傳統(tǒng)dmards的治療與新進(jìn)展

1、傳統(tǒng)DMARDs的應(yīng)用進(jìn)展,福州市第二醫(yī)院 風(fēng)濕血液科醫(yī)師：王穎、楊華娟,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,,病 理,RA基本病理改變?yōu)榛ぱ?，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，類風(fēng)濕血管炎。 滑膜炎表現(xiàn)突出，其特點(diǎn)為：,1.襯里細(xì)胞層增厚,正常的滑膜襯里細(xì)胞僅由1~2層細(xì)胞組成，而在RA，可增至8~10層細(xì)胞。,3.微血管的新生,新生的血管主要為毛細(xì)血管及高柱狀內(nèi)皮的毛細(xì)血管后微靜脈。,2.間質(zhì)層大量炎癥細(xì)胞侵潤(rùn),正?；らg質(zhì)僅有少量細(xì)胞成分，侵

2、潤(rùn)細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，并以T細(xì)胞為主。,4.滑膜細(xì)胞表面表達(dá)多種激活抗原,RA滑膜內(nèi)幾乎所有的各類細(xì)胞均表達(dá)MHC Ⅱ類分子，其表達(dá)水平顯著高于正常人的滑膜。,5.血管翳的形成及軟骨和骨組織的破壞,,,RA 對(duì)生活質(zhì)量的影響,疼痛的煎熬關(guān)節(jié)功能障礙心理健康的影響喪失工作能力增加醫(yī)療費(fèi)用支出,RA治療目標(biāo)：達(dá)到緩解,方法：Tight Control---Treat- to-Target以降低RA疾病活動(dòng)度達(dá)到臨床緩解為目標(biāo)的

3、更加個(gè)體化的治療策略,治療RA策略的轉(zhuǎn)變,,,,,,RA藥物治療的發(fā)展歷程,,,,甲氨蝶呤,,依那西普,,柳氮磺吡啶,,來(lái)氟米特,,英夫利昔單抗,,阿達(dá)木單抗,傳統(tǒng)DMARDs,生物DMARDs,,DMARDs：傳統(tǒng)DMARDs與生物DMARDs,ACR2012類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南重要詞匯更新,傳統(tǒng)DMARD,有效，但療效難預(yù)測(cè)價(jià)廉，服用方便，適合長(zhǎng)期使用起效慢副作用較多需增加劑量方能使療效最大化,幾種DMARDs對(duì)比在機(jī)理上的異同

4、,注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。,生物制劑,tDMARDs無(wú)效者有效快速起效療效持久改善身體機(jī)能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）抑制疾病進(jìn)展,生物制劑（TNF抑制劑）,價(jià)格昂貴使用不方便不適合長(zhǎng)期使用,生物制劑治療類風(fēng)關(guān),tDMARDS治療失敗早期RA（病情高度活動(dòng)）RA的序貫治療,小分子DMARDs仍然是目前RA治療的主流,傳統(tǒng)DMARDs主導(dǎo)不同嚴(yán)重程度

5、的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療在本次調(diào)查研究中，約75％的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療,,Mean percentages of rheumatoid arthritis patients receiving each drug class across the seven major markets, split by severity, 2010,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,

6、,,,,,,,,,,,,,Mild,25.8,36.6,20.4,66.7,12.2,23.5,3.9,0.0,,Moderate,27.7,39.3,22.6,75.9,29.6,31.9,7.0,0.0,,Severe,30.0,39.8,24.8,79.0,49.6,40.3,11.9,0.0,,Early active,27.3,39.8,22.0,76.7,25.4,36.1,5.3,0.2,Simple,analgesics

7、,Traditional,NSAIDs,COX,-,2,inhibitors,Traditional,DMARDs/,Immunosup,-,pressants,Biologic,DMARDs,Oral or,injectable,steroids,Opioids,No,medication,Rheumatoid arthritis patients (%),Total,,,189.1,234.0,275.4,232.7,KOL Per

8、spective,““We use traditional DMARDs for ordinary arthritis [even] without a diagnosis. Therefore anyone who has some inflammation [in rheumatoid arthritis] gets a DMARD.”EU key opinion leader,,Rheumatoid arthritis - Ri

9、sing competition by line and severity,RA關(guān)節(jié)內(nèi)的免疫損傷過(guò)程,N Engl J Med 2011;365:2205-19.,Yongwon Choi. et al. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5(10): 543–548.,正常人的骨平衡及RA骨吸收,,Schett, G. & Gravallese, E. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 656–6

10、64 (2012),RA滑膜炎破壞了骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,抑制骨破壞治療RA關(guān)鍵之一,Lories, R. Nat. Rev. Rheumatol. 2011; 7: 700–707.,RA滑膜炎的破壞與關(guān)節(jié)修復(fù)功能缺失,RA骨破壞是滑膜炎導(dǎo)致的成骨細(xì)胞分化被阻斷，破骨細(xì)胞活動(dòng)增加；同時(shí)還與骨關(guān)節(jié)的修復(fù)功能缺失有關(guān)。,促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，恢復(fù)骨內(nèi)環(huán)境平衡很重要,艾得辛對(duì)RA的骨保護(hù)作用,抑制破骨細(xì)胞，有效骨保護(hù)抑制破骨細(xì)胞生成 - by H.

11、 Murao,et al(2012) 對(duì)RA的軟骨保護(hù)抑制金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3 - by Du F,et al(2012)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化 ，促進(jìn)骨重建促進(jìn)Osterix分化來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化- by Kuriyama K,et al(2002),全方位的骨保護(hù)作用：,艾得辛多靶點(diǎn)抑制破骨細(xì)胞和骨侵蝕的作用,Schett, G. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 656–664 (2012)

12、,Igratimod,Igratimod,NFATc1,H. Murao研究了艾得辛在體外對(duì)破骨細(xì)胞生成的影響，并與其他DMARDs進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：艾得辛呈劑量依賴性的顯著抑制TRACP(一種磷酸酶)的活性，但不影響細(xì)胞的增殖，它還降低TRACP陽(yáng)性的多核細(xì)胞的數(shù)量艾得辛抑制了成熟破骨細(xì)胞的骨吸收活性艾得辛通過(guò)抑制NFATc1的表達(dá)來(lái)抑制破骨細(xì)胞的生成和骨吸收，與其他DMARD不同，這種抑制并沒(méi)阻止細(xì)胞增殖(來(lái)氟米特和MTX都

13、抑制細(xì)胞增殖),艾得辛抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收,注：NFATc1- Nuclear Factor of Activated T cells 活化T細(xì)胞核因子,2012EULAR,,基質(zhì)金屬蛋白酶與RA,基質(zhì)金屬蛋白酶,,,促進(jìn)新生血管形成,激活具有潛在活性的蛋白質(zhì),,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，主要由成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)分泌的。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)軟骨破壞過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用。。,艾得辛通過(guò)抑制MMP-1和MMP-3保護(hù)軟骨組

14、織,,促進(jìn)骨形成,,參與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解,艾得辛抑制MMP-1和MMP-3,Du F et al. Int Immunolpharmarco 2012 online first,Ⅲ期臨床試驗(yàn)患者血樣MMP的檢測(cè)提示，艾得辛顯著抑制RA患者的MMP-1 和MMP-3。,MMP-1,MMP-3,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,Du F et al. Int Immunolpharmarco 2012 online fi

15、rst,艾得辛抑制MMP-1和MMP-3,ng/ml,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,*,*,ng/ml,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,**,*,*,*,艾得辛抑制RA滑膜細(xì)胞的侵襲性,Du F et al. Int Immunolpharmarco 2012 online first,IL-1β、IL-17和TNF-α等細(xì)胞因子部分通過(guò)激活RA成纖維滑膜細(xì)胞(FLS)分泌MMPs的生成來(lái)破壞關(guān)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，

16、艾得辛能顯著抑制這些相關(guān)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的RA侵襲性。,TNF-α,IL-1β,IL-17,*,*,**,**,*,*,**,*,*,**,**,Invassioness,來(lái)氟米特不抑制滑膜細(xì)胞MMP的表達(dá),Alexander D et al. Cell Physiol Biochem 2006;17:69–78,K. Nakashima, X. Zhou, G. Kunkel, Z. Zhang, J.M. Deng, R.R. Behr

17、inger, B. de Crombrugghe, The novel zinc finger-containingtranscription factor osterix is required for osteoblast differentiationand bone formation, Cell 108 (2002) 17–29.,Osx是調(diào)控骨形成的核心轉(zhuǎn)錄因子，在成骨細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。,艾得辛促進(jìn)成骨細(xì)胞分化

18、,艾得辛促進(jìn)成骨細(xì)胞生成,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug, T-614, stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo. Biochem

19、Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,艾得辛在BMP存在的條件下使Osx表達(dá)水平(RT-PCR)提高三倍。,艾得辛能顯著提高聽(tīng)小骨中的鈣含量,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug, T-614, stimulates osteoblastic differentiati

20、on in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo. Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,幾種DMARDs對(duì)比在機(jī)理上的異同,注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。,在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型上，X線平片和

21、CT檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛能顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。,Naive Vehicle MTX nimesulide T614 (5) T614 (20) MTX+T614(10),艾得辛抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞,Fang Du, Liang-jing Lü, CD Bao:T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint i

22、nflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy(2008) Vol 10 No 6,艾得辛抑制炎癥和骨髓內(nèi)水腫,Fang Du,liang-jing Lv,et al. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and ar

23、ticular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Research & Therapy 2008,10:R136,soft tissue swelling (yellow arrow) and localization of bone marrow edema (yellow triangle),Naive Vehicle

24、MTX nimesulide T614 (5) T614 (20) MTX+T614(10),在CIA大鼠模型上，MRI檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。,總 結(jié)—艾得辛對(duì)RA全方位的骨保護(hù)作用,破骨細(xì)胞：艾拉莫德通過(guò)抑制NFATc1抑制破骨細(xì)胞的生成和骨吸收，同時(shí)不干預(yù)細(xì)胞周期。RA軟骨：艾拉莫德獨(dú)特抑制MMP-1/MMP-3，能夠充分保護(hù)RA軟骨。

25、成骨細(xì)胞：艾拉莫德促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一具有該作用的DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德明顯保護(hù)關(guān)節(jié)炎大鼠的骨組織，能夠顯著抑制骨吸收和骨髓水腫,在西方國(guó)家傳統(tǒng)DMARDs應(yīng)用率非常高,Focusing on Europe, the UK and Spain drive the trend in high usage of traditional DMARDs in treating RA patients, whil

26、e a slightly lower use of the drug class is observed particularly in the mild and moderate groups.The high usage of the drug class is expected as both EU (European League Against rheumatism) and US (American College of

27、Rheumatology) guidelines, recommend initiating traditional DMARD therapy following the diagnosis of rheumatoid arthritis and often after the first visit to the rheumatologist.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70

28、,80,90,100,Weightedmean,US,Japan,France,Germany,Italy,Spain,UK,Rheumatoid arthritis patients (%),Mild,Moderate,Severe,Early Active,Mean percentages of rheumatoid arthritis patients receiving traditional DMARD therapy, s

29、plit by country and disease severity, 2010,中國(guó)DMARDs誤用現(xiàn)象普遍,39%,劉栩, 栗占國(guó)等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 2008; 12(9): 637.,17%,44%,規(guī)范應(yīng)用DMARDs,未用過(guò)DMARDs,未規(guī)范用過(guò)DMARDs,中國(guó)RA治療巨大的未滿足醫(yī)學(xué)需求和挑戰(zhàn),甲氨喋呤在風(fēng)濕病中的應(yīng)用,是治療RA的首選DMARD，金標(biāo)準(zhǔn)多途徑給藥，小腸吸收，食物無(wú)影響，藥物相互作用。劑量與

30、給藥次數(shù)？毒副作用？,MTX單一治療2年的臨床及放射線改變隨訪報(bào)告,H. Wallin1 報(bào)告the SWEFOT trial 487例早期RA給MTX單一治療3個(gè)月，30％的患者DAS28<3.2 不再進(jìn)入隨機(jī)，患者在此后的1年中保持臨床緩解，該研究在2年后隨訪患者的臨床/放射線487例均為早期RA，癥狀<1年，MTX快速增量至20mg/w 3～4個(gè)月147患者DAS28<3.2，以后每3月隨訪評(píng)估，其中

31、15例患者換用和加用其他DMARD或生物制劑,60～70％的患者持續(xù)臨床緩解,Sharp-vdHeijde score 臨床緩解組進(jìn)展4.06±1.85MTX單一用藥組進(jìn)展3.97± 0.85,2010EULAR,早期聯(lián)合治療更好達(dá)到臨床緩解,,2010EULAR,早期聯(lián)合治療更好達(dá)到臨床緩解,The Early Rheumatoid Arthritis Network (ERAN)database Heref

32、ord rheumatology clinics ，a combination of DMARDs， (MTX),(SSZ) and (HCQ), October 2006 maximum tolerated doses within 3 months of a decision to treat usually at the time of diagnosis 93 group A (pre decision to use com

33、bination therapy as routine) 30group B (post decision to use combination therapy as routine) achieved remission was statistically significant at 2 years (88 vs 47%, Fisher's Exact Test p<0.03) suggests that a

34、greater number of patients who were started on early combination therapy,2010EULAR,DMARDs 聯(lián)合治療的依據(jù),,Seminar Arthritis Rheum 2011; 40(5): 371-88.,有關(guān)MTX毒性,MTX毒副反應(yīng)與用藥劑量有相關(guān)，最小有效劑量7.5mg/w，可逐漸增加劑量至30mg/wMTX臨床應(yīng)用受毒副反應(yīng)限制，關(guān)于MTX有

35、效/毒性，取決于MTX對(duì)葉酸的拮抗作用及不同的代謝途徑。MTX毒性個(gè)體差異很大，與葉酸攝取和代謝基因多肽性有關(guān)，幾種常見(jiàn)的葉酸基因變異 TYMS, MTHFR, SLC19A1，基因網(wǎng)絡(luò)的相互作用 決定了患者對(duì)MTX治療的有效性及毒性反應(yīng)。,2010EULAR,2010EULAR,有關(guān)MTX毒性,MTX的代謝通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（ homocysteine-methionine-polyamine pathwa

36、y）測(cè)定使用MTX患者血漿homocysteine (Hcy)較未用MTX的對(duì)照組相比明顯增加， Hcy對(duì)血管內(nèi)皮有直接或間接毒性作用，更是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。70 名患者，age 48±16 years, 45 (64%) MTX組(I group), 25 (36%) 未用MTX組 (II group). Plasma Hcy concentrations by HPLC,2010EULAR,2010EU

37、LAR,A. Ayvazyan Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):211,結(jié)果：MTX組比對(duì)照 Hcy 明顯升高(11,54±6,69 vs 8,84±4,34, p<0,05) MTX組28（62.2％）有不良反應(yīng)，與plasma Hcy level 無(wú)關(guān)聯(lián) OR = 1, 58 (0,45 to 5, 94), p = 0,33 27％（17/70）有心血管病high

38、 Hcy level and cardiovascular morbidityOR= 2,93 (2,1 to 6,4), p<0,05,A. Ayvazyan Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):211,MTX治療毒副作用可升高血漿Hcy，后者是心血管疾病新的危險(xiǎn)因素,2010EULAR,來(lái)氟米特在RA中的應(yīng)用,EULAR 2010 和ACR 2008 推薦中國(guó)應(yīng)用最多的DMARDs之一療效與MT

39、X相當(dāng)可單用也可與其他傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑聯(lián)用,來(lái)氟米特與抗TNF-α抑制劑聯(lián)用,The Effectiveness of Leflunomide as Co-Therapy of TNF ihibitors in Rheumatoid Arthritis. A Population Based StudyAnn Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):33-9. Epub 2008 Jan 29.,19

40、96年3月至2006年12月收集到的數(shù)據(jù)。 1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)， 抗TNF包括：INF，ETN或ADA?？筎NF+LEF(N=260)，抗TNF+其他DMARDs(N=116)?？伎怂贡壤L(fēng)險(xiǎn)模型分析：撤藥率 、毒副作用發(fā)生率?？v向回歸模型分析：x線的損傷的進(jìn)展、功能殘疾的評(píng)估、RA疾病活 動(dòng)的進(jìn)展，療效的界定：抗TNF制劑和傳統(tǒng)DMARDs合用的整體保留率，長(zhǎng)

41、期X線的損傷的進(jìn)展，功能喪失的評(píng)估，RA疾病活動(dòng)性的改善。,來(lái)氟米特與抗TNF-α抑制劑合用,LEF，MTX及其他DMARD與TNF制劑聯(lián)合治療RA的撤藥率無(wú)顯著差異,三組在放射學(xué)損害進(jìn)展（p=0.77),功能殘疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活動(dòng)度（DAS28, p=0.33）方面，三組間相似。,LEF的肝臟毒性,2001年5月4日，加拿大衛(wèi)生部：禁止來(lái)氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)用。 Combined use of lefluno

42、mide and methotrexate has not been approved by Health Canada and should not be prescribed unless it is in the professional judgement of the physician that the clinical benefits significantly outweigh the documented (seri

43、ous) risks for hepatotoxicity.EMEA（歐洲藥品評(píng)價(jià)組織）2002年在歐洲使用LEF的患者中發(fā)現(xiàn)296例肝臟的不良反應(yīng)，其中129例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，15例肝衰竭，9例死亡。因此建議注意LEF的肝損害，并且不建議LEF與MTX聯(lián)用。,2010年，美國(guó)FDA發(fā)現(xiàn)49例使用LEF的患者出現(xiàn)重度肝損傷，其中14例為肝衰竭，5例死亡。因此FDA對(duì)于來(lái)氟米特作出黑框警告：之前存在肝臟疾病或肝臟酶水平升高的患者（ALT

44、在正常值兩倍以上的患者）禁止使用來(lái)氟米特；醫(yī)生應(yīng)對(duì)服用其他可致肝損傷藥物（例如MTX）的患者謹(jǐn)慎給藥。,MTX與LEF治療的安全性,ARD. 2010 . 69(1): 43–47.,MTX與LEF治療的安全性,北美接受DMARDs治療的RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治療過(guò)程中出現(xiàn)肝損害研究MTX/LEF的劑量與ALT/AST升高之間的關(guān)系通過(guò)與單藥對(duì)比，分析MTX+LEF治療中增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)的因素,ARD. 2010

45、 . 69(1): 43–47.,表1. 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)肝酶升高,MTX與LEF治療的安全性,ARD. 2010 . 69(1): 43–47.,MTX+LEF治療肝損害的風(fēng)險(xiǎn)性高于MTX或LEF單藥治療風(fēng)險(xiǎn)大小與MTX劑量有關(guān)：MTX 10-17.5 mg/周時(shí)，OR=2.91；MTX ?20 mg/周時(shí)，OR=3.98,如何選擇DMARDS？,tMARDs?單藥抑或聯(lián)合？bDMARDs?,ACR治療RA建議（2012）,ACR

46、2011，chicago,ACR 2012 推薦：RA治療目標(biāo),ACR 2012 特別專業(yè)小組對(duì)早期RA及已經(jīng)證實(shí)的RA做了推薦對(duì)疾病活動(dòng)度設(shè)定治療目標(biāo)，緩解抑或低疾病活動(dòng)度,2012 ACR 對(duì)于早期RA （<6個(gè)月）的推薦,目標(biāo)：低疾病活動(dòng)度或緩解,DMARD單藥治療,DMARD聯(lián)合治療 （兩藥及三藥）,DMARD單藥治療或HCQ和MTX,抗TNF聯(lián)合或不聯(lián)合MTX或DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）,疾病活動(dòng)度

47、,,不良預(yù)后特征,不良預(yù)后特征,低,高,無(wú),有,無(wú),有,,中,2012 ACR 對(duì)于已確定RA的推薦,低疾病活動(dòng)度無(wú)預(yù)后不佳,低疾病活動(dòng)度預(yù)后不佳 或中度以上疾病活動(dòng)度,DMARD單藥治療,DMARD單藥治療或含MTX的DMARD聯(lián)合治療（包括三藥聯(lián)合）,再評(píng)估,再評(píng)估,A.加MTX,HCQ或LEF(如適用),B.增加或換用另一種DMARD,C.增加或換用TNF生物制劑,D.增加或換用非TNF生物制劑(阿巴西普或利妥昔

48、單抗),再評(píng)估,再評(píng)估,再評(píng)估或不良事件,E.增加或換用TNF生物制劑,再評(píng)估或非嚴(yán)重不良事件,F.換用另一種TNF生物制劑或非TNF生物制劑(阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗),再評(píng)估,G.換用其它策略TNF轉(zhuǎn)換為非TNF或其它,H.目標(biāo)低疾病活動(dòng)度或緩解,,,,,,,,,,,,,,,我們需要新的小分子DMARD,,,,艾得辛®---小分子的抗風(fēng)濕新藥,艾拉莫德結(jié)構(gòu)式：,化學(xué)名稱： N-

49、[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺 通用名：艾拉莫德片商品名：艾得辛®分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37,艾得辛®,艾得辛®-基本屬性,艾得辛-全球第一家上市,艾得辛-全球第一家上市,艾得辛®-研發(fā)歷程,藥理作用-抗炎作用,艾得辛對(duì)急、慢性的炎癥模型均顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。艾得辛不同于傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥物，對(duì)禁食老鼠沒(méi)

50、有表現(xiàn)出消化道的潰瘍類不良反應(yīng)。艾得辛能夠抑制高嶺土誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中緩激肽的增加。艾得辛在抑制花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)方面與選擇性環(huán)氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制體外成纖維細(xì)胞釋放前列腺素，并且減少（角叉菜膠誘導(dǎo)生成）足跖腫脹炎性反應(yīng)模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影響模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。,藥理作用-抑制免疫球蛋白,小鼠B細(xì)胞培養(yǎng)中，艾得辛能夠顯著減少IgM的產(chǎn)生，并且通過(guò)脂多糖和/或IL-4的誘導(dǎo)向Ig

51、G1同型轉(zhuǎn)換。在人類漿細(xì)胞瘤細(xì)胞系培養(yǎng)中（ARH-77細(xì)胞株），艾得辛能抑制自發(fā)性IgG抗體生成，但并不會(huì)影響細(xì)胞增殖。在由自體T細(xì)胞和抗CD3抗體誘導(dǎo)的人類外周血B細(xì)胞中，艾得辛能夠同時(shí)抑制IgM和IgG的生成，這個(gè)作用是按照濃度依賴模式進(jìn)行的。艾得辛對(duì)有絲分裂原誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)以及抗CD40抗體和IL-4刺激下B細(xì)胞的TARC（胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子）生成均無(wú)影響。艾得辛抑制B細(xì)胞的免疫球蛋白生成，但是不導(dǎo)致阻滯效應(yīng)。在慢性

52、類風(fēng)濕實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校愶L(fēng)濕病灶好轉(zhuǎn)，同時(shí)高免疫球蛋白血癥改善。,藥理作用-抑制細(xì)胞因子,在高劑量艾得辛和聯(lián)合用藥后，PBMCs的IL-4及IL-17水平急劇下降。艾得辛治療后上升的IL-6和IL-17的水平劑量依賴性的下降并且和關(guān)節(jié)腫脹程度呈正相關(guān)。艾得辛高劑量組可以顯著降低TNF-α，IL-1β的水平，但是低劑量組無(wú)此作用。,藥理作用-抗骨吸收作用,在CIA大鼠模型中 MRI檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓

53、內(nèi)水腫。 X線平片和CT檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。提示艾得辛除治療RA外還可治療RA引起的骨流失,藥理作用-促骨形成作用,在骨髓基質(zhì)細(xì)胞系ST2細(xì)胞中： rhBMP-2不存在時(shí)，Osx幾乎不表達(dá)；rhBMP-2 存在時(shí)， 艾得辛刺激Osx的表達(dá)可提高三倍以上 在前成骨細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞中： Osx的表達(dá)不依賴于rhBMP-2證明艾得辛能夠直接刺激Osx表達(dá)而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。

54、進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) 艾得辛能夠劑量依賴性地刺激ST2細(xì)胞和MC3T3-E1細(xì)胞分泌骨鈣素 在rhBMP-2存在下使ST2細(xì)胞內(nèi)鈣含量提高14倍，形成礦化結(jié)節(jié) 在小鼠體內(nèi)模型中，使聽(tīng)小骨中的鈣含量提高1.7倍大體標(biāo)本、X線平片及鈣濃度測(cè)定結(jié)果顯示：艾得辛顯著增加新生骨中的鈣含量，促進(jìn)骨形成。,藥效學(xué)-抗炎作用,藥效學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛作用,3、10和30mg/kg劑量給藥0.5h后鎮(zhèn)痛作用不明顯，30mg/kg劑量給藥1.5h后痛閾值明顯

55、提高。大鼠口服同等劑量的艾得辛能夠明顯降低扭體次數(shù)，扭體抑制率分別為39.2%、44.6%和52.0%，呈劑量依賴關(guān)系，ED50為24.8mg/kg。用內(nèi)毒素致熱后的家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，對(duì)家兔均有不同程度的解熱作用，降溫幅度以給藥后1～3h最為明顯。,毒理學(xué)研究,藥代動(dòng)力學(xué),大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg劑量的藥代動(dòng)力學(xué)特征符合一級(jí)吸收。 在大鼠體內(nèi)各組織中分布較廣，蛋白結(jié)合率低于30%。糞、尿

56、、膽汁中原形物質(zhì) 的總排泄量低于20 %。 Beagle犬口服艾得辛片劑的相對(duì)生物利用度為132.5%。,82,I期臨床研究-試驗(yàn)方案,單次給藥 完成12.5mg, 25mg, 50mg（低、中、高）三個(gè)劑量組的給藥試驗(yàn)，每組6人。多次給藥 12名受試者完成25mg，每日2次×6天。,I期臨床研究,艾得辛在體內(nèi)符合一室模型的藥代動(dòng)力學(xué)特性，口服治療劑量的艾得辛 后，于3.8～4.7小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值

57、艾得辛的生物利用度不受食物影響 推薦臨床研究每次25mg，Bid,84,I期臨床研究-小結(jié),單次給藥組和多次給藥組各劑量組試驗(yàn)前后測(cè)定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽(tīng)診及腹部檢查、心電圖均無(wú)異常。單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見(jiàn)有臨床意義的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能異常。無(wú)血糖、血電解質(zhì)的異常。各試驗(yàn)組均無(wú)大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在受試者的性別方面基本無(wú)明顯差異。在治療劑量范圍內(nèi)（25mg～50mg），艾得辛暴露程度與劑量呈

58、比例。,85,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-概況,研究目的：觀察艾得辛片治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照設(shè)計(jì)主要研究者：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位: 6家國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì): 上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室（蘇炳華教授）研究時(shí)間：2004年9月-2005年11月,86,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-入選標(biāo)準(zhǔn),采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為R

59、A關(guān)節(jié)功能為II-III級(jí)，篩查時(shí)病情為活動(dòng)性年齡18-65歲，男女不限孕期女性患者同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書,87,II期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)指標(biāo),主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)標(biāo)準(zhǔn)患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時(shí)，下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國(guó)際公認(rèn)的、使用最多的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)次要療效評(píng)價(jià)指

60、標(biāo)ACR50、ACR70各個(gè)單項(xiàng)療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NSAIDs的加/撤藥率,88,,RA患者(N=288),艾得辛50mg/天(N=96),艾得辛25mg/天(N=96),安慰劑(N=96),FAS：93例PPS：82例,FAS：92例PPS：76例,FAS：95例PPS：81例,,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案,0 周,24 周,FAS：包括所有隨機(jī)化入組、使用過(guò)試驗(yàn)用藥品的病例PPS：所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試

61、驗(yàn)期間未用禁止用藥、完成CRF的病例,89,從6周開(kāi)始到24周，艾得辛組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組 從18周開(kāi)始，50mg組優(yōu)于25mg組,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）,主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20,90,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）,ACR20時(shí)間-效應(yīng)分析,6-24周，艾得辛組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組 從18周開(kāi)始，50mg組優(yōu)于25mg組時(shí)間-效應(yīng)分析顯示艾得辛的起效時(shí)間約為6周,91,從第6周開(kāi)始到24

62、周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無(wú)顯著性差異,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）,從第18周開(kāi)始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無(wú)顯著性差異,92,Ⅱ期臨床試驗(yàn)–療效評(píng)價(jià)（FAS集）,三組間單個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）,艾得辛顯著對(duì)單個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組,93,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）,艾得辛能顯著改善患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),次要療效評(píng)價(jià)-

63、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) (治療24周-0周),Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評(píng)價(jià),P值 0.54 0.83 0.038,%,艾得辛組不良反應(yīng)、不良事件、重要不良事件均發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評(píng)價(jià),主要的不良反應(yīng),%,,三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,96,Ⅱ期臨床試驗(yàn)-小結(jié),艾得辛治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效時(shí)間較慢，需4-6周艾得辛組的療效均

64、顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組艾得辛對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組 三組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義同時(shí)服用NSAIDs和艾得辛的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間推薦使用該劑量，擬進(jìn)一步評(píng)價(jià)艾得辛片治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性,97,Ⅲ期臨床試驗(yàn)-試

65、驗(yàn)方案,研究目的：采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥物（MTX）平行 對(duì)照設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)艾得辛片治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨 床療效和安全性主要研究者：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位: 12家國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì): 南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)系（于浩教授）研究時(shí)間：2006年-2008年,98,Ⅲ期臨床試驗(yàn)-入選標(biāo)準(zhǔn),采用美國(guó)風(fēng)濕

66、病協(xié)會(huì)1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA關(guān)節(jié)功能為II-III級(jí)，篩查時(shí)病情為活動(dòng)性（年齡18-65歲，男女不限）孕期女性患者同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書,99,Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)指標(biāo),主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時(shí)，下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白，是目前國(guó)際公認(rèn)

67、的、使用最多的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)ACR50、ACR70各個(gè)單項(xiàng)療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NSAIDs的撤藥率、受試者退出率,RA患者(N=492),試驗(yàn)組2艾得辛50mg/D(N=163),試驗(yàn)組1艾得辛25mg/D(N=164),,,,MTX10mg/W(N=165),FAS:163PPS:147胃鏡：39,FAS:163PPS:142胃鏡：42,FAS:163PPS:145胃鏡：34,起始劑量

68、,試驗(yàn)組1/2艾得辛 50mg/D,MTX15mg/W,負(fù)荷劑量,,,,,,,,,0 周,4 周,24 周,Ⅲ 期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案,101,Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）,主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo) - ACR20,從10-24周：試驗(yàn)組2的ACR20均顯著優(yōu)于試驗(yàn)組1，與MTX組相近,試驗(yàn)組1:起始4周給予25mg/天試驗(yàn)組2:起始4周給予50mg/天,102,Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）,ACR20時(shí)間-效應(yīng)分析,證實(shí)II