自身免疫性疾病醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

1、,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,自身免疫性疾病,Back,一、概述,Autoimmunity:免疫系統(tǒng)對(duì)自身產(chǎn)生的免疫應(yīng)答，正常情況下不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生傷害。正常生理活動(dòng)生理意義本質(zhì)自身免疫應(yīng)答,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,2. Autoimmune disease病理性疾病狀態(tài)本質(zhì)自身免疫應(yīng)答機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答，造成自身組織細(xì)胞損傷和功能障礙，導(dǎo)致疾病狀態(tài).,?天然抗體與病理性自身抗體 天然自

2、身抗體 病理性自身抗體 其產(chǎn)生不依賴于外源性抗原的刺激 受抗原刺激形成 多為IgM類(lèi)，偶見(jiàn) IgG、IgA類(lèi) 多為IgG類(lèi) 具有廣泛的交叉反應(yīng)性 特異性強(qiáng) 低親和性

3、 高親和性 參與清除降解的自身抗原及衰老細(xì)胞 引起自身免疫病,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,3. 自身免疫病基本特征自身抗體，Self-T自身抗體，Self-T造成組織損傷或功能障礙病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān)反復(fù)發(fā)作、慢性遷移女性多見(jiàn)遺傳,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,4. 自身免疫病分類(lèi)器官特異IDDM、MS器官非特異 SLE、RA,,醫(yī)

4、學(xué)免疫學(xué),,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,二、自身免疫病的免疫損傷機(jī)制,1、細(xì)胞膜的自身抗體引起細(xì)胞破壞性自身免疫病2、細(xì)胞表面受體自身抗體引起的自身免疫病3、細(xì)胞外成分自身抗體引起的自身免疫病4、自身抗體－免疫復(fù)合物引起的自身免疫病5.自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞引起的自身免疫病,II 型超敏反應(yīng)所致的自身免疫?。?，2，3)1.細(xì)胞膜的自身抗體（IgM、IgG）啟動(dòng)自身免疫性溶血性貧血血小板減少性紫癜新生兒溶血,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,,醫(yī)學(xué)免疫

5、學(xué),,自身免疫性溶血性貧血,,ADCC、CDC、Mφ，嗜中性粒細(xì)胞,+ 自身抗體（IgG、IgM）,,組織損傷,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,新生兒溶血,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,2.細(xì)胞表面受體自身抗體引起Graves病重癥肌無(wú)力糖尿病,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,重癥肌無(wú)力*抗乙酰膽堿受體抗體,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,Graves’ disease（抗TSH-R抗體）,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,拮抗劑

6、樣高血糖、糖尿病抗insulin受體 抗體激動(dòng)劑樣低血糖,3.細(xì)胞外成分自身抗體引起肺出血腎炎綜合癥,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,肺——腎綜合癥* 抗基底膜（腎、肺）IV 型膠原—抗體,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,4. 自身抗體——免疫復(fù)合物所致的自身免疫病 * III 型超敏反應(yīng),（1）SLE好發(fā)于青年女性（與雌激素有關(guān)）累及多個(gè)組織器官：皮膚、關(guān)節(jié)、心血管、腎、肝、腦、漿膜、血 細(xì)胞T

7、細(xì)胞B細(xì)胞異?；罨叩味茸陨砜贵w：ANA（抗DNA、RNA、RNP、組蛋白等）特異性不高 抗 ds-DNA抗體：特異性高，敏感性高 抗Sm抗體： 特異性高，陽(yáng)性率低 循環(huán)免疫復(fù)合物，補(bǔ)體消耗 Th1/Th2平衡失調(diào)、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡凋亡異常,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,IC沉積,,C3a、C5b、C3b,,肥大

8、/嗜鹼 中性血小板 細(xì)胞 粒細(xì)胞,,,水腫 組織損傷 缺血、出血 水腫,,,IC病,,,,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,（2）RA,,(2) RA,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,5. 自身反應(yīng)性T細(xì)胞所致的自身免疫病 * IV 型超敏反應(yīng),MS(多發(fā)性硬化）Th1、Tc、MBPEAEIDDM（胰島素依賴型糖尿病）Tc→β細(xì)

9、胞,?多發(fā)性硬化（multiple sclerosis, MS） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變 致病性自身抗原：髓磷脂堿性蛋白（myelin basic protein, MBP） 外周血及腦組織中存在致病性T細(xì)胞克隆：識(shí)別MBP 致病性T細(xì)胞克?。篢h1型：IL-2、IFN-γ、TNF Th細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥，神經(jīng)髓鞘細(xì)胞死亡,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,?胰島素依賴性糖尿病

10、 常發(fā)生于青少年，有家族遺傳傾向 Th1細(xì)胞參加發(fā)病，可從病人體內(nèi)分離出致病性T細(xì)胞 致病性T細(xì)胞大量分泌IFN-γ，使β細(xì)胞異常表達(dá)MHC-II分子 CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn) IFN-γ、TNF、CTL造成β細(xì)胞破壞 動(dòng)物模型 NOD鼠 致病性抗原決定簇：HSP65 致病性T細(xì)胞：HSP65反應(yīng)性T細(xì)胞 T細(xì)胞疫苗：可抑制對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,?橋本甲狀腺炎：自

11、身免疫性甲狀腺炎 血清中存在抗甲狀腺球蛋白抗體 ：無(wú)致病性，有診斷價(jià)值抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體 致病因素：識(shí)別甲狀腺細(xì)胞表面過(guò)氧化物酶的自身反應(yīng)性T細(xì)胞 甲狀腺病灶組織大量T細(xì)胞浸潤(rùn) 大量甲狀腺細(xì)胞被殺傷 組織炎癥、腫大、纖維化、硬化 分泌的T3、T4顯著減少,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,三、自身免疫病的致病因素（機(jī)制）,抗原因素隱蔽抗原釋放自身抗原改變微生物：分子模擬共同抗原→交叉反應(yīng)鏈球菌——腎、心,

12、2. 免疫系統(tǒng)方面的因素MHC-II分子的異常表達(dá)免疫忽視的打破調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能失常 AICD發(fā)生障礙淋巴細(xì)胞的多克隆激活表位擴(kuò)展,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,FasL—Fas異常,自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征（ALPS）FasL-Fas缺陷 自身免疫病 SLEFasL表達(dá)↑，破壞β細(xì)胞 → IDDM → MS,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,多克隆旁路激活,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,決定簇?cái)U(kuò)展（determina

13、nts spreading） T細(xì)胞先后對(duì)數(shù)種epitope產(chǎn)生級(jí)聯(lián)應(yīng)答優(yōu)勢(shì)決定基隱蔽決定基抗原擴(kuò)展,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,HLA-DR3重癥肌無(wú)力、SLEHLA-DR4類(lèi)風(fēng)關(guān)、IDDMHLA-B27強(qiáng)直性脊柱炎,3. 遺傳方面的因素HLA等位基因與疾病相關(guān)性,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,與自身免疫病發(fā)生相關(guān)的其他基因 C1q, C4基因缺陷：SLE DNA酶基因缺陷：SLE