能力，也有一定的抗原提呈能力，但由于缺乏B7分子，故在抗原提呈過程中非但不能激活T細胞，反而可能導致抗原特異性T細胞變?yōu)椴粦稹?不成熟DC主要參與免疫耐受

19、的誘導，而成熟DC參與誘導正應答。全身各組織器官均存在DC祖細胞、不成熟DC和成熟DC，但數(shù)量和比例不同。肝臟中DC最豐富，且多為不成熟DC和DC祖細胞，故肝移植后發(fā)生的排斥反應最弱。,第二節(jié) 移植排斥反應的類型,超急性排斥反應 指移植器官與受者的血管接通后數(shù)分鐘至1~2天內(nèi)發(fā)生的排斥反應，可見于反復輸血、多次妊娠、長期血液透析或再次移植的個體。由于受者體內(nèi)預先存在抗供者組織抗原的抗體。急性排斥反應 為同種異型移植中最常見的

20、一種排斥反應，一般在移植后數(shù)天至兩周左右出現(xiàn)，80%~90%發(fā)生于移植后一個月內(nèi)。細胞免疫應答在急性排斥反應中發(fā)揮重要作用：CD4+、CD8+Tc細胞和NK細胞。,一、HVGR 為宿主體內(nèi)致敏的免疫效應細胞和抗體對移植物進行攻擊，導致移植物被排斥。,抗體與血管內(nèi)皮細胞結(jié)合,補體持續(xù)激活,營養(yǎng)代謝障礙,機械性損傷,細胞免疫,血管內(nèi)皮細胞損傷,,,,,,急性排斥反應示意圖,慢性排斥反應 發(fā)生于移植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年。其病變與

21、慢性腎炎相似。在慢性排斥反應中，移植器官的功能衰退可能由免疫和非免疫兩種機制造成。,移植物抗宿主反應,發(fā)生GVHR的條件 ①宿主與移植物間組織相容性抗原不符；②移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細胞；③移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)。GVHD的發(fā)生機制 主要是骨髓移植物中的成熟T細胞被宿主的異型組織相容性抗原所激活，增生分化為效應T細胞,移植物抗白血病反應,同卵孿生的同胞間骨髓移植,,不發(fā)生GVHR,,白血病復發(fā)率達46