cml治療新進展

1、CML治療新進展,宿州市立醫(yī)院：馬圣宇,目 錄,治療CML TKI類藥物進展CML治療中療效監(jiān)測的變遷隨著藥物及監(jiān)測手段的進步，對CML提出更高的治療目標二代TKI 是否有助于達到更高治療目標停藥能否實現(xiàn)？,目 錄,治療CML TKI類藥物進展CML治療中療效監(jiān)測的變遷隨著藥物及監(jiān)測手段的進步，對CML提出更高的治療目標二代TKI 是否有助于達到更高治療目標停藥能否實現(xiàn)？,TKI改變了CML患者的疾病進程200

2、1-2010年期間年死亡率降低81%,1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2000-2010.,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,IRIS 8-年隨訪數(shù)據(jù)更新結(jié)果：總生存（意向性治療）— 伊馬替尼治療組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,0,1,0,0,0,1,2,2,4,3,6,4,8,6,0,7,2,8,4,9,6,1,0,8,自隨機分組開始的時間（月）,生存：與CML相關(guān)死亡,,,,總生存,存活率（%）,僅考慮CML相關(guān)死亡，OS為93%,預估8年總生存率為85%,8年后，有近20%患者因療效和安全性問題中斷伊馬替尼治療,*患者退出

4、研究后可能持續(xù)接受伊馬替尼治療；**包含主要中斷治療原因‘死亡’（n=16）。Deininger M, et al. ASH 2009: Poster 1126.,所有隨機分配至伊馬替尼組的患者（n=553；100%）,中斷伊馬替尼治療* （n=249；45%）,,,,已批準治療CML的TKIs,二代TKI 一線治療隨機化臨床試驗,目 錄,治療CML TKI類藥物進展CML治療中療效監(jiān)測的變遷隨著藥物及監(jiān)測手段的進步，對C

5、ML提出更高的治療目標二代TKI 是否有助于更高目標的實現(xiàn)？,CML療效監(jiān)測的方式及指標：隨治療而變,IFN時代——CCR——細胞遺傳學監(jiān)測,,,,伊馬替尼時代——MMR——分子學監(jiān)測（RQ-PCR）,2代TKI時代,——CMR——分子學監(jiān)測（RQ-PCR）,CHR, 完全 HR; Dx, 診斷; MMR, 主要 MR; RQ-PCR,實時定量聚合酶鏈反應.1. Radich JP. Blood. 2009;114:3376-338

6、1; 2. Baccarani M, et al. Blood. 2006;108:1809-1820; 3. Cross NC, et al. Blood. 1993;82:1929-1936,,,,診斷,,時間,白血病細胞數(shù)量,,1012,1011,1010,109,108,107,106,≈ 降低5-log,CCyR (2-log),,MMR (3-log),細胞遺傳學,RQ-PCR,血液學,,,,,CHR (< 1-log

7、),不同監(jiān)測方法中反應與疾病負荷的相關(guān)性,采用RQ-PCR檢測BCR-ABL水平，與標準的HR和CyR標準具有相關(guān)性1-3RQ-PCR的敏感度比細胞遺傳學高≥ 3-log 1,BCR-ABL 轉(zhuǎn)錄水平 (log10),然而：不同實驗室分子學檢測結(jié)果不能直接比較,IRIS實驗三家標準實驗室,且：未進行基線標準化嚴重影響患者療效的評估,,1. Branford S, et al. Blood. 2008;112:3330-3338.

8、2. Hughes T, et al. Blood. 2006;108:28-37.,IRIS：國際隨機干擾素和STI571研究,IRIS研究涉及實驗室阿德萊德實驗室曼海姆倫敦,其他實驗室,國際標準（IS）,樣本送檢,比較不同實驗室獲得的分子學結(jié)果,獲得轉(zhuǎn)換因子,IS標準化,×轉(zhuǎn)化因子,解決方法: 分子學監(jiān)測的國際標準化 (IS),IS主要包括2個評估指標:由IRIS研究確定標準的基線值(100%); MMR，較基

9、線時下降3-log (0.1%),目 錄,治療CML TKI類藥物進展CML治療中療效監(jiān)測的變遷隨著藥物及監(jiān)測手段的進步，對CML提出更高的治療目標二代TKI 是否有助于更高目標的實現(xiàn)？,Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051.,*CCA：克隆性染色體異常。,,,,,Ph+35% 和/或 BCR-ABL<10%,Ph+0 和/或 BCR-ABL<1%,達到MMR（BCR-

10、ABL≤0.1%）,,,,定期監(jiān)測目標：2013 ELN指南,,可達到的最佳反應,腫瘤減少a,a 與基線水平相比較。,≤ 1% ≈ 2-log,≤ 10% ≈ 1-log,≤ 0.1%IS ≈ 3-log,≤ 0.01%IS ≈ 4-log,≤ 0.0032%IS ≈ 4.5-log,≤ 0.0001%IS ≈ 5-log,,,1970,2000,1990,1980,腫瘤負荷,1960,長期目標：深層分子學反應,白消安

11、 IFN 伊馬替尼 二代TKI,ELN recommendations.Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-51.,2010,MR4及更深程度反應,意義1：只有獲得深度分子學反應才有可能進入停藥試驗,Mahon RX, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1029-1035.Mahon

12、 FX, et al. Blood. 2011;118:277 [abstract 603]. Unpublished results. Presented by Mahon F-X at the 2012 Novartis CML Advisory Board MeetingRousselot P et al., Haematologica. 2012;97(s1): 77 [abstract 194].,5. Ross DM,

13、et al. Haematologica. 2012;97(s1): 74-75 [abstract 189].6. Goh H-G, et al. Blood. 2011;118:1189 [abstract 2763].7. Lee S-E, et al. Haematologica. 2012;97(s1): 80 [abstract 200].8. Matsuki E, et al. Blood. 2011;118:16

14、07-1608 [abstract 3765].9. Rea D, et al. Blood. 2011;118:277 [abstract 604].,TMA, 轉(zhuǎn)錄介導的擴增(采用Amp-CML試劑盒); UMRD, 無法檢測到的微笑殘留疾病.*超過2年5次 RQ-PCR. 僅第6次和進入研究前最后一次RQ-PCR評估在中央標準化實驗室進行，檢測靈敏度為 5 logs.,For Internal Use Only.,,2.只有

15、獲得深層次分子學反應才能真正避免疾病進展,獲得MR4.5的患者沒有一例發(fā)生疾病進展,Larson RA, et al. J Clin Oncol. 2013;31(s) [abstract 7052]Hochhaus A, et al. Haematologica. 2013;98(s1) [abstract P712],ENESTnd 4-year Data,,目 錄,治療CML TKI類藥物進展CML治療中療效監(jiān)測的變遷隨

16、著藥物及監(jiān)測手段的進步，對CML提出更高的治療目標二代TKI 是否有助于達到更高治療目標停藥能否實現(xiàn)？,尼洛替尼一線應用：ENESTnd：治療3個月時，BCR-ABL≤ 10%患者比例,ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果,治療3個月時BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平,不能評估的樣本相關(guān)原因包括: 非典型轉(zhuǎn)錄本: 尼洛替尼組5例, 伊馬替尼組2例丟失樣本:尼洛替尼組4例,伊馬替尼組5例中斷治療尼洛替尼組15例(包括1例疾病進展患者),伊

17、馬替尼組12例(包括1例疾病進展患者),BCR-ABL ≤10%,*計算在3個月時可評估PCR的總體患者數(shù),ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果：獲得MMR累計發(fā)生率,ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果,MMR, 主要分子學反應(BCR-ABLIS ≤ 0.1%).a 累積有效率基于每年為12個28天一周期進行計算。,至第1 年結(jié)果a,第5年結(jié)果a,55%, P < .0001,51%, P < .0001,27%,Δ 24%

18、to 28%,,60%,77%, P < .0001,77%, P < .0001,,Δ 17%,至第4年結(jié)果a,76%, P < .0001,73%, P < .0001,56%,Δ 17% to 20%,,100,0,2,6,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,獲得MMR累計發(fā)生率( %),自隨機化分組后時間, 日歷年,3,1,尼洛替尼 300 mg BID (n = 282),尼洛替尼

19、400 mg BID (n = 281),伊馬替尼 400 mg QD (n = 283),4,5,ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果：獲得MR4.5累計發(fā)生率,ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果,獲得MR4.5累計發(fā)生率( %),MR4.5, 分子學反應下降≥ 4.5個logs (BCR-ABLIS ≤ 0.0032%)。a累計有效率基于每年為12個28天一周期進行計算。,至第5年結(jié)果a,11%, P < .0001,7%, P

20、< .0001,1%,Δ 6% to 10%,,31%,52%, P < .0001,54%, P < .0001,,Δ 21% to 23%,至第4年結(jié)果a,40%, P < .0001,37%, P = .0002,23%,Δ 14% to 17%,,100,0,2,6,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,3,1,尼洛替尼300 mg BID (n = 282),尼洛替尼400 mg B

21、ID (n = 281),伊馬替尼400 mg QD (n = 283),4,5,至第1 年結(jié)果a,自隨機化分組后時間, 日歷年,思考：尼洛替尼一線應用可以取得很好效果，但對于長期接受伊馬替尼治療后仍有疾病殘留的CML-CP患者，轉(zhuǎn)換為尼洛替尼能否獲得更深層分子學反應？,ENESTcmr 研究36個月隨訪,ENESTcmr 研究3年隨訪結(jié)果,ENESTcmr研究設計,,下列情況可將伊馬替尼換為尼洛替尼：第2年仍可檢測到BCR-ABL

22、a治療失敗，確認喪失治療反應,第2年,a RQ-PCR敏感性≥ 4.5 logs.,Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,BID，一日兩次；CCyR，完全細胞遺傳學反應； MMR，主要分子學反應；RQ-PCR，實時定量聚合酶鏈反應,患者基線(N = 207),無進展為加速期或急變期病例治療24個月后無患者喪失治療反應83例患者在伊馬替尼治療24個月后有46例(55%)仍然使用伊馬替尼

23、,Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,NIL：尼洛替尼；IM：伊馬替尼,基線時未獲得MR4.5患者中，計算MR4.5累計發(fā)生率(ITT分析),ITT，意向治療,獲得MR4.5患者百分比， %,,P = .0006,12個月,24個月,,,,,Δ 14%,36個月,Δ 19%,P = .0020,Δ 22%,33%,98,98,98,96,96,96,n,,P = .0453,一項亞組分析

24、，換用治療藥物時尼洛替尼組有有47%獲得MR4.5，伊馬替尼組有24%獲得MR4.5 (P = .0003),Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,首次獲得MR4.5的時間,尼洛替尼組獲得MR4.5中位時間較伊馬替尼組提前＞1年(伊馬替尼組在24個月時仍未獲得MR4.5 (P = .0011),Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,獲得MR4

25、.5患者百分比， %,伊馬替尼,尼洛替尼,刪失觀察,,P = .0011,換用藥物治療,時間，月,治療24個月時可檢測到BCR-ABL的患者獲得更深層分子學反應(檢測不到BCR-ABL),a 3例患者換為尼洛替尼治療后未檢測到BCR-ABLb 代表可以換藥但未換藥的患者,Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,患者百分比， %,治療1年后MR4.5,98,42,n,換為尼洛替尼治療組MR

26、4.5,基線或換為尼洛替尼治療時未達到MR4.5的患者,隨機分組治療1年后或換藥治療后MR4.5發(fā)生率,Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,a 患者既往接受伊馬替尼治療≥ 2年.b 患者既往接受伊馬替尼治療≥ 4年.,換為尼洛替尼治療患者中BCR-ABL比值隨時間變化情況(n = 46),時間，月,BCR-ABLIS, %,,換為尼洛替尼治療,MMR,MR4.5,Leber B, e

27、t al. Blood. 2013:[abstract 94].,小 結(jié),伊馬替尼治療后仍有疾病殘留的患者換用尼洛替尼治療可獲得更深層分子學反應尼洛替尼組獲得MR4.5中位時間較伊馬替尼組提前＞1年使用伊馬替尼治療2年時檢測到BCR-ABL的患者，繼續(xù)伊馬替尼治療，在第3年無患者檢測不到BCR-ABL(n = 35)額外的12個月隨訪結(jié)果證實，換用尼洛替尼治療的患者能夠獲得深層分子學反應,Leber B, et al. Blood

28、. 2013:[abstract 94].,目 錄,治療CML TKI類藥物進展CML治療中療效監(jiān)測的變遷隨著藥物及監(jiān)測手段的進步，對CML提出更高的治療目標二代TKI 是否有助于達到更高治療目標停藥能否實現(xiàn)？,無治療生存率（%）,伊馬替尼停藥后時間(月數(shù)),6,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,72,66,60,54,48,42,36,30,24,18,12,6,0,60個月時TFS為

29、40% (95% CI: 30 - 49),,STIM 研究：CMR( MR5)維持至少2年的患者可以嘗試中斷伊馬替尼治療,已使用伊馬替尼治療的中位時間為50個月 使用伊馬替尼至達到CMR*的中位時間為36個月 達到MR5至研究開始的中位時間<2年大多數(shù)患者（58/61）于停藥后3個月內(nèi)復發(fā),不應嘗試中止治療，除非在密切隨訪和監(jiān)測下的臨床試驗中,試驗入選標準：18歲以上確診CML慢性期或者加速期；伊馬替尼治療3年以上；獲得M

30、R4 2年以上,Mahon FX, et al. ASH 2013，abstract 255.,STIM2研究:24個月無治療生存率,,事件 = 重啟治療,Mahon FX, et al. ASH 2013，abstract 654.,A-STIM: 應用喪失MMR定義分子學復發(fā)的無治療緩解率,0,0,20,40,60,80,100,12,24,36,48,60,72,84,61%,,無治療緩解率(%),時間（月數(shù)）,Rousselot

31、 P, et al. J Clin Oncol, 2014，accepted,2012 ASH：UMRD CML患者中斷二代TKI研究,入組標準：成人CML-CP患者TKI（伊馬替尼/尼洛替尼/達沙替尼）治療中位持續(xù)時間為36個月UMRD中位維持時間為24個月（5-log，靈敏度）共45個患者入組，39個患者可評估主要終點：無治療穩(wěn)定MMR率,Rea D, et al. ASH 2012. Abstract 916.,100,

32、75,50,25,0,0 6 12 18 24 30 36,58.3%,中位隨訪16個月無分子學復發(fā)生存率,2012 ASH：UMRD CML患者中斷二代TKI研究,（月）,16名（41%）患者中斷二代TKI治療后復發(fā) ，中位喪失MMR時間4個月與伊馬替尼耐藥換用二代TKI相比，二代TKI一線治療停藥后MMR喪失率更低 (

33、67.3% vs. 33% P=0.02),Rea D, et al. ASH 2012. Abstract 916.,59例復發(fā)的患者中，再次接受伊馬替尼治療后49例再次取得CMR 再次獲得CMR須經(jīng)過中位4個月的時間（范圍0-21）,,,伊馬替尼再治療后患者仍然敏感,% BCR-ABL/ABL,停止,再開始,Mahon et al., Lancet Oncol. 2010; 11:1029-1035.,A-STIM: 再次應用伊馬

34、替尼治療后CMR(MR4)率(全部患者重新獲得MMR),Rousselot P, et al. J Clin Oncol, accepted,既往研究中提及的成功停藥因素,105,104,103,102,101,1,10-1,10-2,10-3,10-4,10-5,10-6,10-7,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,確診CML時,Sokal 風險評分：低ABCG2 421A/C:A 等位基因既往接受IFN-α：是TKI 治療持續(xù)時間：≥50個月至獲得MMR的時間：<1年停藥前CMR持續(xù)時間： ≥24個月免疫學效應：N

36、K 細胞？Treg?,,IM治療期間,1,2,3),4),6),5),,停止伊馬替尼后,治療時間,白血病負荷(log),諾華無治療緩解研究: ENESTop (CAMN107A2408),> 3 年TKI 治療（伊馬替尼，后尼洛替尼）的成人CML患者; 尼洛替尼(300 mg BID or 400 mg BID)治療至少兩年轉(zhuǎn)換至尼洛替尼是未獲得 MR4.5尼洛替尼治療獲得 MR4.5 117 個患者入組,,尼洛替尼二線治療

37、獲得并維持MR4.5 的成人Ph+ CML-CP 患者無治療緩解的2期, 單臂, 開放性研究,主要終點:停止尼洛替尼1年后維持無治療緩解患者（未確認的MR4或MMR喪失，并且未重新開始尼洛替尼治療）的百分比,尼洛替尼鞏固階段(與入組時劑量相同),尼洛替尼無治療緩解階段,繼續(xù)尼洛替尼治療(可能在研究主要分析完成后停止治療),,PCR， 每 12 周,Y2: 每 4 周PCR .Y3: 每6 周PCR. Y4-5: 每12周PCR,確認

38、喪失MR4 or 未確認的喪失MMR,,,,在Y1確認喪失MR4.5?,,Yes,,無: Stop Tx,尼洛替尼再治療(在最后1個患者進入無治療緩解階段后4年開始尼洛替尼再治療),Novartis data on file; Protocol CAMN107A2408.,For Internal Use Only.,諾華無治療緩解研究: ENESTfreedom(CAMN107I2201),至少接受2年尼洛替尼一線治療的成人(300

39、mg BID) 尼洛替尼治療獲得 MR4.5 175 個患者入組,尼洛替尼一線治療獲得并維持MR4.5 的成人Ph+ CML-CP 患者無治療緩解的2期, 單臂, 開放性研究,主要終點: 停止治療后1年維持MMR（且為重新開始尼洛替尼治療）患者的比例,尼洛替尼鞏固階段(300 mg BID),尼洛替尼無治療緩解階段,NoDurable MRD*,尼洛替尼無治療緩解階段-2,DurableMRD*,直到3年,1 年,,持續(xù)MRD*

40、,,尼洛替尼持續(xù)階段?,,,,,* Durable minimal residual disease (MRD) is defined as the following results from the last 4 quarterly performed PCR assessments: MR4.5 at last assessment, no assessment worse than MR4, no more than 2 ass

41、essments between MR4 and MR4.5.? If no durable MRD after this point, patients may continue to receive nilotinib in the prolonged nilotinib continuation phase until the end of the study.Novartis data on file; Protocol C

42、AMN107I2201.,每12周PCR,Y2: 每 4 周PCR .Y3: 每6 周PCR. Y4-5: 每12周PCR,尼洛替尼再治療,喪失MMR,,For Internal Use Only.,總 結(jié),1. 隨著二代TKI的問世及CML監(jiān)測手段的提高，深層分子學反應已成為新的治療目標，獲得深層分子學反應不僅可避免疾病進展，還是成功停藥的首要條件。3.長期伊馬替尼治療仍有疾病殘留的患者換用二代TKI治療仍可獲得更深層分子學反應