課件：免疫學導論

1、免疫學導論,授課教師：林科Tel:13884753926Email：keke5110@yahoo.com.cn,第一章 緒論第二章 抗原第三章 抗體第四章 補體系統第五章 免疫系統的細胞與組織器官第六章 主要組織相容性復合物第七章 抗原抗體反應及應用第八章 細胞介導的免疫應答第九章 免疫調節(jié)第十章 超敏反應第十一章 異常免疫應答第十二章 免疫系統的進化,,重點,第

2、一章 緒論,第一節(jié) 免疫學的由來和發(fā)展第二 節(jié) 免疫學的基本概念,免疫系統（免疫組織與器官、免疫細胞、免疫分子）,,機制、途徑,,防御、識別、排除異物,？,經驗免疫學時期 （公元18世紀末以前） ---免疫學起源階段 天花病人復原后對天花有持續(xù)的免疫性 人痘 牛痘——英國醫(yī)生Jenner,第一

3、節(jié) 免疫學發(fā)展簡史,,7天,3天,5天,天花發(fā)病過程,科學免疫學時期 （19世紀中葉~20世紀中葉） ---免疫學創(chuàng)立及實驗階段 ⑴1880年Pasteur首次制備減毒活霍亂疫苗 ——免疫學誕生的重要標志 ⑵1890年Behring抗體（Ab）的發(fā)現

4、 ⑶1898年，P.Ehrlich關于抗體形成的側鏈學說 ⑷1901年Landsteiner發(fā)現了ABO血型系統。,路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822－1895） ——法蘭西的英雄 葡萄酒之父微生物學的奠基人培育免疫疫苗第一人,,機遇偏愛有準備的頭腦,,ABO血型系統根據紅細胞表面有無特異性抗原（凝集原）A和B來劃分先天遺傳血型的劃分 血型的遺

5、傳,血型不合與新生兒溶血癥對新生兒而言，如果剛出生的孩子與母親的血型不合就容易造成溶血，表現為黃疸，貧血。 新生兒發(fā)生溶血，最常見的是母嬰ABO血型不合引起的同族免疫性溶血。尤其是母親血型為O型、父親是AB型的時候，因為這樣血型的父母生出的孩子，血型不是A型就是B型，必然發(fā)生母嬰血型不合。據統計，在所有分娩中，大概有20%-30%出現母嬰血型不合，但發(fā)生新生兒溶血病的只占約10%,Rh血型   

6、在人類紅細胞上存在一種特殊的抗原，與恒河猴（Rhesus Macacus）紅細胞上的抗原相同，稱“Rh”抗原，凡含有這種抗原的為Rh陽性，不含這種抗原的為Rh陰性。在白種人中Rh陰性者較多，占15％，而我國漢族人群中絕大多數為Rh陽性，Rh陰性者不足1％。[臨床意義]    1．防止Rh血型系統所致的溶血性輸血反應：Rh陰性患者如輸入Rh陽性血液后便可刺激機體產生抗Rh抗體，當再次輸入Rh陽性血液時，

7、就會發(fā)生溶血性輸血反應。如Rh陰性婦女曾孕育過Rh陽性胎兒，當輸入Rh陽性血時亦可發(fā)生溶血反應。所以需要輸血的患者和供血者，除檢查ABO血型外，還應做Rh血型鑒定，以避免這種情況的發(fā)生。,2．Rh陽性紅細胞引起的新生兒溶血癥：Rh陰性的母親孕育了Rh陽性的胎兒后，胎兒的紅細胞若有一定數量進入母體時，即可刺激母體產生抗Rh陽性抗體，如母親再次懷孕生第二胎時，此種抗體便可通過胎盤，溶解破壞胎兒的紅細胞造成新生兒溶血。若孕婦原曾輸過Rh陽性血

8、液，則第一胎即可發(fā)生新生兒溶血。,近代免疫學時期 （20世紀中葉至今） ---免疫學發(fā)展階段 體液免疫方面 1944年，Burnet 發(fā)現了免疫耐受性 1957年，Burnet提出克隆選擇學說 1959年，G.M.Edelman和R.R.Porter對抗體一級 結構的闡明 1975年，Kohler

9、和Milstein發(fā)明制備單克隆抗體的雜交瘤技術,細胞免疫方面1957年，Glick發(fā)現了B細胞1961年，Miller等發(fā)現了T細胞1963年，G.D.Snell關于與移植排斥密切相關的MHC1967年，Claman等證明了T、B細胞間的協同作用,1975 年后，分子生物學帶動免疫學的發(fā)展,也產生了許多分支學科目前研究的熱點T 、 B 細胞抗原識別受體多樣性產生的機制信號轉導通路細胞程序性死亡途徑免疫診斷、治療

10、、DNA疫苗等,第二節(jié) 免疫學的基本概念,免疫組織與器官,紅細胞（red blood cell, RBC ）,血小板（platelet）,濾泡樹突狀細胞（folicular DC，FDC),朗格漢斯細胞（Langerhan’s cells，LH）,嗜堿性粒細胞(basophilic granulocyte),嗜酸性粒細胞(eosinophilic granulocyte ),（嗜）中性粒細胞(neutrophilic gran

11、ulocyte),肥大細胞（mast cell),巨噬細胞（macrophage),第二章 抗原,第一節(jié) 抗原的基本概念及類別第二節(jié) 抗原的分子基礎第三節(jié) 抗原的免疫特性第四節(jié) 侵染性抗原第五節(jié) 疫苗,,,抗原（ antigen，Ag ）是一類能刺激機體免疫系統發(fā)生免疫應答，并能與相應免疫應答產物（抗體或T細胞受體）在體內外發(fā)生特異性結合的物質TCR(T cell receptor)：T細

12、胞(抗原識別)受體 BCR(B cell receptor)：B細胞(抗原識別)受體,T細胞表面受體（TCR）,B細胞表面受體（BCR）,Ag,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,T,T,B,漿細胞,致敏T細胞,抗體,,,抗原性,免疫原性,凡具有免疫原性和抗原性的物質稱為完全抗原。只有抗原性而不具有免疫原性的物質稱為半抗原。如二硝基酚、青霉素,賦予半抗原以免疫原性的蛋白質稱為載體,,,半抗原,+ 蛋白質（載體）,,完全抗原,半抗

13、原,,,+,,載體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗體,完全抗原,,,常用載體 1）大分子蛋白質BSA（牛血清蛋白）、OA（卵清蛋白）、BGG（牛血清丙種球蛋白）、KLH（匙孔蠐血藍蛋白）2）多聚賴氨酸,半抗原沒有免疫原性，不會引起免疫反應。但在某些特殊情況下，如果半抗原和大分子蛋白質結合以后，就獲得了免疫原性而變成完全抗原，也就可以刺激免疫系統產生抗體和效應細胞。在青霉素進入體內后，如果其降解產物和組

14、織蛋白結合，就獲得了免疫原性，并刺激免疫系統產生抗青霉素抗體。當青霉素再次注射人體內時，抗青霉素抗體立即與青霉素結合，產生病理性免疫反應，出現皮疹或過敏性休克，甚至危及生命。,,,,同種異型,,,,異種抗原,,機體對正常的自身組織和體液成分處于免疫耐受狀態(tài)，當自身耐受被打破，即可引起自身免疫應答。包括改變的自身抗原和隱蔽的自身抗原。,自身抗原,異嗜性抗原（heterophil antigen，又稱Forssman抗原）,概念：不同種屬

15、生物間存在的共同抗原,超抗原(super antigen,SAg),只需極低濃度即可激活2%-20%T細胞克隆，產生極強的免疫應答的抗原。類似絲裂原的作用。,,1／10000,佐劑（adjuvant）,概念 預先或與抗原同時注入機體，可增強機體對抗原的免疫應答或改變免疫應答類型的非特異性免疫增強性物質。,種類 微生物及其產物：如結核桿菌、卡介苗短小棒狀桿菌、白日 咳桿菌等無機化合物：氫氧化鋁、明礬等 合成佐劑：如雙鏈多聚

16、肌胞苷酸（ polyI:C ） 油劑：如弗氏佐劑、礦物油、植物油 弗氏佐劑與弗氏不完全佐劑：動物實驗最常用,佐劑的作用機制 改變抗原物理性狀，延長抗原在體內存留的時間。 刺激單核巨噬細胞增強其對抗原的處理和遞呈能力。 刺激淋巴細胞增生和分化，從而增強和擴大免疫應答的效應。,佐劑的注射方式皮下/腹腔 一周以上,第四節(jié) 侵染性抗原,細菌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/4/3,50,可編輯,

17、鏈球菌,痢疾桿菌,傷寒桿菌,真菌,絲狀菌,白色念珠菌,病毒,腺病毒,狂犬病毒,流感病毒,冠狀病毒,基因槍法,第三章 抗體,抗體主要存在血液中，也可以存在組織液和外分泌液中，因此，將抗體介導的免疫就稱為體液免疫1937年Tiselius和Kabat用電泳技術將血清蛋白分成白蛋白、 α 、 β 、及 γ 球蛋白等組分，其后證明抗體活性是在 γ 球蛋白部分，因此，很長一段時間內，抗體就稱為 γ 球蛋白（丙種球蛋白）。實際上，抗體的活

18、性除 γ 球蛋白外還存在 α 和 β 球蛋白處,抗體的發(fā)現,抗體和免疫球蛋白,抗體（ Antibody,Ab）指能和相應抗原特異性結合的具有免疫功能的球蛋白免疫球蛋白（ Immunoglobulin,Ig）指具有抗體活性的或化學結構與抗體相似球蛋白Ab都是Ig，Ig不一定是Ab,即并非所有的免疫球蛋白都具有抗體活性 。（Ig包含Ab） Ab是生物學功能上概念，Ig是化學結構上概念,免疫球蛋白的結構與功能,由二硫鍵連接四條

19、肽鏈形成的 Ig單體分子,可變區(qū)（variable region, V區(qū)） 恒定區(qū)（constant region, C區(qū)）,{,重鏈（heavy chain，H） 2條輕鏈（light chain，L） 2條,可分為κ型和λ型,{,重鏈的可變區(qū)稱為VH，輕鏈的可變區(qū)稱為VL重鏈的恒定區(qū)稱為CH，輕鏈的恒定區(qū)稱為CL,V 區(qū)中，某些位置的氨基酸的組成和排列順序變化頻率更高，這些區(qū)域稱為超變區(qū),超變區(qū)（ hypervariabl

20、e region, HVR ）,V H 和 V L 的三個高變區(qū)共同組成 Ig的抗原結合部位，該部位形成一個與抗原決定簇互補的表面，故高變區(qū)又稱為決定簇互補區(qū)（complementarity-ditermining region,CDR）,分別稱為CDR1、CDR2、CDR3,框架區(qū)（framework regions，FRs） V區(qū)中，高變區(qū)以外的區(qū)域，氨基酸的組成和排列相對穩(wěn)定，稱為框架區(qū)框架區(qū)不與抗原直接結合，但能維持高變區(qū)

21、結構的穩(wěn)定性。,X射線晶體衍射分析表明，FRs的 保守序列形成β片層結構，而CDRs則位于環(huán)形結構中,,鉸鏈區(qū)(hinge region)在CHl和CH2之間，含較多脯氨酸和半胱氨酸殘基，不易構成氫鍵。妨礙螺旋結構的形成，而呈伸展狀態(tài)，從而保持相當柔曲性。鉸鏈區(qū)功能為：①當Ig與抗原結合時，該區(qū)可轉動，以使Ig分子兩個可變區(qū)的抗原結合部位盡量與不同距離的2個抗原表位(epitope)配合，起彈性和調節(jié)作用；②有利于Ig分子變構，暴

22、露lg的補體結合點。鉸鏈區(qū)對木瓜蛋白酶、胃蛋白酶敏感，易被這些酶水解。 IgM和IgE無鉸鏈區(qū)。,Ig的功能區(qū),L 鏈功能區(qū)： VL 、 CL H 鏈功能區(qū)： VH 、 CH1 、 CH2 、 CH3 （ Ig G 、 IgA 、 IgD ） ,IgM 和 IgE 的重鏈有五個功能區(qū)，多一個功能區(qū)， CH4 。,{,1 、 V H 和 V L ——抗原結合的部位 2 、 C L 和 C H 1 ——同種

23、異型遺傳標志所在 3 、 （IgG） C H 2 和 （IgM ）C H 3 ——補體結合位點4 、 (IgG) C H 2和CH3——通過胎盤和粘膜5、 （IgG）C H 3 及（ IgE ）C H 2 和 C H 3 ——Fc 受體結合位點,免疫球蛋白的其他成分,連接鏈（ joining chain ） 簡稱 J 鏈，由漿細胞合成，連接 5 個單體 IgM 成五聚體， 2 個 IgA 成雙聚體，故 J 鏈起穩(wěn)定多聚體的作用

24、分泌片（ secretory piece ） 簡稱 SP, 由上皮細胞合成，和分泌型 IgA 連接，使之不受環(huán)境中酶的破壞,Ig的四級結構,一級結構：110個aa左右二級結構：β片層和Loop環(huán)三級結構：結構域四級結構：四條肽連 二硫鍵和非共價鍵,抗體的異質性 不同抗原甚至同一抗原刺激B細胞產生的免疫球蛋白，在其特異性以及類型等諸多方面均不盡相同，呈現出明顯的異質性。,表現為兩個方面,免疫球蛋白的分類,ADCC（An

25、tibody－dependent cell－mediatedCytotoxicity）抗體依賴細胞介導的細胞毒作用。IgG 或IgA 與靶細胞結合后其Fc 段和攜帶FcγR的效應細胞（NK cells 、Mф 、嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞）結合，釋放穿孔素或顆粒酶導致靶細胞溶解或凋亡。,Ig基因轉錄的調控,Ig基因的多樣性,,胚胎細胞的V-J或V-D-J重排 （DNA多樣性的主要來源）基因重組的連接變異性（三方面）體細胞基因

26、突變,免疫球蛋白的生物學功能 1、 與抗原特異性結合 2、 激活補體 3、 與組織細胞表面 Fc 受體結合，介導調理作用ADCC作用和超敏反應 4、 通過胎盤和黏膜,Ig的類別轉換 1.定義 一個B細胞克隆在分化過程中V-D-J功能性基因片段保持不變，而發(fā)生C基因重排，使其表達的抗體分子發(fā)生H鏈類的改變，稱為類別轉換（class switching）

27、 2.舉例 B細胞克隆 ? IgM ?,IgG,,IFN-γ,IL-4,IgE,,,,IL-5,IgA,B細胞的發(fā)育過程,第四章 補體系統,二、補體系統的三條激活途徑經典途徑（classical pathway）替換途徑（alternative pathway） 凝集素途徑（MBL pathway）,(一) 經典（傳統）激活途徑 1.激活劑 Ag-Ab復合物( IgG

28、、IgM )2.參與成分 C1～C93.激活過程（三個階段）識別階段 活化階段 膜攻擊階段,1. 識別階段,C1脂酶形成Ag-Ab復合物 ? C1q? C1r活化? C1s 活化,2.活化階段C3轉化酶和C5轉化酶的形成,2.活化階段C3轉化酶和C5轉化酶的形成,3. 膜攻擊階段 膜攻擊復合體（C5b6789n）形成 C5a