傳統(tǒng)dmards的治療與新進展

1、傳統(tǒng)DMARDs的應用進展,福州市第二醫(yī)院 風濕血液科醫(yī)師：王穎、楊華娟,類風濕關節(jié)炎,,病 理,RA基本病理改變?yōu)榛ぱ祝愶L濕結節(jié)，類風濕血管炎。 滑膜炎表現突出，其特點為：,1.襯里細胞層增厚,正常的滑膜襯里細胞僅由1~2層細胞組成，而在RA，可增至8~10層細胞。,3.微血管的新生,新生的血管主要為毛細血管及高柱狀內皮的毛細血管后微靜脈。,2.間質層大量炎癥細胞侵潤,正?；らg質僅有少量細胞成分，侵

2、潤細胞主要為淋巴細胞，并以T細胞為主。,4.滑膜細胞表面表達多種激活抗原,RA滑膜內幾乎所有的各類細胞均表達MHC Ⅱ類分子，其表達水平顯著高于正常人的滑膜。,5.血管翳的形成及軟骨和骨組織的破壞,,,RA 對生活質量的影響,疼痛的煎熬關節(jié)功能障礙心理健康的影響喪失工作能力增加醫(yī)療費用支出,RA治療目標：達到緩解,方法：Tight Control---Treat- to-Target以降低RA疾病活動度達到臨床緩解為目標的

3、更加個體化的治療策略,治療RA策略的轉變,,,,,,RA藥物治療的發(fā)展歷程,,,,甲氨蝶呤,,依那西普,,柳氮磺吡啶,,來氟米特,,英夫利昔單抗,,阿達木單抗,傳統(tǒng)DMARDs,生物DMARDs,,DMARDs：傳統(tǒng)DMARDs與生物DMARDs,ACR2012類風濕關節(jié)炎指南重要詞匯更新,傳統(tǒng)DMARD,有效，但療效難預測價廉，服用方便，適合長期使用起效慢副作用較多需增加劑量方能使療效最大化,幾種DMARDs對比在機理上的異同

4、,注：MMP-1、MMP-3是基質金屬蛋白酶-1和3，其在類風濕關節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關鍵作用。,生物制劑,tDMARDs無效者有效快速起效療效持久改善身體機能和健康相關的生活質量（HRQOL）抑制疾病進展,生物制劑（TNF抑制劑）,價格昂貴使用不方便不適合長期使用,生物制劑治療類風關,tDMARDS治療失敗早期RA（病情高度活動）RA的序貫治療,小分子DMARDs仍然是目前RA治療的主流,傳統(tǒng)DMARDs主導不同嚴重程度

5、的類風濕關節(jié)炎的治療在本次調查研究中，約75％的類風濕關節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療,,Mean percentages of rheumatoid arthritis patients receiving each drug class across the seven major markets, split by severity, 2010,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,

6、,,,,,,,,,,,,,Mild,25.8,36.6,20.4,66.7,12.2,23.5,3.9,0.0,,Moderate,27.7,39.3,22.6,75.9,29.6,31.9,7.0,0.0,,Severe,30.0,39.8,24.8,79.0,49.6,40.3,11.9,0.0,,Early active,27.3,39.8,22.0,76.7,25.4,36.1,5.3,0.2,Simple,analgesics

7、,Traditional,NSAIDs,COX,-,2,inhibitors,Traditional,DMARDs/,Immunosup,-,pressants,Biologic,DMARDs,Oral or,injectable,steroids,Opioids,No,medication,Rheumatoid arthritis patients (%),Total,,,189.1,234.0,275.4,232.7,KOL Per

8、spective,““We use traditional DMARDs for ordinary arthritis [even] without a diagnosis. Therefore anyone who has some inflammation [in rheumatoid arthritis] gets a DMARD.”EU key opinion leader,,Rheumatoid arthritis - Ri

9、sing competition by line and severity,RA關節(jié)內的免疫損傷過程,N Engl J Med 2011;365:2205-19.,Yongwon Choi. et al. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5(10): 543–548.,正常人的骨平衡及RA骨吸收,,Schett, G. & Gravallese, E. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 656–6

10、64 (2012),RA滑膜炎破壞了骨內環(huán)境的穩(wěn)定,抑制骨破壞治療RA關鍵之一,Lories, R. Nat. Rev. Rheumatol. 2011; 7: 700–707.,RA滑膜炎的破壞與關節(jié)修復功能缺失,RA骨破壞是滑膜炎導致的成骨細胞分化被阻斷，破骨細胞活動增加；同時還與骨關節(jié)的修復功能缺失有關。,促進成骨細胞分化，恢復骨內環(huán)境平衡很重要,艾得辛對RA的骨保護作用,抑制破骨細胞，有效骨保護抑制破骨細胞生成 - by H.

11、 Murao,et al(2012) 對RA的軟骨保護抑制金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3 - by Du F,et al(2012)促進成骨細胞分化 ，促進骨重建促進Osterix分化來促進成骨細胞分化- by Kuriyama K,et al(2002),全方位的骨保護作用：,艾得辛多靶點抑制破骨細胞和骨侵蝕的作用,Schett, G. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 656–664 (2012)

12、,Igratimod,Igratimod,NFATc1,H. Murao研究了艾得辛在體外對破骨細胞生成的影響，并與其他DMARDs進行對比，結果發(fā)現：艾得辛呈劑量依賴性的顯著抑制TRACP(一種磷酸酶)的活性，但不影響細胞的增殖，它還降低TRACP陽性的多核細胞的數量艾得辛抑制了成熟破骨細胞的骨吸收活性艾得辛通過抑制NFATc1的表達來抑制破骨細胞的生成和骨吸收，與其他DMARD不同，這種抑制并沒阻止細胞增殖(來氟米特和MTX都

13、抑制細胞增殖),艾得辛抑制破骨細胞生成和骨吸收,注：NFATc1- Nuclear Factor of Activated T cells 活化T細胞核因子,2012EULAR,,基質金屬蛋白酶與RA,基質金屬蛋白酶,,,促進新生血管形成,激活具有潛在活性的蛋白質,,基質金屬蛋白酶(MMPs)，主要由成纖維樣滑膜細胞(FLS)分泌的。在類風濕關節(jié)炎的關節(jié)軟骨破壞過程中起到關鍵的作用。。,艾得辛通過抑制MMP-1和MMP-3保護軟骨組

14、織,,促進骨形成,,參與軟骨細胞外基質的降解,艾得辛抑制MMP-1和MMP-3,Du F et al. Int Immunolpharmarco 2012 online first,Ⅲ期臨床試驗患者血樣MMP的檢測提示，艾得辛顯著抑制RA患者的MMP-1 和MMP-3。,MMP-1,MMP-3,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,Du F et al. Int Immunolpharmarco 2012 online fi

15、rst,艾得辛抑制MMP-1和MMP-3,ng/ml,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,*,*,ng/ml,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,**,*,*,*,艾得辛抑制RA滑膜細胞的侵襲性,Du F et al. Int Immunolpharmarco 2012 online first,IL-1β、IL-17和TNF-α等細胞因子部分通過激活RA成纖維滑膜細胞(FLS)分泌MMPs的生成來破壞關節(jié)。研究發(fā)現，

16、艾得辛能顯著抑制這些相關細胞因子誘導的RA侵襲性。,TNF-α,IL-1β,IL-17,*,*,**,**,*,*,**,*,*,**,**,Invassioness,來氟米特不抑制滑膜細胞MMP的表達,Alexander D et al. Cell Physiol Biochem 2006;17:69–78,K. Nakashima, X. Zhou, G. Kunkel, Z. Zhang, J.M. Deng, R.R. Behr

17、inger, B. de Crombrugghe, The novel zinc finger-containingtranscription factor osterix is required for osteoblast differentiationand bone formation, Cell 108 (2002) 17–29.,Osx是調控骨形成的核心轉錄因子，在成骨細胞分化過程中發(fā)揮著關鍵作用。,艾得辛促進成骨細胞分化

18、,艾得辛促進成骨細胞生成,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug, T-614, stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo. Biochem

19、Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,艾得辛在BMP存在的條件下使Osx表達水平(RT-PCR)提高三倍。,艾得辛能顯著提高聽小骨中的鈣含量,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug, T-614, stimulates osteoblastic differentiati

20、on in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo. Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,幾種DMARDs對比在機理上的異同,注：MMP-1、MMP-3是基質金屬蛋白酶-1和3，其在類風濕關節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關鍵作用。,在膠原誘導性關節(jié)炎(CIA)大鼠模型上，X線平片和

21、CT檢測結果顯示：艾得辛能顯著抑制骨吸收和關節(jié)破壞。,Naive Vehicle MTX nimesulide T614 (5) T614 (20) MTX+T614(10),艾得辛抑制骨吸收和關節(jié)破壞,Fang Du, Liang-jing Lü, CD Bao:T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint i

22、nflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy(2008) Vol 10 No 6,艾得辛抑制炎癥和骨髓內水腫,Fang Du,liang-jing Lv,et al. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and ar

23、ticular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Research & Therapy 2008,10:R136,soft tissue swelling (yellow arrow) and localization of bone marrow edema (yellow triangle),Naive Vehicle

24、MTX nimesulide T614 (5) T614 (20) MTX+T614(10),在CIA大鼠模型上，MRI檢測結果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制CIA的炎癥和骨髓內水腫。,總 結—艾得辛對RA全方位的骨保護作用,破骨細胞：艾拉莫德通過抑制NFATc1抑制破骨細胞的生成和骨吸收，同時不干預細胞周期。RA軟骨：艾拉莫德獨特抑制MMP-1/MMP-3，能夠充分保護RA軟骨。

25、成骨細胞：艾拉莫德促進成骨細胞分化，是目前為止發(fā)現的唯一具有該作用的DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德明顯保護關節(jié)炎大鼠的骨組織，能夠顯著抑制骨吸收和骨髓水腫,在西方國家傳統(tǒng)DMARDs應用率非常高,Focusing on Europe, the UK and Spain drive the trend in high usage of traditional DMARDs in treating RA patients, whil

26、e a slightly lower use of the drug class is observed particularly in the mild and moderate groups.The high usage of the drug class is expected as both EU (European League Against rheumatism) and US (American College of

27、Rheumatology) guidelines, recommend initiating traditional DMARD therapy following the diagnosis of rheumatoid arthritis and often after the first visit to the rheumatologist.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70

28、,80,90,100,Weightedmean,US,Japan,France,Germany,Italy,Spain,UK,Rheumatoid arthritis patients (%),Mild,Moderate,Severe,Early Active,Mean percentages of rheumatoid arthritis patients receiving traditional DMARD therapy, s

29、plit by country and disease severity, 2010,中國DMARDs誤用現象普遍,39%,劉栩, 栗占國等. 中華風濕病學雜志 2008; 12(9): 637.,17%,44%,規(guī)范應用DMARDs,未用過DMARDs,未規(guī)范用過DMARDs,中國RA治療巨大的未滿足醫(yī)學需求和挑戰(zhàn),甲氨喋呤在風濕病中的應用,是治療RA的首選DMARD，金標準多途徑給藥，小腸吸收，食物無影響，藥物相互作用。劑量與

30、給藥次數？毒副作用？,MTX單一治療2年的臨床及放射線改變隨訪報告,H. Wallin1 報告the SWEFOT trial 487例早期RA給MTX單一治療3個月，30％的患者DAS28<3.2 不再進入隨機，患者在此后的1年中保持臨床緩解，該研究在2年后隨訪患者的臨床/放射線487例均為早期RA，癥狀<1年，MTX快速增量至20mg/w 3～4個月147患者DAS28<3.2，以后每3月隨訪評估，其中

31、15例患者換用和加用其他DMARD或生物制劑,60～70％的患者持續(xù)臨床緩解,Sharp-vdHeijde score 臨床緩解組進展4.06±1.85MTX單一用藥組進展3.97± 0.85,2010EULAR,早期聯合治療更好達到臨床緩解,,2010EULAR,早期聯合治療更好達到臨床緩解,The Early Rheumatoid Arthritis Network (ERAN)database Heref

32、ord rheumatology clinics ，a combination of DMARDs， (MTX),(SSZ) and (HCQ), October 2006 maximum tolerated doses within 3 months of a decision to treat usually at the time of diagnosis 93 group A (pre decision to use com

33、bination therapy as routine) 30group B (post decision to use combination therapy as routine) achieved remission was statistically significant at 2 years (88 vs 47%, Fisher's Exact Test p<0.03) suggests that a

34、greater number of patients who were started on early combination therapy,2010EULAR,DMARDs 聯合治療的依據,,Seminar Arthritis Rheum 2011; 40(5): 371-88.,有關MTX毒性,MTX毒副反應與用藥劑量有相關，最小有效劑量7.5mg/w，可逐漸增加劑量至30mg/wMTX臨床應用受毒副反應限制，關于MTX有

35、效/毒性，取決于MTX對葉酸的拮抗作用及不同的代謝途徑。MTX毒性個體差異很大，與葉酸攝取和代謝基因多肽性有關，幾種常見的葉酸基因變異 TYMS, MTHFR, SLC19A1，基因網絡的相互作用 決定了患者對MTX治療的有效性及毒性反應。,2010EULAR,2010EULAR,有關MTX毒性,MTX的代謝通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（ homocysteine-methionine-polyamine pathwa

36、y）測定使用MTX患者血漿homocysteine (Hcy)較未用MTX的對照組相比明顯增加， Hcy對血管內皮有直接或間接毒性作用，更是心血管疾病的危險因素。70 名患者，age 48±16 years, 45 (64%) MTX組(I group), 25 (36%) 未用MTX組 (II group). Plasma Hcy concentrations by HPLC,2010EULAR,2010EU

37、LAR,A. Ayvazyan Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):211,結果：MTX組比對照 Hcy 明顯升高(11,54±6,69 vs 8,84±4,34, p<0,05) MTX組28（62.2％）有不良反應，與plasma Hcy level 無關聯 OR = 1, 58 (0,45 to 5, 94), p = 0,33 27％（17/70）有心血管病high

38、 Hcy level and cardiovascular morbidityOR= 2,93 (2,1 to 6,4), p<0,05,A. Ayvazyan Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):211,MTX治療毒副作用可升高血漿Hcy，后者是心血管疾病新的危險因素,2010EULAR,來氟米特在RA中的應用,EULAR 2010 和ACR 2008 推薦中國應用最多的DMARDs之一療效與MT

39、X相當可單用也可與其他傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑聯用,來氟米特與抗TNF-α抑制劑聯用,The Effectiveness of Leflunomide as Co-Therapy of TNF ihibitors in Rheumatoid Arthritis. A Population Based StudyAnn Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):33-9. Epub 2008 Jan 29.,19

40、96年3月至2006年12月收集到的數據。 1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)， 抗TNF包括：INF，ETN或ADA。抗TNF+LEF(N=260)，抗TNF+其他DMARDs(N=116)?？伎怂贡壤L險模型分析：撤藥率 、毒副作用發(fā)生率?？v向回歸模型分析：x線的損傷的進展、功能殘疾的評估、RA疾病活 動的進展，療效的界定：抗TNF制劑和傳統(tǒng)DMARDs合用的整體保留率，長

41、期X線的損傷的進展，功能喪失的評估，RA疾病活動性的改善。,來氟米特與抗TNF-α抑制劑合用,LEF，MTX及其他DMARD與TNF制劑聯合治療RA的撤藥率無顯著差異,三組在放射學損害進展（p=0.77),功能殘疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活動度（DAS28, p=0.33）方面，三組間相似。,LEF的肝臟毒性,2001年5月4日，加拿大衛(wèi)生部：禁止來氟米特與甲氨蝶呤聯用。 Combined use of lefluno

42、mide and methotrexate has not been approved by Health Canada and should not be prescribed unless it is in the professional judgement of the physician that the clinical benefits significantly outweigh the documented (seri

43、ous) risks for hepatotoxicity.EMEA（歐洲藥品評價組織）2002年在歐洲使用LEF的患者中發(fā)現296例肝臟的不良反應，其中129例為嚴重不良反應，15例肝衰竭，9例死亡。因此建議注意LEF的肝損害，并且不建議LEF與MTX聯用。,2010年，美國FDA發(fā)現49例使用LEF的患者出現重度肝損傷，其中14例為肝衰竭，5例死亡。因此FDA對于來氟米特作出黑框警告：之前存在肝臟疾病或肝臟酶水平升高的患者（ALT

44、在正常值兩倍以上的患者）禁止使用來氟米特；醫(yī)生應對服用其他可致肝損傷藥物（例如MTX）的患者謹慎給藥。,MTX與LEF治療的安全性,ARD. 2010 . 69(1): 43–47.,MTX與LEF治療的安全性,北美接受DMARDs治療的RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治療過程中出現肝損害研究MTX/LEF的劑量與ALT/AST升高之間的關系通過與單藥對比，分析MTX+LEF治療中增加肝損害風險的因素,ARD. 2010

45、 . 69(1): 43–47.,表1. 實驗室檢測肝酶升高,MTX與LEF治療的安全性,ARD. 2010 . 69(1): 43–47.,MTX+LEF治療肝損害的風險性高于MTX或LEF單藥治療風險大小與MTX劑量有關：MTX 10-17.5 mg/周時，OR=2.91；MTX ?20 mg/周時，OR=3.98,如何選擇DMARDS？,tMARDs?單藥抑或聯合？bDMARDs?,ACR治療RA建議（2012）,ACR

46、2011，chicago,ACR 2012 推薦：RA治療目標,ACR 2012 特別專業(yè)小組對早期RA及已經證實的RA做了推薦對疾病活動度設定治療目標，緩解抑或低疾病活動度,2012 ACR 對于早期RA （<6個月）的推薦,目標：低疾病活動度或緩解,DMARD單藥治療,DMARD聯合治療 （兩藥及三藥）,DMARD單藥治療或HCQ和MTX,抗TNF聯合或不聯合MTX或DMARD聯合治療（兩藥及三藥）,疾病活動度

47、,,不良預后特征,不良預后特征,低,高,無,有,無,有,,中,2012 ACR 對于已確定RA的推薦,低疾病活動度無預后不佳,低疾病活動度預后不佳 或中度以上疾病活動度,DMARD單藥治療,DMARD單藥治療或含MTX的DMARD聯合治療（包括三藥聯合）,再評估,再評估,A.加MTX,HCQ或LEF(如適用),B.增加或換用另一種DMARD,C.增加或換用TNF生物制劑,D.增加或換用非TNF生物制劑(阿巴西普或利妥昔

48、單抗),再評估,再評估,再評估或不良事件,E.增加或換用TNF生物制劑,再評估或非嚴重不良事件,F.換用另一種TNF生物制劑或非TNF生物制劑(阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗),再評估,G.換用其它策略TNF轉換為非TNF或其它,H.目標低疾病活動度或緩解,,,,,,,,,,,,,,,我們需要新的小分子DMARD,,,,艾得辛®---小分子的抗風濕新藥,艾拉莫德結構式：,化學名稱： N-

49、[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺 通用名：艾拉莫德片商品名：艾得辛®分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37,艾得辛®,艾得辛®-基本屬性,艾得辛-全球第一家上市,艾得辛-全球第一家上市,艾得辛®-研發(fā)歷程,藥理作用-抗炎作用,艾得辛對急、慢性的炎癥模型均顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。艾得辛不同于傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥物，對禁食老鼠沒

50、有表現出消化道的潰瘍類不良反應。艾得辛能夠抑制高嶺土誘導的炎癥反應中緩激肽的增加。艾得辛在抑制花生四烯酸級聯反應方面與選擇性環(huán)氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制體外成纖維細胞釋放前列腺素，并且減少（角叉菜膠誘導生成）足跖腫脹炎性反應模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影響模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。,藥理作用-抑制免疫球蛋白,小鼠B細胞培養(yǎng)中，艾得辛能夠顯著減少IgM的產生，并且通過脂多糖和/或IL-4的誘導向Ig

51、G1同型轉換。在人類漿細胞瘤細胞系培養(yǎng)中（ARH-77細胞株），艾得辛能抑制自發(fā)性IgG抗體生成，但并不會影響細胞增殖。在由自體T細胞和抗CD3抗體誘導的人類外周血B細胞中，艾得辛能夠同時抑制IgM和IgG的生成，這個作用是按照濃度依賴模式進行的。艾得辛對有絲分裂原誘導的增殖反應以及抗CD40抗體和IL-4刺激下B細胞的TARC（胸腺和活化調節(jié)趨化因子）生成均無影響。艾得辛抑制B細胞的免疫球蛋白生成，但是不導致阻滯效應。在慢性

52、類風濕實驗模型中，類風濕病灶好轉，同時高免疫球蛋白血癥改善。,藥理作用-抑制細胞因子,在高劑量艾得辛和聯合用藥后，PBMCs的IL-4及IL-17水平急劇下降。艾得辛治療后上升的IL-6和IL-17的水平劑量依賴性的下降并且和關節(jié)腫脹程度呈正相關。艾得辛高劑量組可以顯著降低TNF-α，IL-1β的水平，但是低劑量組無此作用。,藥理作用-抗骨吸收作用,在CIA大鼠模型中 MRI檢測結果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓

53、內水腫。 X線平片和CT檢測結果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關節(jié)破壞。提示艾得辛除治療RA外還可治療RA引起的骨流失,藥理作用-促骨形成作用,在骨髓基質細胞系ST2細胞中： rhBMP-2不存在時，Osx幾乎不表達；rhBMP-2 存在時， 艾得辛刺激Osx的表達可提高三倍以上 在前成骨細胞系MC3T3-E1細胞中： Osx的表達不依賴于rhBMP-2證明艾得辛能夠直接刺激Osx表達而促進成骨細胞分化。

54、進一步研究發(fā)現 艾得辛能夠劑量依賴性地刺激ST2細胞和MC3T3-E1細胞分泌骨鈣素 在rhBMP-2存在下使ST2細胞內鈣含量提高14倍，形成礦化結節(jié) 在小鼠體內模型中，使聽小骨中的鈣含量提高1.7倍大體標本、X線平片及鈣濃度測定結果顯示：艾得辛顯著增加新生骨中的鈣含量，促進骨形成。,藥效學-抗炎作用,藥效學-解熱鎮(zhèn)痛作用,3、10和30mg/kg劑量給藥0.5h后鎮(zhèn)痛作用不明顯，30mg/kg劑量給藥1.5h后痛閾值明顯

55、提高。大鼠口服同等劑量的艾得辛能夠明顯降低扭體次數，扭體抑制率分別為39.2%、44.6%和52.0%，呈劑量依賴關系，ED50為24.8mg/kg。用內毒素致熱后的家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，對家兔均有不同程度的解熱作用，降溫幅度以給藥后1～3h最為明顯。,毒理學研究,藥代動力學,大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg劑量的藥代動力學特征符合一級吸收。 在大鼠體內各組織中分布較廣，蛋白結合率低于30%。糞、尿

56、、膽汁中原形物質 的總排泄量低于20 %。 Beagle犬口服艾得辛片劑的相對生物利用度為132.5%。,82,I期臨床研究-試驗方案,單次給藥 完成12.5mg, 25mg, 50mg（低、中、高）三個劑量組的給藥試驗，每組6人。多次給藥 12名受試者完成25mg，每日2次×6天。,I期臨床研究,艾得辛在體內符合一室模型的藥代動力學特性，口服治療劑量的艾得辛 后，于3.8～4.7小時達血藥濃度峰值

57、艾得辛的生物利用度不受食物影響 推薦臨床研究每次25mg，Bid,84,I期臨床研究-小結,單次給藥組和多次給藥組各劑量組試驗前后測定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽診及腹部檢查、心電圖均無異常。單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見有臨床意義的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能異常。無血糖、血電解質的異常。各試驗組均無大便潛血試驗陽性。主要藥動學參數在受試者的性別方面基本無明顯差異。在治療劑量范圍內（25mg～50mg），艾得辛暴露程度與劑量呈

58、比例。,85,Ⅱ期臨床試驗-概況,研究目的：觀察艾得辛片治療活動性類風濕關節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設計：多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設計主要研究者：上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位: 6家國家藥物臨床試驗機構（風濕免疫科）數據管理和統(tǒng)計: 上海第二醫(yī)科大學統(tǒng)計教研室（蘇炳華教授）研究時間：2004年9月-2005年11月,86,Ⅱ期臨床試驗-入選標準,采用美國風濕病協會1987年提出的診斷標準確診為R

59、A關節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性年齡18-65歲，男女不限孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書,87,II期臨床試驗-療效評價指標,主要療效評價指標-ACR20 美國風濕病學會(ACR)標準患者壓痛及腫脹關節(jié)數均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應蛋白是目前國際公認的、使用最多的療效評價指標次要療效評價指

60、標ACR50、ACR70各個單項療效指標、實驗室指標NSAIDs的加/撤藥率,88,,RA患者(N=288),艾得辛50mg/天(N=96),艾得辛25mg/天(N=96),安慰劑(N=96),FAS：93例PPS：82例,FAS：92例PPS：76例,FAS：95例PPS：81例,,Ⅱ期臨床試驗-試驗方案,0 周,24 周,FAS：包括所有隨機化入組、使用過試驗用藥品的病例PPS：所有符合試驗方案、依從性好、試

61、驗期間未用禁止用藥、完成CRF的病例,89,從6周開始到24周，艾得辛組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組 從18周開始，50mg組優(yōu)于25mg組,Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,主要療效評價指標-ACR20,90,Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,ACR20時間-效應分析,6-24周，艾得辛組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組 從18周開始，50mg組優(yōu)于25mg組時間-效應分析顯示艾得辛的起效時間約為6周,91,從第6周開始到24

62、周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異,Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異,92,Ⅱ期臨床試驗–療效評價（FAS集）,三組間單個療效評價指標改善程度的分析（治療24周-0周）,艾得辛顯著對單個療效評價指標的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組,93,Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,艾得辛能顯著改善患者的實驗室指標,次要療效評價-

63、實驗室指標 (治療24周-0周),Ⅱ期臨床試驗-安全性評價,P值 0.54 0.83 0.038,%,艾得辛組不良反應、不良事件、重要不良事件均發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，兩組間差異無統(tǒng)計學意義,Ⅱ期臨床試驗-安全性評價,主要的不良反應,%,,三組間主要不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義,96,Ⅱ期臨床試驗-小結,艾得辛治療活動性類風濕關節(jié)炎起效時間較慢，需4-6周艾得辛組的療效均

64、顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組艾得辛對類風濕關節(jié)炎患者實驗室指標的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組 三組均未發(fā)生嚴重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義同時服用NSAIDs和艾得辛的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴重不良反應鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗期間推薦使用該劑量，擬進一步評價艾得辛片治療活動性類風濕關節(jié)炎的有效性和安全性,97,Ⅲ期臨床試驗-試

65、驗方案,研究目的：采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物（MTX）平行 對照設計，評價艾得辛片治療活動性類風濕關節(jié)炎的臨 床療效和安全性主要研究者：上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位: 12家國家藥物臨床試驗機構（風濕免疫科）數據管理和統(tǒng)計: 南京醫(yī)科大學流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學學系（于浩教授）研究時間：2006年-2008年,98,Ⅲ期臨床試驗-入選標準,采用美國風濕

66、病協會1987年提出的診斷標準確診為RA關節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性（年齡18-65歲，男女不限）孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書,99,Ⅲ期臨床試驗-療效評價指標,主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(ACR)標準：患者壓痛及腫脹關節(jié)數均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應蛋白，是目前國際公認

67、的、使用最多的療效評價指標次要療效評價指標ACR50、ACR70各個單項療效指標、實驗室指標NSAIDs的撤藥率、受試者退出率,RA患者(N=492),試驗組2艾得辛50mg/D(N=163),試驗組1艾得辛25mg/D(N=164),,,,MTX10mg/W(N=165),FAS:163PPS:147胃鏡：39,FAS:163PPS:142胃鏡：42,FAS:163PPS:145胃鏡：34,起始劑量

68、,試驗組1/2艾得辛 50mg/D,MTX15mg/W,負荷劑量,,,,,,,,,0 周,4 周,24 周,Ⅲ 期臨床試驗-試驗方案,101,Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,主要療效評價指標 - ACR20,從10-24周：試驗組2的ACR20均顯著優(yōu)于試驗組1，與MTX組相近,試驗組1:起始4周給予25mg/天試驗組2:起始4周給予50mg/天,102,Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,ACR20時間-效應分析,證實II