風(fēng)濕免疫性疾病簡介及部分治療藥物新進(jìn)展

1、風(fēng)濕免疫性疾病簡介及部分治療藥物新進(jìn)展,朗生醫(yī)藥醫(yī)學(xué)部-2009-仁濟(jì)講課,目　　錄,,第一部分：風(fēng)濕病簡介及用藥第二部分：來氟米特、帕夫林在風(fēng)濕病中的應(yīng)用,第一部分：風(fēng)濕病,,什么是風(fēng)濕病風(fēng)濕病特點(diǎn)及診斷風(fēng)濕病治療原則風(fēng)濕病治療藥物,一、風(fēng)濕免疫性疾病簡介,定 義,風(fēng)濕性疾病以往曾被稱為膠原病和結(jié)締組織病，是泛指影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織如肌肉、肌腱、滑囊、筋膜等的一組疾病，與機(jī)體的免疫學(xué)異常有關(guān)，是屬于自身免疫性疾病。,結(jié)

2、締組織廣泛分布，包括真皮層、血管、淋巴管、骨和血液等，遍及全身，所以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡的病變累及的范圍很廣，出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)也是多種多樣的。目前人們發(fā)現(xiàn)，這類疾病還可侵犯肌肉組織、神經(jīng)組織等，已超出了結(jié)締組織的范圍所以結(jié)締組織病這一詞現(xiàn)在已改稱為風(fēng)濕病。,風(fēng)濕病命名,,,,免疫紊亂,環(huán)境因素,遺傳因素,風(fēng)濕免疫性病疾病,,風(fēng)濕病病因,主要疾病名稱彌漫性結(jié)締組織病SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎脊柱關(guān)節(jié)病AS、

3、Reiter綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥 腸病關(guān)節(jié)炎退行性變OA晶體性痛風(fēng)、假性痛風(fēng)感染因子相關(guān)性反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱其它纖維肌痛、周期性風(fēng)濕、骨質(zhì)疏松癥等,,,,風(fēng)濕性疾病的范疇和分類,,,靶器官病變炎癥性非炎癥性O(shè)A關(guān)節(jié)軟骨變性SSc 皮下纖維組織增生RA滑膜炎AS附著點(diǎn)炎pSS

4、唾液腺炎、淚腺炎PM/DM肌炎SLE小血管炎痛風(fēng)關(guān)節(jié)腔炎癥血管炎大、中、小動(dòng)脈和靜脈炎,,,,風(fēng)濕病的病理特點(diǎn),關(guān)節(jié) RA AS OA 痛風(fēng) SLE起病 緩 緩 緩 急驟 不定首發(fā) PIP、MCP 膝、髖

5、 膝、腰、 大拇趾 手關(guān)節(jié)或 腕 踝 DIP 其它部位痛性質(zhì) 持續(xù)性 休息后 活動(dòng)后 痛劇烈 不定 休息后加重 加重 加重 夜間重腫性質(zhì) 軟組織

6、 軟組織 骨性肥大 紅、腫 少數(shù) 為主 為主 熱畸形常見影響功能 多見于髖 小部分 少見 偶見演變對稱性 多關(guān)節(jié)炎 負(fù)重關(guān)節(jié)

7、 反復(fù)發(fā)作下肢大關(guān)節(jié)炎 癥狀明顯 單關(guān)節(jié)炎脊柱炎/ 罕見 必有 腰椎增生 無 無 骶髂關(guān)節(jié)炎 功能受限 唇樣變,,,,,不同CTD關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)特點(diǎn),不同CTD腎病變的特點(diǎn),腎小球腎小管 腎小動(dòng)脈腎動(dòng)脈 藥物性或淀粉樣變SLEpSSSSc

8、大動(dòng)脈炎 RAWegenerSLEPANPAN pSS顯微鏡下白塞病 AS PAN過敏性紫癜,,,,風(fēng)濕免疫性疾病特點(diǎn),5D,Discomfort 痛苦Disability 殘疾 Drug toxicity 藥物中毒 Death 死亡Dollar lost 經(jīng)濟(jì)損失,風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查,一、一般性檢

9、測對風(fēng)濕病的確診很有幫助二、特異性檢查包括血清自身抗體、關(guān)節(jié)液和補(bǔ)體水平,自身抗體在風(fēng)濕病學(xué)中的意義,一、自身抗體的定義： 以自身組織成分為靶抗原而出現(xiàn)的相應(yīng)抗體。二、自身抗體的意義：是自身免疫病的標(biāo)記有助于彌漫性結(jié)締組織?。–TD）的診斷和鑒別診斷判斷疾病的活動(dòng)性預(yù)測疾病的預(yù)后,1、抗核抗體①IFANA(間接免疫熒光抗核抗體檢測)：篩選試驗(yàn)②對流免疫電泳（CIE）：特異性檢測 抗Sm, RNP,

10、 SSA, SSB抗體③免疫印跡方法（IBT）：特異性檢測 七種標(biāo)記性抗體，抗Sm, RNP,SSA, SSB, scl-70, Jo-1, 抗核糖體抗體④放射免疫法檢測抗ds-DNA(farr assay),自 身 抗 體,是針對IgG Fc端上抗原決定簇的特異性抗體；目前臨床上檢測RF常用的是乳膠凝集試驗(yàn),約80%的成人RA中可檢出IgM型RF。RF陽性可見于SLE，SS，以及其他非風(fēng)濕性疾病如細(xì)菌性心內(nèi)膜

11、炎或正常人5%等。 RF雖無特異性，但是在RA中，高滴度的RF往往伴有更嚴(yán)重的活動(dòng)性關(guān)節(jié)病變，皮下結(jié)節(jié)，更多的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。,2.類風(fēng)濕因子(RF),3.抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA) 對血管炎尤其是Wegener肉芽腫的診斷及其活動(dòng)性有幫助。 C－ANCA(胞漿型):抗原為絲氨酸蛋白酶, 與Wegener肉芽腫，Churg-Strauss綜合征有關(guān)。 P-ANCA(核周型)：抗原為髓過氧化酶, 與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈 炎

12、，新月形腎炎，RA, SLE等有關(guān)。,4、抗磷脂抗體ELISA方法檢測抗心磷脂抗體;目前臨床應(yīng)用的包括：抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、假陽性梅毒反應(yīng)等;與血小板減少、狼瘡腦病、血管栓塞、習(xí)慣性自發(fā)性 流產(chǎn)有關(guān)。,特異性較強(qiáng)的自身抗體有助于CTD的診斷和鑒別診斷,抗Sm系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）抗Scl-70系統(tǒng)性硬化癥抗SSA/SSB 干燥綜合征抗CCP類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（聚角蛋白微絲蛋白）,抗

13、體滴度的高低有助判斷疾病活動(dòng)性,抗雙鏈DNA SLEcANCA Wegener肉芽腫aCLSLE、磷脂抗體綜合征RF 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,預(yù)測疾病的預(yù)后及臨床亞型,抗Jo-1皮肌炎合并肺間質(zhì)病變抗Scl-70彌漫性系統(tǒng)性硬化抗rRNP狼瘡腦病,一定程度上反應(yīng)關(guān)節(jié)滑膜炎癥及導(dǎo)致炎癥性反應(yīng)的可能,原因如尿酸鹽結(jié)晶、焦磷酸鹽結(jié)晶和細(xì)菌的存在。非炎性關(guān)節(jié)液：WBC=20000

14、5;106/L,NB占70%；化膿性關(guān)節(jié)液不僅外觀呈濃性且WBC更高。 細(xì)菌培養(yǎng)（＋）－化膿性關(guān)節(jié)炎。,關(guān)節(jié)滑液檢查,補(bǔ) 體,測定血清總補(bǔ)體CH50、C3、C4有助于對和血管炎的診斷、活性和治療后療效反應(yīng)的判定。在SLE 時(shí)CH50的降低往往伴有C3、C4的低下。除SLE外其他CTD出現(xiàn)補(bǔ)體水平降低者少見。,X線檢查：有助于各種關(guān)節(jié)炎的診斷、鑒別診斷、疾病嚴(yán)重性分期、藥物療效的判斷等。CT：多用與骶髂關(guān)節(jié)炎的檢查，以除外早期

15、強(qiáng)直性脊柱炎；MRI：對腦病、脊髓炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌炎急性期的診斷有幫助。血管造影：對疑有血管炎者有幫助，,影像學(xué)檢查,狼瘡帶(LBT)－SLE類風(fēng)濕結(jié)節(jié)－RA唇腺活檢－SS關(guān)節(jié)滑膜的活檢－對不同病因所致的關(guān)節(jié)炎腎臟活檢－腎炎的分型,病 理,治療目的：控制和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞、功能喪失，減輕癥狀，提高　　　　　生活質(zhì)量 （2002年ACR治療指南）治療原則：早期診斷、早期治療、規(guī)范治療、長程治療　　　　

16、（早期、規(guī)范、長程） 同時(shí)要堅(jiān)持個(gè)體化方案藥物選擇原則：安全、有效、經(jīng)濟(jì)、簡便［1］,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)-中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).　　　　　　　　　　　　　中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003 ,7 (4):250-254,三、風(fēng)濕免疫性疾病治療,風(fēng)濕免疫性疾病治療用藥,NSAIDs激素DMARDs植物藥免疫生物制劑治療目的：1、改善癥狀－－對癥處理 2、改善病情－－延緩病情,常用非甾體類抗炎藥（N

17、SAIDS）,常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）,機(jī)制：目前的NSAIDs,花生四烯酸,,環(huán)氧化酶,,前列腺素,,保護(hù)胃腸道粘膜,,,維持腎臟和血小板功能,炎癥和疼痛,,｛,抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性,目前的NSAIDs,,環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念,COX-1體質(zhì)酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)）時(shí)，局部PG升高而導(dǎo)致： 急性炎癥

18、：血管改變，組織損傷 慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖,特異性COX-1抑制劑：定義：臨床觀察不到COX-2抑制效果的藥物目前僅有小劑量阿斯匹林列入此類非選擇性NSAIDs：定義：在生物或臨床指標(biāo)中都不能顯示對COX-1和COX-2抑制程度的差異如雙氯芬酸，布洛芬、消炎痛、奈普生等,NSAIDs分類,The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302

19、,選擇性COX-2抑制劑：定義：在抗炎鎮(zhèn)痛濃度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高濃度時(shí)也可能對COX-1有抑制作用通常有2-100倍的COX-2選擇性如美洛昔康必須有臨床指標(biāo)支持。若僅有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，則依然被列為非選擇性NSAID，如尼美舒利。,NSAIDs分類,,The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302,特異性COX-2抑制劑：定義：最大治療劑量下仍不出現(xiàn)COX-1

20、受抑制的臨床表現(xiàn)試管內(nèi)對COX-2的抑制超過對COX-1抑制的100倍以上種類Celebrex (Celecoxib) (塞來昔布) Dynastat (Parecoxib) (帕瑞考昔)Arcoxia (etoricoxib) (艾托考昔) Prexige (lumiracoxib) (羅美昔布)Vioxx (Refecoxib) (羅非昔布) Bextra (Valdecoxib) (伐地昔布)

21、 “特異性”這個(gè)概念是否真正存在還有待于研究,NSAIDs分類,,,安全性問題,,,,,2005,年,2,月,16,----,18,日,日,FDA,關(guān)于,關(guān)于,COX,COX2,----,----,心血管風(fēng)險(xiǎn)的討論,2004,2004,年,12,12,月,月,20,20,日,日,FDA,關(guān)于西樂葆,DTC,推廣聲明,2004,2004,年,12,12,月,17,17,日,FDA,發(fā)布西樂葆增加,CV

22、,不良事件警示,2004,年,年,9,月,30,日,日,MSD,萬絡(luò),退出市場,,1、抑制正常部位的COX-1出現(xiàn)胃粘膜及腎臟等損傷2、抑制炎癥損傷部位COX-2出現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)3、兩種或以上NSAIDs同時(shí)服用：療效不疊加，而不良反應(yīng)增多。 因此臨床治療主張不同作用機(jī)理的藥物聯(lián)合應(yīng)用以起到 協(xié)同起效的作用。,NSAIDs治療風(fēng)險(xiǎn),糖皮質(zhì)激素（GS）,具有較強(qiáng)的抗炎作用和弱的免疫抑制作用，此類藥物是強(qiáng)力的抗炎、抗過敏藥物，但

23、不能根治疾病。,,激素的副作用,水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪、礦 物質(zhì)代謝紊亂，易引起高血壓、糖 尿病等疾病減弱機(jī)體抵抗力,易感染阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合 不能阻止關(guān)節(jié)破壞，不能改善 病變的發(fā)展因此一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐步減量直至停用,糖皮質(zhì)激素用法,? 小量 40mg/日 強(qiáng)的松 疾病活動(dòng)期?沖擊量 1000mg/日 甲基強(qiáng)的松龍 病情危重,強(qiáng)調(diào)小劑量應(yīng)用，盡早減量不應(yīng)單用激素而不

24、用DMARDs建議在應(yīng)用激素時(shí)加用鈣及維生素D激素可否作為起始治療意見并不統(tǒng)一嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，防止濫用,糖皮質(zhì)激素用法,慢作用抗風(fēng)濕藥(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)或改變病情藥物(Disease modifying anti-Rheumatic Drug,DMARD)通過抑制免疫反應(yīng)過程中的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮其抗風(fēng)濕作用共同特點(diǎn)是起效慢，但停藥后作用的消失亦慢。盡早使用，以防關(guān)

25、節(jié)破壞,改變病情藥物(DMARDs),常用DMARDs,DMARDs藥物臨床應(yīng)用特點(diǎn),本類藥物雖能緩解病情，但控制風(fēng)濕病進(jìn)展的作用尚不理想，并不能治愈它們；如雖可緩解，但仍有很強(qiáng)的復(fù)發(fā)性，也不能完全阻止的關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。此類藥物毒性較大，長期服用要注意對血象、肝、腎、性腺細(xì)胞的不良反應(yīng)，應(yīng)用時(shí)要密切監(jiān)測。,常用植物藥,靶分子免疫治療：針對免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞受體，細(xì)胞因子等的治療 如益賽普等免疫凈化與重建,免疫生物治療,第

26、二部分：部分治療藥物新進(jìn)展,,1.來氟米特臨床應(yīng)用進(jìn)展2.帕夫林-風(fēng)濕免疫病基礎(chǔ)用藥,LEF研究新進(jìn)展,1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價(jià)值風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念,背 景,1978年 德國Hoechst公司專利 1998年 美國批準(zhǔn)上市的Arava(法國Aventis)1999年 歐洲批準(zhǔn)上市。用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2002年 國內(nèi)同類產(chǎn)品上市2005年 國家一類新藥妥抒上市,來氟

27、米特（Leflunomide,LEF）,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南－2002年更新版Arthritis & Rheumatism Vol. 46, No. 2, February 2002, pp 328-346,來氟米特的得到世界權(quán)威組織的認(rèn)可，臨床應(yīng)用日益廣泛,來氟米特的作用機(jī)制,（一）免疫抑制作用抑制淋巴細(xì)胞的活化、增殖及分化（二）抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放－抑制NF-?B的表達(dá)抑制酪氨酸激酶的活性－降低炎

28、癥介質(zhì)TNF及IL-1的產(chǎn)生抑制環(huán)氧合酶的產(chǎn)生－直接抑制環(huán)氧合酶的活性抑制一氧化氮的合成抑制中性粒細(xì)胞的趨化,來氟米特的作用機(jī)理,二氫乳氫酸脫氫酶,,抑制二氫乳酸脫氫酶—影響嘧啶的從頭合成,LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的釋放,Clinical and Experimental Rheumatology 2006;24:155-60,P<0.01,P<0.01,P<0.04,N=36LEF

29、治療6個(gè)月,LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的釋放,LEF可能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白-9(MMP-9)和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)的活性，來減慢關(guān)節(jié)破壞。LEF顯著降低血清淀粉樣蛋白酶A(SAA)，提示LEF能減低炎癥反應(yīng)。,Clinical and Experimental Rheumatology 2006;24:155-60,LEF研究新進(jìn)展,1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價(jià)值

30、風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念,與MTX比較 – ACR2011 medical centers in USA253 patientsLef n=98MTX n=10124 months,LEF與MTX治療RA比較的研究,隨著治療時(shí)間的延長，LEF治療RA的優(yōu)越性日益凸顯,LEF治療RA長期應(yīng)用的有效性以及安全性研究,LEF長期應(yīng)用不產(chǎn)生藥物耐受性，長期應(yīng)用效果佳,,MTX、LEF和TNF-αblocker+MTX

31、對RA活動(dòng)性的初步評(píng)價(jià),Rheumatol Int (2007) 27:641-647,6個(gè)月，78例只有對MTX無效的患者才入組LEF或者TNF-αblocker+MTX,LEF、MTX和TNF-αblocker+MTX對RA活動(dòng)性評(píng)價(jià),Rheumatol Int (2007) 27:641-647,總體： 三組治療前后各指標(biāo)均明顯改善（P<0.001)晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l):

32、 三組間無顯著性差異(p=ns)疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、HAQ、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、DAS28： LEF、MTX vs TNF-αblocker+MTX: P<0.001，p<0.05,LEF單用治療RA療效,對MTX無效的RA患者，LEF仍然有效。減低RA活動(dòng)性上，部分能達(dá)到生物制劑+MTX的效果。,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,比較LEF/SSZ/MTX對活動(dòng)性RA患者身體功

33、能和生活質(zhì)量的影響（2年，N=1865,3個(gè)RCT),LEF:50%,MTX:31%,US301,The Journal of Rheumatology 2006;33:486-9,,p=0.005,,LEF和MTX相比能明顯改善HAQ,入組患者曾為SSZ-naive,入組患者曾為MTX-naive,SSZ:37%,LEF:32%,MTX:37%,LEF:46%,使用過SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似

34、,結(jié) 論,MN301/303/305,MN302/304,LEF改善生活質(zhì)量,US301,從未使用過MTX的患者：LEF和MTX相比能明顯改善HAQ（p=0.005)使用過SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似LEF組在全身疼痛、活力和情感方面比MTX組能顯著改善生活質(zhì)量（P<0.05),LEF改善肢體功能和生活質(zhì)量,LEF研究新進(jìn)展,1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價(jià)值

35、風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念,LEF+MTX聯(lián)合治療活動(dòng)性RA的療效觀察,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,24周 20個(gè)中心 隨機(jī)雙盲臨床觀察,LEF+MTX聯(lián)合治療活動(dòng)性RA療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用MTX。耐受性良好在適當(dāng)?shù)母蚊负脱?象監(jiān)測下可以安全應(yīng)用。,P<0.001,P<0.001,P=0.015,不同DMARDs聯(lián)合用藥

36、治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效與安全性的研究,目的: MTX-LEF二聯(lián)和MTX-CQ-SSZ三聯(lián)治療活動(dòng)性類風(fēng)關(guān)1年的療效和安全性比較。方法：隨訪45例接受二聯(lián)治療和42例接受三聯(lián)治療的RA患者1年, 比較兩組患者治療后不同時(shí)點(diǎn)各項(xiàng)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的改善情況，并記錄不良反應(yīng)。,China Journal of Modern Medicine,Vol.15 No.4 Feb.2005,,治療１個(gè)月,二聯(lián)組各項(xiàng)指標(biāo)及總體療效的改善顯著　 優(yōu)于三聯(lián)

37、組；2. 治療后12個(gè)月二聯(lián)組關(guān)節(jié)功能的改善顯著優(yōu)于三聯(lián)組；3. 血清RF>100IU/mL，且X線分期>I期患者在治療后6個(gè)月、12個(gè)月的療效比較二聯(lián)組顯著優(yōu)于三聯(lián)組；4. 所有患者耐受性好，不良事件發(fā)生率無顯著性差異。,結(jié) 果,結(jié) 論,兩種聯(lián)合用藥方案均安全有效MTX+LEF二聯(lián)組起效更早對血清RF>100IU/mL，且X線分期I期患者 療效優(yōu)于三聯(lián)組。,LEF+CsA聯(lián)合用藥、以及CsA、LEF單

38、藥治療難治性RA,CsA:2.5-5mg/kg/dLEF:20mg/d，無負(fù)荷量,The Journal of Rheumatology 2006;33:486-9,p=0.01,12個(gè)月，106例,效果、耐受性和安全性好，提供新的解決方案,p=0.01,P=ns,LEF研究新進(jìn)展,1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究難治性RA的有效性聯(lián)合用藥的價(jià)值風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念,斑塊性牛皮癬伴活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者190例（至

39、少3%皮膚受損，伴活動(dòng)性PsA）給藥方案： LEF組：n=95 100mgx3d，20mg/d ，24周 安慰劑組：n=91 評(píng)價(jià)指標(biāo)： 銀屑病關(guān)節(jié)炎反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（PsARC）、關(guān)節(jié)和皮膚有效性、安全性、生活質(zhì)量評(píng)估,Arthritis Rheum. 2004 Jun;50(6):1939-50.,LEF治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎的觀察,一項(xiàng)對TOPOS 研究資料的深入分析,LEF治療PsA和斑塊型銀屑病,Dermato

40、logy. 2006;212(3):238-49,,結(jié)論：每日1次口服來氟米特對銀屑病性關(guān)節(jié)炎和斑塊型銀屑病患者是有效和方便的。,銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)PASI-50，75，90反應(yīng),LEF組改善程度顯著優(yōu)于安慰劑組,平均銀屑病區(qū)域損害指數(shù)PASI評(píng)分,P=0.003,4周起效，隨時(shí)間LEF組比安慰劑組要顯著減低,平均腫脹關(guān)節(jié)數(shù)LEF組隨時(shí)間比安慰劑組顯著減少,P=0.0009,LEF明顯改善關(guān)節(jié)腫脹,LEF治療PsA結(jié)論,LEF治療銀屑

41、病和銀屑病關(guān)節(jié)炎有效、方便、耐受性好。LEF能明顯改善皮膚癥狀。LEF能明顯改善生活質(zhì)量對活動(dòng)性PsA能減輕關(guān)節(jié)癥狀。為目前的治療提供了安全和有效的選擇。,LEF治療SLE隨機(jī)雙盲安慰劑對照,N=12，輕中度SLE（SLEDAI>=6，強(qiáng)的松用量<0.5mg/kg/d）給藥方案： LEF: n=6，100mgx3，20mg/d，24周 placebo：n=6

42、 強(qiáng)的松: 首劑15mg/d，4周后減量，直到5mg/d維持評(píng)價(jià)指標(biāo)： SLEDAI；尿蛋白、補(bǔ)體水平、dsDNA、強(qiáng)的松劑量,Lupus 2004(13):601-604,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的研究,香港大學(xué)威爾斯王子醫(yī)院,結(jié) 果,,LEF治療輕中度SLE的效果好于安慰劑，并且安全、耐受性好。,對于難治性狼瘡性腎炎或者對傳統(tǒng)的免疫抑制劑不耐受的患者使用LEF治療的安全性和有效性,一個(gè)開放的臨床研究;病例選擇：19例難治

43、性LN，17例同意接受LEF治療病情符合以下條件：尿蛋白超過2g/天 ；使用環(huán)磷酰胺的禁忌癥；或者對免疫抑制劑的治療至少六個(gè)月缺乏反應(yīng) 。,,對于難治性狼瘡性腎炎或者對傳統(tǒng)的免疫抑制劑不耐受的患者使用LEF治療的安全性和有效性研究,病情指標(biāo)的基本改善情況SLEDAI、尿蛋白，肌酐清除率,P=0.002,P=0.000,維持穩(wěn)定,LEF治療難治性LN的安全性和有效性分析,高達(dá)76%的有效率相對來說安全性高對于不能

44、耐受傳統(tǒng)治療的患者提供新的思路和方法。,LEF+激素聯(lián)合治療增殖型狼瘡腎炎多中心對照臨床研究,分組：A組：LEF+激素（從未接受免疫抑制劑）n=20B組：CTX+激素（從未接受免疫抑制劑）n=16 C組：LEF（曾接受免疫抑制劑和激素治療后復(fù)發(fā)者）n=15給藥方法：LEF: 60mg×3，30mg/日，6個(gè)月 CTX: 0.8-1.0g，1次/月，6個(gè)月 激素:首劑40

45、-60mg/天，4周后減量，直到5-10mg/天維持,Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2005 Sep;44(9),結(jié) 果,P>0.05,,,2. A、B組患者各項(xiàng)指標(biāo)(尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、SLEDAI)治 療后均有明顯改善,但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,1.,結(jié) 論,1.LEF聯(lián)合激素用于活動(dòng)性增殖型狼瘡腎炎誘導(dǎo) 緩解期治療療效明顯，和CTX相當(dāng)。2.患者耐受性好。,N=20, Bath

46、 AS Disease Activity Index(BASDAI)>3給藥方案：100mg×3d,20mg/d維持, 6個(gè)月評(píng)價(jià)指標(biāo): BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評(píng)估、外周關(guān)節(jié)評(píng)估、生活質(zhì)量、整體疼痛、CRP結(jié)果: 1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評(píng)估、生活質(zhì)量 CRP都無顯著改善。 2.10個(gè)伴周圍關(guān)節(jié)炎的患者，炎性關(guān)節(jié)數(shù)目顯著減少， 從1.7減少

47、到12周的0.9(P=0.034)和24周0.2(p=0.039)。,LEF治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎,Ann Rheum Dis. 2005 Jan;64(1):124-6.,結(jié) 果,LEF對伴有周圍關(guān)節(jié)炎的活動(dòng)性AS，能有效改善關(guān)節(jié)炎癥狀,LEF的其他適應(yīng)癥,JRA 中華兒科雜志 2003年 6月41卷 第6期，435--438Wegner Granulomatosis Rheumatology 2004, 43,31

48、5--320Crohn’s disease J Clin Gasrtroenterol 2003 37 (2): 125--128Sjogren’s Syndrome,Expert Opin. Pharmacother (2005);6(5):787--801,LEF研究新進(jìn)展,1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究LEF治療RA的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)聯(lián)合用藥的價(jià)值風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念,治療RA的用法用量,,方法：140例

49、,65%單藥治療,35%聯(lián)合用藥 單藥治療：17.9%患者100mg負(fù)荷給藥3天， 20mg/天維持。 聯(lián)合治療：開始LEF隔天給藥20mg/第一個(gè)月, 然后20mg/天，平均每日用量15.92±6.75mg。,LEF在臨床實(shí)踐中的安全和有效性

50、 ——來自Italy Study的不同經(jīng)驗(yàn),Clin Exp Rheumatol 2007 Jan-Feb;25(1):115,臨床實(shí)驗(yàn)與實(shí)踐中LEF使用的差異,隨訪時(shí)間（月） 6-12 31 52

51、平均年齡 54—58.3 55.5 52 女性（%） 71--76

52、 71 86.4 RA病程（年） 3.7-7.6 10.2 14.74

53、RF(+)(%) 65—79 88 82.8

54、 曾經(jīng)接受DMARDs(%) 55-60 99 100 曾經(jīng)接受DMA

55、RDs種類 0.8-1.2 3.4 2.3 Naive Patients(%) 33—34 1 0

56、 負(fù)荷給藥比例(%) 100 100

57、 17.9 平均每日LEF給藥量(mg) 20 20 15.9

58、 合并皮質(zhì)激素(%) 29—54 83 6

59、7.1 合并疾?。焊哐獕?21.4—25.7 35

60、 --甲低 4.6---8.9 4.3 --脂代謝異常 2.8--6

61、 -- -- 糖尿病相關(guān) 5.1—5.2

62、6 -- 退出理由不良反應(yīng) 14.3—22 32

63、 12.9缺乏療效 7—17 38 2.8導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)：皮疹 10.8—12.4

64、 17.7 2.9腹瀉 22.2—33.5 12.6 2.1肝酶升高 5.8—10.2

65、 3.4 2.1高血壓 8.9—11 3.4 2.9外周神經(jīng)炎或感覺異常 3.2—3.6

66、 9.5 0血象改變 0—1 ? 1.4,Italy Study 經(jīng)驗(yàn),,結(jié)果：52月跟蹤，停藥率為<16%出現(xiàn)輕微副反

67、應(yīng)(腹瀉、瘙癢、肝酶升高),LEF即給予減量。常見的副反應(yīng)是高血壓、腹瀉、皮疹、肝功異常，多發(fā)生在負(fù)荷量給藥患者。評(píng)價(jià)：病人的副作用和依從性遠(yuǎn)遠(yuǎn)的好于其他研究。,得到的經(jīng)驗(yàn)？,推薦用法用量,原則：個(gè)體化用藥小劑量給藥：適合RA、PSA患者，首先從10mg應(yīng)用，之后可以逐漸加量至20mg維持使用負(fù)荷劑量給藥: 適合LN患者，可以50mg負(fù)荷3天，之后根據(jù)病情選擇減量和維持劑量根據(jù)有效性、耐受性和個(gè)體差異不斷調(diào)整劑量，以便獲得

68、最佳療效。,LEF的主要不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)皮疹脫發(fā)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高一過性白細(xì)胞下降,LEF的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在用藥半年以內(nèi),特別是3個(gè)月以內(nèi)；不良反應(yīng)和用量有一定相關(guān)性，用藥后每次就診或隨訪時(shí)觀察和記錄患者可能與用藥相關(guān)的不適表現(xiàn)。,規(guī)范不良反應(yīng)監(jiān)控,服藥后前6個(gè)月每月定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能；如果穩(wěn)定則每2-3個(gè)月監(jiān)測一次。,規(guī)范不良反應(yīng)處理1.肝酶升高,ALT升高在正常值的2倍以內(nèi),繼續(xù)觀察;升高2~3倍,減半量服用