腫瘤生物治療新進(jìn)展

1、腫瘤生物治療新進(jìn)展,腫瘤治療方式,手術(shù)化療放療生物治療,腫瘤生物治療,是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)及其產(chǎn)品進(jìn)行腫瘤防治的新方法。它通過調(diào)動(dòng)宿主的天然防衛(wèi)機(jī)制來抗擊腫瘤。它給以天然（或基因工程）產(chǎn)生的針對(duì)性靶向性很強(qiáng)的物質(zhì)來取得抗腫瘤效應(yīng)。,腫瘤生物治療的分類,體細(xì)胞療法細(xì)胞因子療法樹突狀細(xì)胞與腫瘤疫苗腫瘤分子靶向治療放射免疫靶向治療腫瘤基因治療生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用生物化學(xué),（一）體細(xì)胞治療,定義：通過分離獲取的患者自身免疫

2、細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，產(chǎn)生抗腫瘤的效應(yīng)。免疫細(xì)胞 ： LAK細(xì)胞 、TIC細(xì)胞、CIK細(xì)胞、DC細(xì)胞、CD3Ak細(xì)胞、AKM細(xì)胞等 。 治療：惡性黑色素瘤、腎癌、NHL、癌 性胸水等，毒副反應(yīng)輕。,（二）細(xì)胞因子療法,定義：是一類由活化的免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）或間質(zhì)細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、

3、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和腫瘤消長(zhǎng)等功能的小分子多肽類活性分子。,（二）細(xì)胞因子療法,臨床應(yīng)用：干擾素：IFN -α 、IFN -β 、IFN -γ。白介素：IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等。造血刺激因子：EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等。腫瘤壞死因子：TNF-a。修復(fù)因子：GM1、EGF、BFGF等。 用于 白血病、淋巴瘤、實(shí)體瘤、病毒感染、造血抑制、

4、放射損傷等治療。,體細(xì)胞療法與細(xì)胞因子療法,體細(xì)胞療法與細(xì)胞因子療法常有互補(bǔ)性，更多的采取聯(lián)合應(yīng)用的方式。如：CIK / IL-2聯(lián)用、TIL / IL-2聯(lián)用、LAK / IL-2聯(lián)用、 AKM / IFN- γ 聯(lián)用、 DC / IL-2 / IFN- γ聯(lián)用、IL-2 /IFN- α /TNF- α。目前這些治療方法已廣泛的應(yīng)用于臨床工作中，并已取得較好的療效。,（三）樹突狀細(xì)胞與腫瘤疫苗,定義：樹突狀細(xì)胞（dendrit

5、ic cells, DCs)是一類在顯微鏡下看到的像樹根形狀的的細(xì)胞，它廣泛分布于除腦以外的全身各臟器，是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，能夠吞噬、處理腫瘤抗原，并把抗原信號(hào)傳遞給T淋巴細(xì)胞，有效激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。目前認(rèn)為體內(nèi)能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的主要為些T淋巴細(xì)胞，但T淋巴細(xì)胞本身并不能特異性地識(shí)別細(xì)胞，它需要從所謂抗原遞呈細(xì)胞那里獲得抗原信號(hào)，才具備特異性的腫瘤殺傷作用。,（三）樹突狀細(xì)胞與腫瘤疫苗,DC疫苗的制備：腫瘤抗原多肽或蛋白

6、直接刺激DC，腫瘤組織蛋白提取物刺激DC，抗原及細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染DC等。其中抗原基因轉(zhuǎn)染DC及細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染DC，可以使抗原分子及細(xì)胞因子在DC內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，因而具有更好的刺激效果。DC疫苗制備的過程：常用的是在體外培養(yǎng)造血干細(xì)胞，誘導(dǎo)其分化為樹突狀細(xì)胞，在此過程中用自身腫瘤組織（由活檢或手術(shù)獲得）作為抗原刺激樹突狀細(xì)胞，培養(yǎng)出高效率的抗腫瘤DC疫苗，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生特異性殺傷腫瘤作用。,（三）樹突狀細(xì)胞與腫瘤疫苗,

7、廣州南方醫(yī)院腫瘤中心采用腺相關(guān)病毒為載體，將人乳頭狀病毒E6和E7及GM-CSF等基因轉(zhuǎn)染DC治療宮頸癌，將BA/46基因或突變型Her-2/Neu基因及轉(zhuǎn)染DC用于乳腺癌的治療。由于我們對(duì)腫瘤特異性抗原了解較少，絕大多數(shù)人類腫瘤特異性抗原未明，而已知的抗原尚不能誘導(dǎo)最佳抗瘤反應(yīng)，故目前DC疫苗臨床治療用于非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌患者。,（四）腫瘤分子靶向治療,定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分

8、子為靶點(diǎn)的治療稱為腫瘤分子靶向治療。分類：?jiǎn)慰寺】贵w分子類靶向藥物、小分子化合物類靶向藥物、血管生成抑制劑。單克隆抗體分子類靶向藥物：針對(duì)分子靶點(diǎn)。小分子化合物類靶向藥物：對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行抑制。血管生成抑制劑：針對(duì)腫瘤血管的生成。Avastin可治療結(jié)腸癌可能成為第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的血管生成抑制劑。,（四）腫瘤分子靶向治療（單抗類藥物）,（四）腫瘤分子靶向治療（小分子化合物類藥物）,（四）腫瘤分子靶向治療,實(shí)施過程：

9、 （1）通過免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)正確地尋找分子靶標(biāo)； （2）根據(jù)靶標(biāo)結(jié)果篩選合適的靶向藥物； （3）采用單純的生物治療、生物化療、生物放 療等方式進(jìn)行治療； （4）治療過程中注意減量維持； （5）治療后通過PET/CT、CT、MRI、腫瘤標(biāo)記物等檢測(cè)評(píng)價(jià)療效。,（五）放射免疫靶向治療,定義：以單克隆抗體為載體，以放射性核素為彈頭，通過抗體特異性結(jié)合抗原表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞，將產(chǎn)生的α或β射

10、線的放射性核素靶向到腫瘤細(xì)胞，并與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)施對(duì)腫瘤的近距離內(nèi)照射治療。,（五）放射免疫靶向治療,載體：臨床使用最多、最成功的載體是抗CD20抗體。抗CD20抗體種類：人/鼠嵌合抗體 Rituximab （美羅華）；單純鼠源抗體-抗B1抗體（Bexxar）。常用的放射性核素：131 I、 90Y、 111In。,（五）放射免疫靶向治療,FAD批準(zhǔn)在美國(guó)上市的放免治療藥物： Zevalin (90Y標(biāo)記的鼠源性

11、抗CD20抗體）；Bexxar (131 I標(biāo)記的tositumomab).臨床應(yīng)用： 治療CD20陽性的NHL，以低度惡性彌漫B和大B細(xì)胞NHL為主，與CHOP等化療聯(lián)合常可1+1≥2。與CHOP或美羅華聯(lián)用ORR為 60-90%；在CHOP或美羅華治療失敗的NHL，單用Zevalin 或 Bexxar后 ORR達(dá)40-50%。 廣州南方醫(yī)院用131 I標(biāo)記美羅華治療復(fù)發(fā)的B細(xì)胞淋巴瘤和晚期食管癌，取得了較好療效

12、。,（五）放射免疫靶向治療,優(yōu)點(diǎn)：β線穿透能力強(qiáng)，可到達(dá)深部腫瘤；療效可靠，毒副作用?。恢委熃Y(jié)果受機(jī)體免疫功能影響?。凰委煹膼盒粤馨土鼍哂辛己玫姆派涿舾行?。缺點(diǎn)：血液學(xué)毒性（ 90Y劑量超過50mCi可出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制）；心功能不全（7%）；甲狀腺功能低下（60%）；嚴(yán)重感染（10%）；繼發(fā)腫瘤（7%）。,（六）腫瘤基因治療 (gene therapy),定義：利用基因工程技術(shù)將外源目的基因?qū)肴梭w靶細(xì)胞或組織以取

13、代有缺陷的基因，通過其正常表達(dá)，以達(dá)到防治腫瘤的目的?；静呗裕?基因代替 ( gene replacement) 基因修飾 ( gene modification) 基因添加 (gene addition) 基因補(bǔ)充 (gene supplement) 基因封閉 (gene block),（六）腫瘤基因治療(gene therapy),分類：根據(jù)功能基

14、因?qū)敕绞讲煌诸悶轶w內(nèi)基因治療、體外基因治療。載體：病毒。臨床應(yīng)用： 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的P53（如AV- P53） 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC（如AAV-BA46-DC） 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的TIL（IL-2、TNF-α ） 用于各期臨床研究，療效有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。,（七）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用,定義：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（biological response modifiers, BRM)是一類具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑，既包括

15、一大類天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)的方法和手段。 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑在臨床中已得到了廣泛的應(yīng)用。,（七）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用,作用機(jī)制：（1） 通過干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗癌作用； （2） 通過激活免疫的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子來達(dá)到對(duì)腫瘤殺傷或抑制的目的。分類：細(xì)胞因子生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、化學(xué)因子生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、細(xì)菌類調(diào)生物反應(yīng)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌生物反應(yīng)多糖類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫

16、瘤增殖病毒等。,（八）生物化療,定義：是生物治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療的全新綜合治療模式，是根據(jù)腫瘤的病理類型、臨床分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢(shì)，結(jié)合病人的全身情況和分子生物學(xué)行為，有計(jì)劃地聯(lián)合應(yīng)用化學(xué)藥物和生物制劑進(jìn)行治療，以取得最好的治療效果，達(dá)到最大限度地改善病人生存的目的。,（八）生物化療,用藥原則：強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。臨床應(yīng)用： NSCLC Iressa+GEM B

17、細(xì)胞NHL(CD20陽性) Rituximab+CHOP 乳腺癌(Her-2陽性）Herceptin+TAX/NVB 結(jié)腸癌 IMC-C225+伊利替康,（八）生物化療,廣州南方醫(yī)院 Herceptin+Taxol方案治療22例晚期乳腺癌，Her-2（++）6例， CR+PR 50% Her-2（+++）16例， CR+PR 75% 與對(duì)照Ta

18、xol+ADM 相比 P﹤0.05。,（八）生物治療存在 的問題與展望,生物治療本身的主要問題：沒有合適的靶標(biāo)、沒有足夠經(jīng)濟(jì)、沒有長(zhǎng)期方案、沒有正確的觀點(diǎn)。生物治療近期需要解決的問題 ：如何發(fā)現(xiàn)更多有意義的靶標(biāo)，建立規(guī)范的治療方案，降低治療費(fèi)用真正有效的服務(wù)于患者。生物治療的模式：綜合治療。如生物化療（Herceptin+Taxol/GEM/NVB)、分子靶向治療聯(lián)合免疫治療(Iressa+CIK/IL-2

19、)、生物治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ Herceptin+TAM）、生物治療聯(lián)合中醫(yī)治療（ Iressa+中醫(yī)辨證）、生物放療（IMC-225+放療）。,（八）生物治療存在 的問題與展望,治療劑量: 劑量的高低取決于生物學(xué)劑量和個(gè)體差異；治療療程：“細(xì)水流長(zhǎng)”式長(zhǎng)期給藥較“一時(shí)沖動(dòng)”式短期大劑量沖擊用法更可靠。生物治療的評(píng)價(jià)： 評(píng)價(jià)時(shí)間：治療2-3個(gè)月后為佳； 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR+PR+SD=總有效率,