糖尿病治療進(jìn)展

1、糖尿病分類(lèi)臨床分型 特點(diǎn),1型DM2型DM妊娠糖尿病,B-細(xì)胞被破壞——胰島素絕對(duì)缺乏自身免疫 特發(fā)性發(fā)病快——酮癥、酸中毒起病發(fā)病慢——緩慢進(jìn)展胰島素抵抗，胰島素分泌缺陷妊娠期間出現(xiàn)或 第一次被診斷的糖尿病 和IGT,其他類(lèi)型糖

2、尿病,繼發(fā)于：胰腺疾病內(nèi)分泌疾病藥物和化學(xué)制劑相關(guān)疾病胰島素受體異常遺傳性綜合癥其他,例如： 胰腺切除術(shù)，血色素沉著，胰腺囊性纖維化，慢性胰腺炎肢端肥大癥，胰高血糖素瘤 某些抗高血壓藥，噻嗪類(lèi)利尿劑，糖皮質(zhì)激素，含雌激素藥物，神經(jīng)激動(dòng)劑，兒茶酚胺，戊烷脒例如：黑棘皮病高脂血癥，肌營(yíng)養(yǎng)不良，亨廷頓舞蹈病營(yíng)養(yǎng)不良,糖尿病分類(lèi),妊娠DM 在妊娠期間出現(xiàn)或

3、 第一次被診斷的DM 和IGT,如何判定糖尿病的類(lèi)型 西太區(qū)2型糖尿病治療指南，1999年,1型糖尿病 或 2型糖尿病 Yes 發(fā)病年齡<30歲

4、 發(fā)病急 中到重的癥狀 1型糖尿病 明顯的體重下降 瘦 No 酮尿或酮癥酸中毒

5、 C-P ( F、2h ) 2型糖尿病 免疫學(xué)指標(biāo) [GAD-Ab (+)、ICA (+) IA-2(+)],,,,糖尿病類(lèi)型不同種族糖尿病發(fā)病的異質(zhì)性美國(guó)黑人1型DM，可能存在不同的發(fā)病機(jī)制黑人兒童中可能1型DM與2型DM并存,白人 黑人 抗體（+

6、） 抗體（-） 抗體（+） 抗體（-）肥胖% 2 25 39 88酮體% 84 25 78 50

7、 (EASD 2000, 108,USA),糖尿病的異質(zhì)性,純 1型 DM 1型 DM（一級(jí)親屬有2型DM） n=39 n=18 P胰島素敏感性 2.4 ± 1.7 1.5 ± 0.8

8、 0.004（%/分）胰島素劑量 0.49 ± 0.12 0.60 ± 0.1 0.002（u/Kg/天）SBp (mmHg) 109.4 ± 12.4 126.9 ± 9.7 <0.001DBp (mmHg) 7

9、0.8 ± 8.3 82.8 ± 5.4 <0.001 EASD 2000, (065, Turkey),糖尿病的分類(lèi),病因類(lèi)型和階段 臨床階段 正常血糖

10、 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低減和/或 糖尿病

11、 空腹血糖異常 不需 需胰島素 需要胰島素病因類(lèi)型 胰島素控制血糖 生存1型糖尿病自身免疫特發(fā)性2型糖尿病*胰島素抵抗胰島素分泌減少其他特殊類(lèi)型*妊娠糖尿病*

12、*在少數(shù)情況下，這類(lèi)型患者（如Vacor中毒，妊娠時(shí)1型糖尿病）可能需要胰島素存活 WHO糖尿病診斷和分型報(bào)告（1999）,,,,,,,,,,,,,,,,診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)）,2型糖尿病致病機(jī)理之一,胰島素(效應(yīng))抵抗肌、脂組織攝取利用糖障礙肝攝取糖減弱，抑

13、制肝輸出糖減弱胰島素過(guò)多對(duì)其他組織、代謝的不利影響存在，為胰島素抵抗綜合征的病因病因：遺傳因素后天因素：代謝障礙、激素紊亂、藥物、應(yīng)激等,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,,,,基因變異,胰島素受體(靶細(xì)胞),GLUT2,4(肝、脂肪、肌肉）,,,,,IRSS等（受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）,,,,胰島素抵抗,,環(huán)境因素（高熱量飲食、體力活動(dòng)減少等）,,高血糖,,β細(xì)胞代償性增高,,β細(xì)胞功能衰退,,糖尿病,,IGT,,NGT,干預(yù),,,胰島素抵

14、抗與分泌缺陷,胰島素 敏感性,胰島素 分泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150%

15、 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝,2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰島素依賴(lài)型糖尿病的病因。文章出處

16、：Leslie RDG等，于1997年編著的《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》一書(shū)的第22章，131~156頁(yè)。）,,,,胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (Signal transduction),胰島素生物學(xué)效應(yīng)通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)可大致分為以下幾個(gè)層次胰島素受體 (IR)胰島素受體底物 (IRS)含SH2區(qū)段蛋白質(zhì)的連接級(jí)聯(lián)反應(yīng)生物學(xué)效應(yīng),胰島素的信號(hào)傳遞途徑,PI-3’-激酶途徑（磷脂酰肌醇-3’-激酶）MAPK途徑（絲裂原活化的蛋白激酶）G

17、PI-PLC 途徑（糖基化-磷脂酰肌醇-特異性磷脂酶C ）,胰島素受體底物 (IRS)Insulin Receptor Substrates,IRS-1的發(fā)現(xiàn)、分離、鑒定為胰島素作用機(jī)制受體后過(guò)程的重大突破IRS-1被稱(chēng)為 " 船塢蛋白 " (Docking protein)其中有20～22個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)這些位點(diǎn)可為細(xì)胞內(nèi)含SH2區(qū)段蛋白質(zhì)的結(jié)合部位IRS-1被胰島素受體酪氨酸激酶激活后，有8個(gè)以上的酪氨

18、酸被磷酸化，這些酪氨酸都處在下面的基序中：YMXM (Y酪氨酸，M甲硫氨酸，X任何氨基酸，) 兩個(gè)M的存在有利于Y被胰島素受體磷酸化,胞漿內(nèi)含SH2區(qū)段的蛋白質(zhì),SH2約含100個(gè)氨基酸，其序列與可引發(fā)肉瘤(sarcoma)的病毒癌基因的特定區(qū)段呈同源性( homology )，SH即為上述二詞的縮寫(xiě)SH2以一特定的氨基酸序列與IRS-1上磷酸化酪氨酸相結(jié)合含SH2的蛋白與IRS-1相結(jié)合具有以下意義如其為酶，則被激活，例如PI-

19、3K如SH2蛋白不是酶，則起一種適配蛋白(Adaptor protein)的作用，與另一信號(hào)蛋白相互作用后可將信號(hào)傳遞下去,TNF-a:由脂肪細(xì)胞分泌，與其膜受體(55K)作用絲氨酸磷酸化IRS-1，反過(guò)來(lái)抑制INSR、TK活性，與INS作用相反，誘發(fā)IR: 脂肪細(xì)胞分化? INS刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)? GLUT-4和PPAR?表達(dá)?PC-1是II級(jí)膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及IN

20、S敏感性,胰島素第一時(shí)相分泌的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）,維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高,,,,,進(jìn)餐,時(shí)間,正常,,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰島素分泌第一時(shí)相消失,,,,餐后高血糖加重胰島素分泌缺陷,血漿胰島素,餐后高血糖加速?細(xì)胞功能衰竭,,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995

21、: 44:1249-1258,?細(xì)胞功能(%),,,診斷后年數(shù),UKPDS,2型糖尿病的病理生理,“β細(xì)胞的衰竭”,胰島素：葡萄糖比率,,正常,2型糖尿?。崭寡莔mol/L）,胰島素缺乏,2 型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.,2型糖尿病合理藥物治療,口服降糖藥物分類(lèi),胰島素促泌劑：SU及苯甲酸類(lèi)衍生物（

22、瑞格列奈）胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：那格列奈（唐力）增加葡萄糖利用、減少肝糖輸出的藥物：二甲雙胍α－葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮口服胰島素糖異生抑制劑胰高血糖素拮抗劑腎上腺素能受體阻滯劑醛糖還原酶抑制劑其他,2型糖尿病合理治療方法,OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l),,,,,,,,病人教育飲食控制鍛煉,二甲雙胍噻唑烷二酮,磺脲類(lèi),胰島素,Matthaei S, et a

23、l. Endocr Rev 21:585,2000,非藥物措施不能控制,開(kāi)始口服單藥治療磺脲類(lèi)或二甲雙胍,其他口服單藥治療,單藥治療可控制FPG ? 120mg/dL,HbA1c ? 7%繼續(xù),單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1c > 8%開(kāi)始口服聯(lián)合治療,聯(lián)合藥物治療可控制繼續(xù),聯(lián)合藥物治療不足以控制考慮增加其他方法,2型糖尿病治療策略,,,,,,,,,2型糖尿病的治療流程推薦,,,治療程

24、序?,2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者）,肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn),肥胖是胰島素抵抗的一個(gè)主要原因，約90％的中心型肥胖患者會(huì)發(fā)生胰島素抵抗,,亞洲正常：BMI18.5-23kg/m2超重：BMI23－25kg/m2肥胖：BMI>25或腰圍>90cm(男性) >80cm(女性),其他地區(qū)*正常：BMI18.5-25kg/m2超重：BMI25－30kg/m2肥胖：BMI>30或腰圍>1

25、02cm(男性) >88cm(女性),*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998,治療程序?,肥胖和超重2型糖尿病患者的治

26、療程序,飲食運(yùn)動(dòng)體重控制,,失敗,加雙胍類(lèi)、格列酮類(lèi)或α－糖苷酶抑制劑,失敗,失敗,加用或改用胰島素,合用或加用磺脲類(lèi)、苯丙氨酸衍生物,,,,,,,,,治療程序?,非肥胖2型糖尿病患者的治療程序,飲食運(yùn)動(dòng)體重控制,,失敗,加雙胍類(lèi)、格列酮類(lèi)或α－糖苷酶抑制劑或苯丙氨酸衍生物,失敗,失敗,加用或改用胰島素,,,,,,,,,(磺脲類(lèi)/苯丙氨酸衍生物)＋(雙胍類(lèi)/α－糖苷酶抑制劑/加用格列酮類(lèi)),對(duì)于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡

27、早使用雙胍類(lèi)/格列酮類(lèi),對(duì)于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用雙胍類(lèi)/格列酮類(lèi),*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無(wú)法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療,2型糖尿病控制目標(biāo),良好 一般 不良血漿葡萄糖mmol/L 空腹： 4.4 - 6.1 ?7.0 >7.0

28、 非空腹： 4.4 - 8.0 ?10.0 >10.0糖化血紅蛋白 ％ 7.5 血壓 mmHg 130/80- >140/90

29、 1.1 1.1-0.9 4.0 ?這些數(shù)據(jù)來(lái)自歐洲，體重指數(shù)和血脂應(yīng)在各自國(guó)家人群的正常值范圍內(nèi),血糖目標(biāo)控制進(jìn)一步改進(jìn)個(gè)體化達(dá)標(biāo). 老年人的特殊性HbA1c < 6.5 %

30、,< 7.5 %聯(lián)合用藥的必要性多重危險(xiǎn)因素控制的意義強(qiáng)調(diào)2型糖尿病是冠心病的等危征,2型糖尿病治療的進(jìn)展,磺脲類(lèi)藥物,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類(lèi)藥物受體,磺脲類(lèi)藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,雙胍類(lèi)降糖藥,雙胍類(lèi)降糖藥物的作用機(jī)制：二甲雙胍改善胰島素抵抗和低血糖主要通過(guò)四個(gè)機(jī)制：減少肝臟葡萄糖輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡

31、萄糖的氧化增加小腸葡萄糖轉(zhuǎn)換越來(lái)越多的研究還證實(shí)，二甲雙胍能減少肝糖分解和糖酵解，減少肝臟胰島素抵抗,抑制小腸?-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不興奮In分泌,,,α－葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素分泌模式,,,800,,,6am,時(shí) 間,,,,10am,,2pm,,6pm,,10pm,,2am,,6am,,,,,,,,,700,600,500,400,300,200,100,,,健康對(duì)照(n=14),2型糖尿病患者(n=1

32、6),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰島素分泌速率(pmol/min),瑞格列奈,作用機(jī)制類(lèi)似磺脲類(lèi)降糖藥物 —胰島素促分泌劑促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌作用快，持續(xù)時(shí)間短，低血糖發(fā)生少經(jīng)腎排泄8%，92%經(jīng)糞便單獨(dú)或與雙胍類(lèi)，?-葡萄糖苷酶抑制聯(lián)合,胰島素增敏劑（噻唑烷二酮）,作用：增加機(jī)

33、體對(duì)胰島素的敏感性副作用： Troglitazone肝損害 體重增加，水腫，貧血優(yōu)點(diǎn)：不產(chǎn)生低血糖 可與各類(lèi)抗糖尿病藥合用,噻唑烷二酮類(lèi)藥物,胰島素增敏劑，促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用減輕胰島素抵抗，降糖同時(shí)血脂、血壓可有不同程度的改善單獨(dú)和/或聯(lián)合用藥,噻唑烷二酮類(lèi)藥物,與雙胍類(lèi)或胰島素聯(lián)合可進(jìn)一步改善血糖無(wú)胰島素存在時(shí)，不具備降糖作用應(yīng)嚴(yán)密觀察肝功，一旦發(fā)生異常立即停藥水腫發(fā)生

34、率4~5%有輕度Hb 的可能,,高血糖脂毒性胰島素抵抗甘油三酯,膽固醇體重纖溶系統(tǒng)血管保護(hù),評(píng)價(jià)抗糖尿病藥物療效的新標(biāo)準(zhǔn),典型病例討論（1）—口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH,高宜國(guó) 男 56歲 2型糖尿病 病程11年 BMI 24.5,盛光斗 男 73 2型糖尿病 病程15年 BMI 25.6,典型病例討論（2）—口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH,,張淑玉 女 65歲 2型糖尿病 病程20年 BM