糖尿病治療新進展賽諾菲

1、糖尿病治療領域新進展,胰島素治療篇,控制空腹血糖：推動A1C治療達標<7%的核心,,,,,,黑色: 空腹高血糖的貢獻率(%)白色: 餐后高血糖的貢獻率(%)50% 線,Diabetes care2003;26(3):881~5,n=290,BHG,PPHG,≥9.5,9.0-9.4,8.5-8.9,8.0-8.4,<8.0,Baseline A1c category (%),Riddle 研究：空腹血糖對總體血糖

2、的貢獻率3/4以上,Riddle MC, et al. Diabetes, 2010;59(Suppl.1):A171.,6項治療達標設計的研究。1699名應用OAD和飲食的T2DM患者(59±9歲，糖尿病病史9±6年，FBG 193±48mg/dL，HbA1C8.7%±0.9%)采用基礎胰島素（glargine 或NPH)治療24－28周，平均A1c 7.0%， FPG 7mmol/L7點血

3、糖譜，以>5.6mmol/L作為高FBG標準,鎖定FPG≤5.6 mmol/L(100 mg/dl)可以促進HbA1c達標,HbA1c (%)=([4.78 ± 0.49]+[0.40 ± 0.082])×FPG(mmol/L),H. Yki-Järvinen, et al. Diabetologia. 2006; 49: 442–451.,,時間(h),,,,,,,400,300,200

4、,100,0,6,6,10,14,18,22,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿葡萄糖(mg/dL),,,2型糖尿病病人 （未治療）,正常,,,,,進餐,進餐,進餐,20,15,10,5,0,血漿葡萄糖(mmol/L),,,,,,,,,空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”,Adapted from Polonsky KS et al. N

5、 Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖正?；侨煅强刂频幕A,2型糖尿病病人 （治療后）,治療后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”,空腹高血糖預測餐后高血糖的升幅,空腹血糖與餐后血糖以及血糖自基線的變化密切相關T2DM, n=21, FPG 7.4?2.4mmol/L,總體而言，空腹血糖水平與餐后血糖波動AUC的相關性具有統(tǒng)計學意義

6、 （r＝0.71，P<0.001）,Diabetes care 2002;25(7):1247~8,空腹血糖與胰島素快速分泌反應,79–8990–99100–114115–149150–349,N24207312,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素快速分泌反應(% increase),時間 (min),Adapted from Brunzell et al

7、. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222.,FPG (mg/dL),,空腹血糖受損－缺血性心臟病的危險因子,0,5,10,15,非糖尿病n=9973,,,,,,6.3,9.2,,20.1,,IFGn=1258,未診斷糖尿病N=822,,,,20,25,4.8,14.3,24.3,死亡率（%）,Am Heart J 2001；141(3):485-490,*,*,*P<0.001CHD4

8、5?74歲隨訪7.7年,空腹血糖－心血管死亡的危險因素,追訪５年，空腹血糖每降低1mmol/L, 總的卒中風險降低21%、缺血性心臟病風險降低23％、心血管死亡風險降低19%,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,根據基線空腹血糖水平（<5、5～5.9、6～6.9、? 7mmol/L）分為四組,亞太地區(qū)人群中(237468例）血糖和心血管疾病危險研究(1661卒中＼816CHD),,,,,基礎

9、胰島素：降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖輸出,Yki-Järvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.,10,0,2.0,4.0,,,,,葡萄糖產生,P <0.005,umol/kg/min,mmol/L,5,0,,,血漿葡萄糖,P <0.001,,,mg/dL,200,100,0,,,葡萄糖的消失,P <0.05,umol/kg/min

10、,4.0,2.0,0,,胰島素治療前,胰島素治療后,2.7,2.2,175(9.7),96(5.3),2.5,2.2,12,國內外指南推薦：口服藥控制不佳，盡早加用基礎胰島素,OAD控制不佳＝OAD治療3個月，A1C ≥7% （37原則）,Diabetes care2006(29)1963-72,OAD：口服降糖藥,正常人胰島素分泌與血糖的關系,小時,進餐,進餐,進餐,25010070,,基礎胰島素,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,血清胰島素 (mU/L),,,,,進餐時胰島素,,血糖水平,,血漿葡萄糖 (mg/dL),,基礎胰島素：控制空腹與非進食狀態(tài)下的血糖,每小時均值,皮下注射后的時間（小時）,=觀察期終點,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus? (i

12、nsulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20,10,,來得時(n=20),,NPH胰島素(n=20),,,,,,來得時模擬生理性基礎胰島素分泌平穩(wěn)、無峰值，作用維持24小時,1型糖尿病患者葡萄糖鉗夾技術測定葡萄糖的利用率反映胰島素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr

13、達到穩(wěn)定,14－16hr,24hr,胰島素篇,優(yōu)化來得時®治療三步曲,未使用過胰島素－0.2 IU/kg 從預混轉換過來－總劑量的60%,2,4,6,8方案維持劑量推薦為 >0.4 IU/kg,3個月后FPG達標AIC未達標，按基礎-基礎追加-基礎餐時調整,適量起始,積極調整,加用餐時,,,,First Fixing Fasting 首先鎖定空腹血糖,FPG≤5.6mmol/L,胰島素篇,基礎＋多次餐時

14、胰島素,基礎追加1次餐時胰島素,基礎加用基礎胰島素，并鎖定空腹正?；繕俗懔渴褂?基礎胰島素構建A1C達標新模式,生活方式調整＋二甲雙胍 (± 其他口服藥),Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,,?-細胞功能進行性衰竭,3個月后，FPG不達標A1C不達標,3個月后，FPG達標A1C不達標,Diabetologia 2008;51:8–11,,,HbA1

15、C ≥ 7%,如果FBG達標，則選定餐前高血糖加一次餐時胰島素,增加劑量仍不能控制，則再加一次餐時胰島素，還可遞加第三次餐時胰島素,,2008 ADA/EASD 共識 開始及調整胰島素治療方案,,監(jiān)測餐前血糖避免低血糖,簡便的基礎胰島素優(yōu)化法則,對于2聯或者3聯口服治療無效的成年2型糖尿病患者，甘精胰島素+逐漸加量的谷賴胰島素或甘精胰島素+1針谷賴胰島素與每日2次的預混胰島素方案(預混門冬胰島素30)

16、相比64周、多中心，隨機、平行對照研究,研究1：All To Target研究,Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PPRosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0073-ORPolonsky WH,et al.ADA 71st Scientific Ses

17、sions.Abstract No: 2316-PO,基礎胰島素控制空腹血糖后，某餐餐后血糖仍較高的T2DM患者追加餐時胰島素,基礎-追加治療方案,預混胰島素治療方案,Vs.,?,,Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PPRosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract N

18、o: 0073-ORPolonsky WH,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 2316-PO,研究目的,小結：與預混胰島素相比，基礎-追加方案,在基礎胰島素和口服降糖藥物控制不佳的T2DM患者中，基礎-追加方案對體重的影響52周，多中心、隨機研究,Raccah D, et al. ADA 71st Scientific Sessions, Abstract No: 10

19、59-P.,研究2：OSIRIS研究(Opposing Step-by-step Insulin Reinforcement to Intensified Strategy)的亞組分析,在52周內，以血糖達標為目標，依次追加谷賴胰島素次數,研究設計,451名T2DM基礎胰島素>6個月,追加胰島素1次/天(1X) n=114,追加胰島素2次/天(2X) n=128,追加胰島素3次/天(3X) n=209,對于使用基礎胰島素

20、+OADs血糖控制仍不理想的T2DM患者，觀察在甘精胰島素+二甲雙胍的基礎上分別加用1-3次谷賴胰島素的療效,患者初始接受+1針谷賴胰島素；幾個月后對于餐后血糖>160mg/dl的患者加用2針/3針谷賴胰島素,Raccah D, et al. ADA 71st Scientific Sessions, Abstract No: 1059-P.,結論,總結,空腹血糖達標具有非常重要的臨床意義基礎胰島素是控制空腹高血糖的有效措施長

21、效胰島素類似物來得時能較好模擬生理性基礎胰島素分泌模式，是理想的基礎胰島素積極調整甘精胰島素劑量可獲得更佳療效，可根據患者特征，個體化確定甘精胰島素起始劑量和劑量調整方法?；A追加方案可以有效控制血糖，胰島素劑量小，并且不增加低血糖和體重增加的風險。,胰島素治療的腫瘤安全性問題,,胰島素治療與腫瘤：臨床研究進展,ACCORD研究5年數據分析明確使用任何胰島素或者某類胰島素是否與癌癥相關的住院或者癌癥死亡的復合結果獨立相關薈萃分

22、析采用隨機效應模型對5項觀察性研究、2項隨機研究和1項病例對照研究進行薈萃分析，評估接受甘精胰島素治療中癌癥的發(fā)生風險,Hamaty M, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR；Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1297-P,研究一：ACCORD試驗5年數據分析研究設計和方法,

23、目的：明確使用任何胰島素或者某類胰島素是否與癌癥相關的住院或者癌癥死亡的復合結果獨立相關ACCORD研究入選了10,251例心血管高危受試者，受試者隨機接受強化或標準的降糖治療基線時平均年齡62±7歲，BMI 32.2±5.5 kg/m2強化和標準治療組中胰島素的使用率分別為79%和61%平均隨訪5年我們預期達到300例事件即可提供80%的強度，并通過Cox回歸分析檢測出≥1.38的風險率，已確診了304例

24、事件（101例患者因癌癥住院但未死亡，203例患者死亡）。所有的模型包括可變的基線特征，如年齡、性別、BMI、胰島素的應用、吸煙、飲酒和心血管事件病史；后續(xù)分配的降糖治療組，血壓或血脂試驗，或強化降壓或貝特類治療，以及經治療的平均 A1c.,Hamaty M, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR,ACCORD試驗5年數據分析研究結果,Hamaty M, e

25、t al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR,暴露于任何胰島素或基礎胰島素（尤其是甘精胰島素），與癌癥發(fā)生風險增加無關暴露于餐時胰島素可能與癌癥發(fā)生風險增加相關,研究2：薈萃分析：甘精胰島素并不升高腫瘤發(fā)生風險,目的：評估接受甘精胰島素治療中癌癥的發(fā)生風險采用隨機效應模型進行薈萃分析：5項觀察性研究：自國家數據庫 (德國、瑞典、蘇格蘭、英格蘭和中國臺灣)收集的報告了

26、接受甘精胰島素治療的患者中癌癥風險的觀察性研究1項甘精胰島素的隨機試驗的薈萃分析1項主要評估視網膜進展的甘精胰島素的隨機對照試驗1項小型的在意大利進行的病例對照研究,Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1297-P,甘精胰島素并不升高腫瘤發(fā)生危險（薈萃分析）,Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.A

27、bstract No: 1297-P,,最新發(fā)布的臨床研究（Accord研究5年數據分析及薈萃分析）進一步證實甘精胰島素并不增加腫瘤發(fā)生風險,體外研究的進展如何？甘精胰島素在1型及2型糖尿病患者中的主要代謝產物甘精胰島素、人胰島素與AspB10代謝途徑的差異,甘精胰島素皮下注射后在體內迅速轉變?yōu)榇x產物,在1型和2型糖尿病患者，皮下注射甘精胰島素后： 原型及其代謝產物M1和M2濃度究竟如何？ 血漿中主要存在形式與代謝效應是否具

28、有相關性？,,M1和M2 完全保留了胰島素代謝方面的活性，但與人胰島素在下列方面并無不同：IGF-1結合力促有絲分裂,Kuerzel GU, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:34-40.Agin A, et al. Diabetes Metab. 2007;33(3):205-12.Sommerfrid MR, et al. PloS One.2010;5:e9540.,T1DM患者中甘精胰島

29、素及其代謝產物的血漿濃度及代謝效應——研究設計,目的： 在1型糖尿病患者中，定量分析甘精胰島素皮下注射后轉化為代謝產物M1和M2，并明確胰島素和血糖動態(tài)效應的相關性一項單中心、隨機、正糖鉗夾試驗納入了34例T1DM男性患者，分別皮下注射單劑量0.3 (n=12), 0.6 (n=11), 或1.2 U/kg (n=11)的甘精胰島素后進行持續(xù)30h的正糖鉗夾試驗藥效學參數：葡萄糖輸注率(GIR)曲線下面積(AUC0-24h) (m

30、g/kg)藥代動力學參數：采用免疫親和性管柱和液相-串聯質譜（LC-MS/MS ）定量測定甘精胰島素(原形)、M1、M2,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions. Abstract No: 0071-OR,皮下注射后，甘精胰島素在血漿中幾乎全部以M1形式存在,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-

31、OR,定量下限(33pmol/L),甘精胰島素的代謝產物M1的濃度與注射劑量及降糖效應均呈正相關,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,M1血漿濃度與其代謝效應呈正相關,甘精胰島素-M1 0.3U/kg,甘精胰島素-M1 0.6U/kg,甘精胰島素-M1 1.2U/kg,GIR-AUC0-24h=1313.94+AUC0-24*0.55,Bo

32、lli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,GIR-AUC0~24h： 24小時內葡萄糖輸注率—曲線下面積,在T1DM患者血漿中，甘精胰島素皮下注射后主要以M1形式存在,甘精胰島素血漿中存在形式幾乎均為M1（21A-Gly-人胰島素）,注射后，僅在1/3受試者中，且僅在極少的時間點可檢測出甘精胰島素和M2,可檢測出甘精胰島素和M2時，其血漿濃度不隨劑

33、量的增加而提高,,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,T2DM患者中甘精胰島素治療劑量皮下注射后的代謝——研究設計,目的：在T2DM患者中皮下注射0.4U/kg甘精胰島素后，特異性檢測甘精胰島素生物轉化為M1和M2的一項單中心、持續(xù)32小時的正糖鉗夾試驗納入了18例T2DM患者，在達到穩(wěn)態(tài)（每日用藥持續(xù)1周）后給予皮下注射單劑量甘精胰島

34、素0.4 U/kg本報告的數據來自9例受試者和31小時葡萄糖鉗夾試驗采用免疫親和柱和特異性的液相色譜串聯質譜法萃取并定量檢測甘精胰島素、M1、M2的血漿濃度,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,在不同T2DM患者中，皮下注射后甘精胰島素原型及M1的血漿濃度,,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Se

35、ssions.Abstract No: 1092-P,甘精胰島素,血漿濃度(pmol/L),時間(小時),M1,血漿濃度(pmol/L),時間(小時),LC-MS/MS：液相-串聯質譜分析測定,在T2DM患者血漿中，甘精胰島素皮下注射后主要以M1形式存在,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,在T2DM患者中，與甘精胰島素原型相比M1持續(xù)時

36、間更長,甘精胰島素的代謝產物M1占90％以上的血漿濃度且作用持續(xù)24小時以上,甘精胰島素的原型僅有非常低的峰值濃度，且僅維持9小時 (3.5～14.5h),Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,LC-MS/MS：液相-串聯質譜,AUC M1 LC-MS-MS 測定和AUC RIA 胰島素測定呈線性相關,AUC M1 LC-MS-MS 測定,

37、AUC RIA 胰島素測定,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,LC-MS/MS：液相-串聯質譜,小結,在1型糖尿病患者血漿中，甘精胰島素的存在形式幾乎均為M1，且其濃度與注射劑量及降糖效應呈正相關，而原型及其代謝產物M2在患者血漿中幾乎不能檢出在2型糖尿病患者中，甘精胰島素原型也僅有非常低的峰值濃度，且僅維持9小時 (3.5～14.5h)