章免疫性疾病的治療

1、第19章常見免疫性疾病的藥物治療,主講：亢澤春,何為免疫？,免疫 (Immunity):意為“免于疾患”。目前的含義—機(jī)體免疫系統(tǒng)“識(shí)別”和“排除”非己抗原的一種生物學(xué)應(yīng)答過程，以維持體內(nèi)的生理平衡。免疫功能：免疫防御（Immunological defense）：防止外源病原微生物入侵及將其清除。免疫監(jiān)視（Immunological surveillance）:監(jiān)視機(jī)體內(nèi)突變細(xì)胞和腫瘤，將其清除，防止腫瘤發(fā)生和抑制腫瘤發(fā)展。

2、,BZMC,免疫系統(tǒng),由免疫組織/器官、細(xì)胞和分子組成中樞性免疫器官外周性免疫器官細(xì)胞組成：淋巴細(xì)胞單核－吞噬細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞分子組成：細(xì)胞因子抗體,BZMC,中樞免疫器官,骨髓,胸腺,,BZMC,淋巴結(jié),脾臟,粘膜相關(guān)淋巴組織MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissues),外周免疫器官,,BZMC,免疫細(xì)胞,淋巴細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞—特異性細(xì)胞免疫效應(yīng)B淋巴細(xì)胞—特異性體液免疫效應(yīng)

3、自然殺傷細(xì)胞—非特異性免疫效應(yīng)（抗病毒）抗原呈遞細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞—非特異性免疫效應(yīng)（抗細(xì)菌）嗜酸性粒細(xì)胞—非特異性免疫效應(yīng)嗜堿性粒細(xì)胞—非特異性免疫效應(yīng)參與免疫應(yīng)答和效應(yīng)的細(xì)胞：肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板,BZMC,免疫分子,免疫球蛋白：IgA, IgD, IgE, IgG, IgM補(bǔ)體系統(tǒng)：補(bǔ)體固有成分，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，補(bǔ)體受體主要組織相容性復(fù)合物：MHC細(xì)胞因子：白細(xì)胞

4、介素（IL1-22）干擾素（IFN?、?、?）腫瘤壞死因子（TNF ?、? ）集落刺激因子生長(zhǎng)因子趨化因子,BZMC,天然免疫,天然免疫：在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中機(jī)體逐漸形成的抵御微生物侵襲的能力.（機(jī)體的第一道防線）特點(diǎn)：個(gè)體出生時(shí)即具備； 不針對(duì)特定抗原； 作用范圍廣。機(jī)制：皮膚、黏膜、黏膜分泌的抑菌物質(zhì)的屏障效應(yīng)非特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞的生物學(xué)作用效應(yīng)分子的生物學(xué)作用,BZMC,獲得性免疫,個(gè)體接觸特定抗原產(chǎn)生的

5、針對(duì)該抗原的特異性反應(yīng)。特點(diǎn)：特異性：特定免疫細(xì)胞克隆僅能識(shí)別特定抗原。記憶性：T/B淋巴細(xì)胞初次接觸特定抗原并產(chǎn)生應(yīng)答后，能形成特異性記憶細(xì)胞，再次接觸同樣抗原刺激時(shí)，可迅速被激活并大量擴(kuò)增，產(chǎn)生強(qiáng)的再次應(yīng)答。耐受性：免疫細(xì)胞接受抗原刺激后，表現(xiàn)出對(duì)特定抗原的特異性不應(yīng)答。,BZMC,免疫系統(tǒng)的功能紊亂,免疫防御： 過強(qiáng)－超敏反應(yīng)性疾病 不足－免疫缺陷性疾病免疫穩(wěn)定：失調(diào)－自身免疫性疾病免疫監(jiān)視：受損－癌變，或

6、持續(xù)感染,BZMC,自身免疫和自身免疫性疾病,自身免疫（autoimmune ）機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原成分發(fā)生免疫應(yīng)答，形成特異性自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞。自身免疫性疾?。?autoimmune disease） 自身免疫反應(yīng)達(dá)到一定強(qiáng)度，導(dǎo)致組織損傷和器官功能障礙引發(fā)臨床癥狀的疾病狀態(tài)。。,BZMC,自身免疫性疾病的特征,1.患者血清中可查出針對(duì)自身抗原成分的高效價(jià) 特異性自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T細(xì)胞。2.自身抗體或自身反應(yīng)性

7、T細(xì)胞作用于靶抗原時(shí), 造成表達(dá)相應(yīng)抗原的組織、細(xì)胞損傷和（或）器官功能障礙。3.應(yīng)用免疫學(xué)方法可復(fù)制出與該自身免疫病的臨床癥狀和病理改變相似的動(dòng)物模型，包括主動(dòng)免疫、被動(dòng)轉(zhuǎn)移。,BZMC,4.病情的嚴(yán)重程度與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度度密切相關(guān)，免疫抑制劑治療有一定療效。5.多數(shù)自身免疫病呈反復(fù)發(fā)作和慢性遷延的疾病過程。6.疾病的發(fā)生有遺傳傾向。7.部分自身免疫性疾病易發(fā)于女性。,自身免疫性疾病的特征,BZMC,自身免疫性疾病的分類,

8、（一）按免疫系統(tǒng)攻擊的靶器官分： 1. 器官特異性自身免疫病(organ specific autoimmune disease)：如胰島素依賴型糖 尿?。↖DDM）、MS、ITP等，也可轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)性。 2. 器官非特異性自身免疫病(non-organ specific autoimmune disease) 又稱全身性或系統(tǒng)性自身免疫?。喝鏢LE、RA等。,BZMC,自身免疫性疾病的分類,（二）根據(jù)發(fā)病原因分——原發(fā)

9、性和繼發(fā)性1、原發(fā)性AID： 免疫系統(tǒng)在發(fā)育成熟過程中出現(xiàn)異常。病因：多與遺傳因素相關(guān)。誘發(fā)因素：多數(shù)可無明顯誘因，少數(shù)可由感染 、藥物等因素誘發(fā)。特點(diǎn)：常慢性遷延性，不可逆，多預(yù)后不良。疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合結(jié)締組織病、 多發(fā)性硬化、 重癥肌無力、慢性甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病等。,BZMC,2、繼發(fā)性AID特點(diǎn)：往往有明確的誘因，如藥物和感染，遺傳傾向不明顯，去除病因后病情多可逆轉(zhuǎn)、甚至

10、完全恢復(fù)，預(yù)后一般較好。反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、Reiter綜合征疾?。核幬锼掳准?xì)胞減少癥、眼外傷所致的交感性眼炎、外傷后睪丸炎所致的男性不育癥、B組柯薩奇病毒感染后的自身免疫性心肌病等。,自身免疫性疾病的分類,BZMC,第一節(jié) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis RA）,RA是一個(gè)累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。主要表現(xiàn)為慢性、對(duì)稱性、進(jìn)行性、多關(guān)節(jié)炎。 關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)

11、軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。,BZMC,,流行病學(xué),全球性分布；幾乎見于所有的種族和民族歐美國(guó)家白人患病率約1%；我國(guó)為0.32-0.36%RA可以發(fā)生在任何年齡，但發(fā)病高峰在40-60歲女性與男性患本病的比例為2-3:1,BZMC,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因 由抗原導(dǎo), 多因素參與的自身免疫病,RA,BZMC,病因,感染：并未在RA的關(guān)節(jié)液中分離出病原體，但血清中對(duì)某些病毒、細(xì)菌、支原體的抗體滴度升高

12、。細(xì)菌因素：A組鏈球菌及菌壁肽聚糖病毒因素：EB病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒等,BZMC,病因,遺傳流行病學(xué)調(diào)查顯示RA有遺傳傾向：與RA有血緣關(guān)系者患病率是無血緣關(guān)系者的3.6倍，同卵雙生RA的一致率為30%。分子生物學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)RA的共同表位：HLA-DR4（0401，0404，0405）的第三高變區(qū)的70-74氨基酸有共同序列，即谷氨酸-精（賴）氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QRRAA/QKRAA）。 RA易感基因,B

13、ZMC,發(fā)病機(jī)制,抗原呈遞：感染，病原體進(jìn)入人體，巨噬細(xì)胞吞噬、處理、與細(xì)胞膜HLA-DR4結(jié)合，抗原呈遞，同時(shí)分泌IL-1、6、8、TNFαT細(xì)胞激活：抗原-HLA-DR4復(fù)合物與T細(xì)胞上的TCR結(jié)合、細(xì)胞因子激活Th細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞），激活的T細(xì)胞又分泌IL-2、3、4和γ干擾素細(xì)胞因子：細(xì)胞因子促進(jìn)花生四烯酸代謝，激活膠原酶和破骨細(xì)胞，關(guān)節(jié)破壞?；ぜ?xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過程B 細(xì)胞激活：B 細(xì)胞激活、分化為漿細(xì)胞，分泌Ig

14、。其中RF和Ig形成免疫復(fù)合物在關(guān)節(jié)局部和關(guān)節(jié)外沉積造成滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變。,BZMC,發(fā)病機(jī)制,,Ag,,,巨噬細(xì)胞,,Th細(xì)胞活化,,,T細(xì)胞,,B細(xì)胞,細(xì)胞因子：IL-1、 IL-6、TNF 繼續(xù)分泌：IL-2、 IL-3、 IL-4 干擾素等,免疫球蛋白：RF、 其他的免疫球蛋白,,,,,關(guān)節(jié)的滑膜炎 血管炎,,,,BZMC,80%患者30～45歲發(fā)病，女:

15、男=3:1起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇 呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎,臨床表現(xiàn),BZMC,,,晨 僵,概念：病變的關(guān)節(jié)在夜間靜止不動(dòng)、清晨清醒后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的(至少一小時(shí))的僵硬，如膠粘著樣的感覺。出現(xiàn)在95％以上的患者；持續(xù)時(shí)間與關(guān)節(jié)炎癥的程度成正比；是疾病活動(dòng)的指標(biāo)之一；主觀性較強(qiáng)。,BZMC,關(guān)節(jié)痛與觸痛,關(guān)節(jié)痛往往是最早的關(guān)節(jié)癥

16、狀最常出現(xiàn)的部位: 手關(guān)節(jié)如腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié) 其次是趾、膝、踝、肘、肩等關(guān)節(jié)多呈對(duì)稱性、持續(xù)性，但時(shí)輕時(shí)重受累關(guān)節(jié)的皮膚可出現(xiàn)褐色色素沉著,BZMC,關(guān)節(jié)腫,原因：對(duì)稱性形狀：梭形,關(guān)節(jié)腔積液關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥滑膜慢性炎癥后肥厚,BZMC,RA的關(guān)節(jié)受累特點(diǎn),1、小關(guān)節(jié) 近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)2、對(duì)稱性 早期可為單側(cè)受累3、持續(xù)性 ≥6周，因病程而異

17、4、晨僵 >1小時(shí),BZMC,,BZMC,關(guān)節(jié)畸形,腕肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直掌指關(guān)節(jié)半脫位尺側(cè)偏斜屈曲畸形天鵝頸畸形鈕孔花畸形其它畸形,原因：1、滑膜炎絨毛破壞骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，造成關(guān)節(jié)纖維性和骨性強(qiáng)直2、關(guān)節(jié)周圍的肌腱和韌帶損傷3、關(guān)節(jié)周圍肌肉的萎縮、痙攣,BZMC,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)損傷,關(guān)節(jié)軟骨,滑液與滑膜腔,滑膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,滑膜增厚,骨質(zhì)損傷,炎性滑液,,,,關(guān)節(jié)軟骨受損變

18、薄,,,,,,(a) 健康關(guān)節(jié),(b) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,,,,BZMC,RA患者膝關(guān)節(jié)滑膜皺折,BZMC,BZMC,BZMC,BZMC,BZMC,,峰谷畸形,頸椎受累 ? 頸痛、活動(dòng)受限，脊髓受壓肩、髖關(guān)節(jié)受累 ? 局部疼痛和活動(dòng)受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹顳頜關(guān)節(jié)受累 ? 講話或咀嚼時(shí)疼痛加重，甚至張口受限,特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn),BZMC,關(guān)節(jié)X線檢查 — 關(guān)節(jié)病變的分期 I 期 關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松； II期 關(guān)節(jié)間

19、隙因軟骨的破壞而變得狹窄； Ⅲ期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變； Ⅳ期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況,影像學(xué)檢查,BZMC,BZMC,BZMC,關(guān)節(jié)影像,X線,ECT,BZMC,關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級(jí)（美國(guó)）,反映關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)破壞程度Ⅰ級(jí)：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作Ⅱ級(jí)：可進(jìn)行一般的日常

20、活動(dòng)和某種職業(yè)工作， 但參與其他項(xiàng)目活動(dòng)受限Ⅲ級(jí)：可進(jìn)行一般的日常活動(dòng)，但參與某種職業(yè) 工作或其他項(xiàng)目活動(dòng)受限Ⅳ級(jí)：日常生活的自理和參與工作的能力均受限,BZMC,1. 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoid nodules) 多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動(dòng)。2. 類風(fēng)濕血管炎 可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)3. 其他臟器受累等,關(guān)節(jié)外表現(xiàn),類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié),BZMC,類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rh

21、eumatoid nodule),是本病較特異的皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)在20-30%患者多位于關(guān)節(jié)隆突部及受壓部位的皮下大小不一、質(zhì)硬、無壓痛、對(duì)稱性分布提示本病的活動(dòng)與類風(fēng)濕因子相關(guān),BZMC,BZMC,BZMC,類風(fēng)濕血管炎,典型的病理改變?yōu)閴乃佬匝苎撞课唬?皮膚、肌肉、眼、肺、心、腎、神經(jīng)等 侵犯肺部—胸膜炎、肺間質(zhì)性病變 心臟受累－心包炎，冠狀動(dòng)脈炎 神經(jīng)系統(tǒng)－脊髓受壓、周圍神經(jīng)炎,B

22、ZMC,BZMC,BZMC,BZMC,BZMC,其他,干燥綜合癥： RA患者30％～40％病人出現(xiàn)為繼發(fā)性干燥綜合征，是外分泌腺（淚腺，腮腺，舌下腺、頜下腺）炎癥。表現(xiàn)有口干，眼干，可有腮腺腫大。 經(jīng)眼科及口腔科相關(guān)檢查，確診為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征。 最后經(jīng)唇粘膜活檢、唾液腺ECT及抗SSA和抗SSB抗體等檢查，診斷為干燥綜合征。,BZMC,實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)血沉(ESR)C反應(yīng)蛋白(CRP)免疫復(fù)合物和補(bǔ)體

23、類風(fēng)濕因子(RF)關(guān)節(jié)滑液,BZMC,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,血常規(guī)(blood routine) 輕至中度貧血?；顒?dòng)期可有血小板增高 紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP) 觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo),BZMC,其他免疫學(xué)檢查,免疫復(fù)合物 (immunocomplex, IC)

24、70％患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，尤其是活動(dòng)期和RF陽性的RA患者補(bǔ)體(complement, C) 急性期和活動(dòng)期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥,BZMC,自身抗體檢查,類風(fēng)濕因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 臨床IgM型RF多見，見于約70％的患者，其滴度與RA的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈比例 RF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等

25、 5％的正常人出現(xiàn)低滴度的RF,BZMC,抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗體對(duì)RA的敏感性較RF

26、低，特異性90％，較RF高，有助于RA的早期診斷,抗角蛋白抗體譜,BZMC,名稱 陽性率（%） 特異性（%） RF 60～70 86 AKA 44～73 90 APF 48～66 92 AFA 47～69 93 anti-CCP

27、 47～82 96,,,,RA相關(guān)的自身抗體,BZMC,關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid) ? 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過3.5ml； 關(guān)節(jié)有炎癥時(shí)滑液增多 ? 正?；褐蠾BC ?200×106/L，粘度高； 關(guān)節(jié)炎滑液WBC (2000～75000)×106/L， 中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，粘度差類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢 呈血管炎改變,其他輔助檢查,BZMC,治療

28、目的,控制炎癥、緩解癥狀保持關(guān)節(jié)功能防止畸形促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)并改善其功能,BZMC,治療措施,一般性治療:休息、關(guān)節(jié)制動(dòng)、關(guān)節(jié)功能鍛煉、物理療法藥物治療外科手術(shù)治療,BZMC,治療原則,早期診斷、盡早治療聯(lián)合用藥功能鍛煉,BZMC,治療RA常用的三線藥物,一線藥物：非甾體抗炎藥 NSAIDs阿司匹林；布洛芬、芬布芬、萘普生；炎痛喜康；保泰松；扶他林二線藥物：病情緩解藥物金制劑- 硫代蘋果酸金鈉、金諾

29、芬；青霉胺；氯喹、羥氯喹；免疫抑制劑- 甲氨蝶呤（小劑量沖擊療法）、硫唑嘌呤、 環(huán)磷酰胺（控制滑膜炎，改善晨僵）三線藥物：糖皮質(zhì)激素（不首選）只在以下情況下使用：急性期高熱，多關(guān)節(jié)嚴(yán)重腫脹、疼痛，NSAIDs無效者，伴有嚴(yán)重關(guān)節(jié)外癥狀—嚴(yán)重血管炎、心包炎、胸膜炎、重度鞏膜炎,BZMC,藥物治療（1）改善癥狀的：NSAIDs糖皮質(zhì)激素慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDs &DMARDs）抗瘧藥金制劑D青霉

30、胺抗代謝藥免疫調(diào)節(jié)藥,BZMC,藥物治療（2）控制疾病的：改善并維持關(guān)節(jié)功能，減輕滑膜炎癥防止或明顯減低關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展，且至少維持1年習(xí)慣分類：一線：NSAIDs二線：緩解病情的，慢作用的三線：糖皮質(zhì)激素,BZMC,非甾體抗炎藥（NSAIDs）,花生四烯酸,,,環(huán)氧化酶（COX-1/COX-2）,,,,COX-1,COX-2,,,,,,TXA2,PGI2,PGE2,,,,PGs,白三烯,維持胃黏膜、腎血供維持血小板

31、功能維持血管穩(wěn)定性,,引起炎癥、疼痛軟組織、軟骨、骨破壞,,白三烯,脂氧化酶,,細(xì)胞膜磷脂酸,磷脂酶A2,BZMC,,,作用機(jī)制:現(xiàn)在使用的NSAIDs,BZMC,,,花生四烯酸,,胃腸道,腎,血小板,,,(,--,),,NSAIDs,非甾體抗炎藥,,前列腺素,,前列腺素,,抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2,,COX-2,特異性抑制劑,,COX-1,(,基礎(chǔ)性),,COX,-,2,(,誘導(dǎo)性),巨噬細(xì)胞 滑膜細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)炎部位,

32、特點(diǎn)：起效快，可緩解關(guān)節(jié)疼痛和晨僵等癥狀。但不能控制病情的進(jìn)展。副作用：胃腸道、血小板調(diào)節(jié)等選擇性COX-2抑制劑心血管系統(tǒng)不良反應(yīng),塞來昔布(celecoxib),抑制cox-2的作用是cox-1的375倍治療劑量不影響TXA2的合成可抑制PGI2的合成可以用于風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)和骨關(guān)節(jié)炎的治療；亦可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)胃腸道副作用較小有腎臟損害作用,羅非昔布-萬洛,高度的COX-2選擇性抑制。潛在的心

33、血管毒性，2004年10月全球召回。,尼美舒利臨床應(yīng)用普遍,人們對(duì)COX-2特異性抑制劑的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭(zhēng)議；研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對(duì)維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。,不能簡(jiǎn)單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-2,慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAA

34、RDs）,甲氨喋呤(methotrexate, MTX) 作用機(jī)制：MTX是葉酸合成拮抗劑，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)換為四氫葉酸，干擾核苷酸代謝而阻斷了DNA合成；同時(shí)可抑制抗體反應(yīng)和某些炎癥介質(zhì)釋放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。,慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）,來氟米特作用機(jī)制主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成，使淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)受抑。,慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）,D-鹽酸青霉

35、胺(D-Penicillamine, DPA) 作用機(jī)制：為青霉素代謝產(chǎn)物。抑制纖維血管組織增生；抑制多形核白細(xì)胞髓過氧化酶；清除自由基；干擾抗原遞呈。,慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）,柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, SASP)SASP為5-氨基水揚(yáng)酸(5-ASA)和磺胺吡腚(SP)通過氮鍵連接的酸性化合物。既有水揚(yáng)酸類抗風(fēng)濕作用，又有磺胺類抗炎作用。 環(huán)孢素抑制Th細(xì)胞產(chǎn)生IL-2,Etane

36、rcept為重組的TNFα受體P75與IgGFc段融合蛋白，在體內(nèi)和細(xì)胞表面的TNFα受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合循環(huán)中可溶性TNFα，減少TNFα的生物學(xué)作用。Infliximb是人鼠嵌合性抗TNFα單克隆抗體，它作用于表達(dá)TNFα的關(guān)節(jié)組織細(xì)胞，破壞該細(xì)胞，使該細(xì)胞活性下降，所表達(dá)TNFα活性下降。Anakinra為重組的IL-1受體拮抗劑。阻斷IL-1的生物學(xué)作用，緩解關(guān)節(jié)炎癥，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨和阻止骨侵蝕進(jìn)展。,植物藥,雷公藤

37、 青藤堿 白芍總甙 （帕夫林）,強(qiáng)大的抗炎作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。在DMARDs起效前發(fā)揮“橋梁”作用GC治療RA的原則：不需用大劑量時(shí)則用小劑量；能短期使用者，不長(zhǎng)期使用,糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC),NSAIDs的選用,小劑量止痛退熱、大劑量抗炎 不并用≥2種抗炎藥 1-2周無效換另類藥品 活動(dòng)性潰瘍禁用 心血管肝腎病慎用 個(gè)

38、體化原則 （老年人-半衰期短的、選擇性高的）,常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs,分類,英文,每日總劑量（mg),每次劑量（mg),半衰期（h),次/d,,非酸性類 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康類 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸類

39、 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺類 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布類 塞來昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2 羅非昔布 rofecxib

40、 17 25 25 1,,,DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個(gè)月，故又稱慢作用藥 RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對(duì)MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs,慢作用抗風(fēng)濕藥,治療策略,治療時(shí)機(jī)非常重要早期合理使用DMARDs治療是減少致殘的關(guān)鍵推薦首選甲

41、氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羥氯喹 多數(shù)患者至少采用兩種或兩種以上的DMARDs聯(lián)合治療,DMARDs聯(lián)合用藥方案,MTX+柳氮磺吡啶 MTX+羥氯喹（或氯喹） MTX+青霉胺 MTX+金諾芬 MTX+硫唑嘌呤 MTX+植物藥,藥物,起效時(shí),間,(,個(gè)月,),,常用劑,量,(,mg,),,給藥,途徑,,毒性反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,甲氨蝶呤,,1,-,2,,7.5,-,15,,,每周,,口服,,肌注

42、,,靜注,,胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、,脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒,性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，,可能危及生命）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,柳氮磺吡啶,1,-,2,,1000,,2-3,次,/,日,口服,,皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道,不耐受。,,對(duì)磺胺過敏者不宜服用,,來氟米特,,1,-,2,,10-20,,,1,次,/,日,,口服,,腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升,高，脫發(fā)、皮疹,,氯喹,2,-,4,,250,,1,次,

43、/,日,,口服,,頭暈、頭痛、皮疹、,視網(wǎng)膜毒,性、心肌損害，禁用于竇房結(jié),功能不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,常用于RA的DMARDs,常用于,RA,的,DMARDs,,,藥物,,起效,時(shí)間,(,個(gè)月,),,常用劑量,(,mg,),,給藥,,途徑,,,毒性反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,羥氯喹,,2,-,4,,200,,,1~2,次,/,日,,口服,,偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng),膜毒

44、性，禁用于竇房結(jié)功能,不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,金諾芬,,4,-,6,,3,,1,~2,次,/,日,,口服,,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板減少、蛋白尿，,但發(fā)生率低，腹瀉常見。,,硫唑嘌呤,,2,-,3,,50,~,150,,,1,次,/,日,,口服,,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃,腸道癥狀、肝功能異常）,,青霉胺,,3,-,6,,250~750,,1,次,/,日,,口

45、,服,,皮疹、口腔炎、味覺障礙、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán),重自身免疫病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素的使用,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管炎過渡治療局部治療；但一年內(nèi)不宜超過3次,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方案,聯(lián)合治療疾病所致關(guān)節(jié)破壞多在2年內(nèi)出現(xiàn)所有藥物均為病情緩解抗風(fēng)濕藥聯(lián)合用藥可作用于不同環(huán)節(jié)，增加療效聯(lián)合用藥可減少各藥用量，降低副反應(yīng),常用藥物治療方案,早期聯(lián)合治療方案得到推崇金字塔方案：延誤治療時(shí)機(jī)；

46、Ⅰ型下臺(tái)階方案：小劑量潑尼松+NSAIDs+SAARDs Ⅱ、Ⅲ型鋸齒型方案：SAARDs的更換，Ⅰ、Ⅱ型聯(lián)合用藥注意毒副作用,金字塔方案,RA病情分期(四期)Ⅰ期（早期）：①X線檢查無破壞性改變；②可見骨質(zhì)疏松的X線片證據(jù)。Ⅱ期（中期）：①有骨質(zhì)疏松的X線片證據(jù)，可有輕度的軟骨破壞；②關(guān)節(jié)活動(dòng)受阻，但無關(guān)節(jié)畸形；③關(guān)節(jié)鄰近肌肉萎縮；④有關(guān)節(jié)外軟組織病損，如結(jié)節(jié)或腱鞘炎。,R

47、A病情分期(四期)Ⅲ期（嚴(yán)重期）：①骨質(zhì)疏松加上軟骨或骨質(zhì)破壞的X線片證據(jù)；②關(guān)節(jié)畸形或骨性強(qiáng)直；③廣泛的肌萎縮；④有關(guān)節(jié)外軟組織病損，如結(jié)節(jié)或腱鞘炎。Ⅳ期（末期）：符合Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn)各條，并有纖維性或骨性強(qiáng)直。,治療藥物的相互作用,糖皮質(zhì)激素+甲氨蝶呤（毒性增加）糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺 提高免疫抑制作用、減少用量所有NSAIDs均增加甲氨蝶呤毒性（老年、腎衰）,完全緩解的標(biāo)準(zhǔn),晨僵＜15分鐘無疲勞感,無關(guān)節(jié)痛活動(dòng)時(shí)無關(guān)節(jié)痛或壓痛

48、無關(guān)節(jié)腫ESR 女<30mm/h 男<20mm/h 符合5條并至少連續(xù)2月；有活動(dòng)性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期無原因的體重下降或發(fā)熱，不能認(rèn)為緩解.,預(yù) 后,多數(shù)RA患者病程遷延，頭2～3年的致殘率較高 持續(xù)高滴度RF陽性、ESR增快、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者提示預(yù)后差 影響預(yù)后的因素①疾病的自然病程規(guī)律②治療的早晚和治療方案的合理性常見死亡原因 內(nèi)臟血管炎、感染、淀粉樣變性等

49、,第二節(jié) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡,Systemic Lupus Erythematosus SLE,Lupus=Wolf,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,流行病學(xué),發(fā)病率 4-250/10萬人，我國(guó)70/10萬人，其中女性113/10萬人男:女 1:7-10，育齡婦女多見發(fā)病同性別、年齡、種族、社會(huì)環(huán)境和經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān),病因,一、遺傳證據(jù)SLE近親發(fā)病率5-12%，異卵雙生發(fā)病率1-3%，同卵雙生發(fā)病率25-70%。HLA-DR2、H

50、LA-DR3在SLE患者高于正常人群，HLA-Ⅲ類分子C2、C4缺乏時(shí)SLE患病率增加。低水平TNF-α可能使狼瘡腎的分子基礎(chǔ),病因,二、 環(huán)境日光 光過敏見于40%SLE患者UV照射使皮膚DNA轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶二聚體，抗原性增強(qiáng)，使患者產(chǎn)生抗DNA抗體，IC形成，補(bǔ)體激活，局部炎癥反應(yīng)啟動(dòng)。,病因,二、 環(huán)境感染 狼瘡鼠組織中分離出C型RNA病毒麻疹、副流感、風(fēng)疹、EB病毒結(jié)核、鏈球菌等藥物 誘發(fā)癥狀：青霉胺、磺

51、胺、保泰松、金制劑引起狼瘡綜合征：肼屈嗪、普魯卡因胺、苯妥英鈉,與SLE相關(guān)的環(huán)境因子,肯定有關(guān)的：紫外線；染發(fā)劑（含芳香族胺）很可能有關(guān)的：化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺食物含補(bǔ)骨脂素（芹菜、無花果、歐芹，歐洲防風(fēng)）含聯(lián)胺基團(tuán)（蘑菇、煙熏食物含L-刀豆素（苜蓿類種子、新芽，其他豆莢類）嚴(yán)重的生理或心理壓力感染：寄生蟲、細(xì)菌、病毒,與SLE相關(guān)的環(huán)境因子,可能有關(guān)的煙草（含聯(lián)胺、芳香族胺）氯化乙烯

52、石棉硅石硅酮多聚物某些免疫接種,病因,三、性激素 雌激素對(duì)SLE的發(fā)病起重要作用。育齡婦女多見。SLE患者妊娠、口服含雌激素的避孕藥可加 重病情。睪酮治療女性SLE，可降低疾病活動(dòng)性。在狼瘡鼠雄鼠閹割后其SLE發(fā)病率增高，發(fā)病鼠用雌激素可加重病情，雄激素可減少發(fā)病。,發(fā)病機(jī)制,外來抗原引起人體B細(xì)胞活化.在易感者因免疫耐受異常，B細(xì)胞通過交叉反應(yīng)與模擬外來抗原的自身抗原相結(jié)合,并將抗原遞呈給T細(xì)胞,使之活化,在T細(xì)胞活

53、化刺激下,B細(xì)胞得以產(chǎn)生大量不同類型的自身抗體,造成大量組織損傷。致病性自身抗體致病性免疫復(fù)合物細(xì)胞因子,發(fā)病機(jī)制,1、SLE免疫學(xué)特點(diǎn):體內(nèi)多種自身抗體 自身抗原 ⑴. 細(xì)胞核不溶性成分 95%抗核抗體陽性 ⑵. 抗雙鏈DNA抗體（抗ds - DNA抗體） 細(xì)胞膜成分（如RBC和PLT表面抗原） 細(xì)胞內(nèi)其它成分（如磷脂等）2、免疫復(fù)合物的形成和沉積是發(fā)病主要機(jī)制,臨床表現(xiàn),多樣性起病隱匿

54、或急劇癥狀不多，不典型易誤診,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要癥狀的發(fā)生率,(引自 Textbook of Rheumatology,3rd.,New York,1989),多臟器多系統(tǒng)受累，故臨床表現(xiàn)多種多樣。 一、周身癥狀 1.發(fā)熱，見與90%患者 2.乏力 3.體重減輕,臨床表現(xiàn),二、皮膚與粘膜,80%-85%有皮疹 1. 蝶形紅斑，為SLE的特征性皮疹 2.

55、 盤狀紅斑，也是SLE的特征性皮疹 3. 甲周紅斑 4. 網(wǎng)狀青斑 5. 雷諾現(xiàn)象（Raynoud現(xiàn)象） 蒼白→紫紺→潮紅 6. 光過敏現(xiàn)象 7. 口腔潰瘍 8. 脫發(fā),,蝶形紅斑,面部及軀干皮疹,雷諾氏現(xiàn)象,指掌部 紅斑,盤狀紅斑,三、關(guān)節(jié)與肌肉,1. 關(guān)節(jié)疼痛 90% （1） 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎 （2）

56、 最常受累膝關(guān)節(jié)、 5%-10%股骨頭壞死 2.肌肉疼痛，5%可有肌炎,75%腎臟受累 1. 各種腎炎 2. 腎病綜合征WHO分六種類型（了解）,四 、腎臟改變—狼瘡性腎炎,1.心包炎（纖維素性心包炎或心包積液） 2. 心肌炎 3. 心衰 4. 周圍血管病變。如血栓性靜脈炎,五、心血管改變 50%,1. 35% 胸膜炎，有或無胸腔積液 2.

57、 急性狼瘡性肺炎 重者ARDS 3. 慢性狼瘡性肺炎 勞累后呼吸困難,六、肺臟改變,狼瘡性性腦病 1. 癲癇是狼瘡性腦病最常見的癥狀 2. 腦血管病 放射學(xué)檢查可見梗塞或出血灶 3. 精神癥狀：思維障礙 意識(shí)、情感、行為,七、 神經(jīng)系統(tǒng)病變,1.30%可有腹痛、嘔吐、腹瀉、腹腔積液2.少數(shù)有急腹癥胃腸穿孔、急性胰腺炎、腸梗阻及腸系膜血管炎,八、消化系統(tǒng)改變,1.60% 多數(shù)患者有慢性貧血，可伴有

58、 Coombs’試驗(yàn)陽性的自身免疫 性溶血性貧血2.40%白細(xì)胞常減少或淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低3.20%血小板可減少4.20%淋巴結(jié)腫大（頸部、腋下）5.15%脾大,九、血液系統(tǒng)改變 50%,流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩妊娠期和產(chǎn)后注意腎病和子癇的發(fā)生,十、SLE與妊娠,,實(shí)驗(yàn)室檢查和其他輔助檢查,一、一般檢查 1. 血常規(guī) 可有三系血細(xì)胞減少 2. 尿常規(guī) 蛋白尿、血尿、管型尿

59、3. 血沉常增快,二、自身抗體1. ANA：是抗細(xì)胞核抗原成分的自身抗 體的總稱 80%-95%以上的SLE患者為陽性是SLE的篩選實(shí)驗(yàn)ANA替代了狼瘡細(xì)胞的檢查對(duì)SLE無特異性,用免疫熒光發(fā)檢測(cè)，在皮膚的表皮和真皮交界處有藍(lán)綠色的熒光（免疫球蛋白）沉積。,狼瘡帶試驗(yàn)（LBT）,疾病嚴(yán)重程度的判斷1.輕型SLE 發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、雷氏現(xiàn)象、少量漿膜腔積液，無明顯系統(tǒng)受累。2.急性暴發(fā)性危重：

60、 病情突然惡化，高熱、腎衰、腦病癲癇、心肌損害、血液危象等,病情判斷,3.重型： 具有上述癥狀，同時(shí)伴有一個(gè)或數(shù)個(gè)臟器受累，如狼瘡腎炎、狼瘡腦病、急性血管炎、間質(zhì)性肺炎、溶血性貧血等；實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常,病情判斷,治療原則,1、早診斷、早期治療2、方案及劑量個(gè)體化3、治療目的維持重要臟器功能防止重要臟器損傷,治療層次,基因,,,誘因,感染 藥物 光照 激素 等,,SLE癥狀,發(fā)熱 關(guān)節(jié) 皮膚 腎臟 心血管等

61、,,徹底治愈,,祛除誘發(fā)因素加重因素,,對(duì)癥處理,發(fā)病機(jī)制,,致病基因位點(diǎn),藥物治療機(jī)制,控制炎癥反應(yīng)NSAIDs、抗瘧藥、糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素免疫調(diào)節(jié)對(duì)癥治療其中，抗瘧藥（氯喹、羥氯喹）具抗炎、免疫抑制、抗光過敏和穩(wěn)定核蛋白的作用,治療藥物的選用,一、輕型SLE 只有發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)肌肉疼痛而 無重要臟器受累者，可用下列藥物： 1.避免日光刺激 2.皮疹：潑尼松軟膏外涂

62、； 皮診多：抗瘧藥 如羥氯喹，注意檢查眼底 或非甾體類抗炎藥 雙氯酚酸鈉 3.無效：小劑量潑尼松口服 其他：麥考酚嗎乙酯,二、重型SLE 有心、肺、腎、血液系統(tǒng)等重要臟器受累時(shí)誘導(dǎo)緩解：迅速控制病情、阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害。 及早使用環(huán)磷酰胺（CTX） 注意不良反應(yīng)：胃腸道、肝臟、脫發(fā)、WBC減少 2. 聯(lián)用大劑量潑尼松 晨起頓服 緩慢減量 3. 不改

63、善：加環(huán)孢素鞏固治療：防止復(fù)發(fā) 小劑量潑尼松+硫唑嘌呤維持,三、急性暴發(fā)型SLE 有腎衰、癲癇、嚴(yán)重溶貧時(shí)激素沖擊療法：大劑量甲潑尼松龍 活動(dòng)程度嚴(yán)重的：加細(xì)胞毒藥物 CTX沖擊療法腦病、腎炎、血小板減少：大劑量丙種球蛋白封閉免疫球蛋白FC片斷受體干擾單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)免疫功能等對(duì)癥治療：癲癇：卡馬西平；腎衰：透析； 心衰：洋地黃制劑。,四、特殊患者的用藥 SLE合并妊

64、娠：妊娠和產(chǎn)后6周可誘發(fā)SLE忌用雌激素避孕藥最好在穩(wěn)定期緩解期（一年以上）有習(xí)慣性流產(chǎn)及抗磷脂抗體陽性者 ，小劑量阿司匹林，輸注免疫球蛋白激素（地塞米松和倍他米松除外），不通過胎盤，可根據(jù)病情應(yīng)用。 老年人：選擇性COX-2抑制劑、胰島素補(bǔ)充等。,影響狼瘡預(yù)后的因素,出現(xiàn)下列表現(xiàn)者預(yù)后不佳:血肌酐已升高高血壓心肌損害伴心功能不全嚴(yán)重神經(jīng)精神狼瘡,,,,,,1年

65、 10年 5年 20年,96% 75%,85% 68%,狼瘡的存活率,狼瘡