糖尿病治療現(xiàn)狀與進(jìn)展新

1、2型糖尿病治療現(xiàn)狀與進(jìn)展,南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院王建平,主要內(nèi)容,2型糖尿病流行趨勢與危害糖尿病診斷進(jìn)展2型糖尿病治療現(xiàn)狀與進(jìn)展口服降糖藥物治療現(xiàn)狀與進(jìn)展胰島素治療現(xiàn)狀與進(jìn)展糖尿病慢性并發(fā)癥治療進(jìn)展2型糖尿病減重治療,注：*診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h≥200mg/dl或（和）OGTT曲線上3點超過診斷標(biāo)準(zhǔn)（0′125，30′190，60′180，120′140，180′125；其中30min或6

2、0min為1點；血糖測定為鄰甲苯胺法，葡萄糖為100g）。#糖尿病前期，包括IFG、IGT、IFG/IGT,我國5次全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查情況,3,中國2型糖尿病及IGT患病率顯著上升,Yang Wet al. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.,Chin J Epidemiol, 1998, 19(5):282-285.,楊文英, Bull Med Res, 2002, 31(10): 26-

3、27.,Yang W, Bull Med Res, 2002, 31(10): 26-27.Chin J Epidemiol, 1998, 19(5):282-285.Yang W et al. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.Ning et al. JAMA. 2013;310(9):948-59,中國2型糖尿病患病率形勢嚴(yán)峻,,糖尿病患病率: 11.6% 糖尿病前期患病率: 50.

4、1%,糖尿病患病人數(shù)(20-79歲)排名前10位的國家/地區(qū) 單位:百萬,Diabetes Atlas, 5th edition, IDF, 2011.,IDF 2011數(shù)據(jù)：糖尿病在全球快速流行,中國糖尿病并發(fā)癥的代價,許曼音等《享受健康人生，糖尿病細(xì)說與圖解》.,,50,45,40,35,30,,,,,,,,,,,25,20,15,10,5,0,,,,,46.7,22.3,13.3,17.7,↑218%*,↑313%*,↑935%

5、*,,直接醫(yī)療費用（元）,,,占患者百分比（%）,* 與無并發(fā)癥患者相比耗費增加的百分比,每人直接醫(yī)療費用（元）,患者百分比（%）,高血糖影響全身多個器官的健康,,紀(jì)立農(nóng). 糖尿病.科學(xué)出版社, 2010年, 第一版, 9-10.,,HbA1c與2型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系,HbA1c從10%降低到9%對減低發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險的影響要大于從7%降低到6%,顯著降低并發(fā)癥風(fēng)險,HbA1c降低1%相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險降低比例,P<0.00

6、01,P<0.0001,P<0.0001,P<0.0001,P=0.035,Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.,主要內(nèi)容,2型糖尿病流行趨勢與危害糖尿病診斷進(jìn)展2型糖尿病治療現(xiàn)狀與進(jìn)展口服降糖藥物治療現(xiàn)狀與進(jìn)展胰島素治療現(xiàn)狀與進(jìn)展糖尿病慢性并發(fā)癥治療進(jìn)展2型糖尿病減重治療,糖代謝狀態(tài)（WHO 1999）,IFG或IGT統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損（IG

7、R，即糖尿病前期）,12,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO 1999）,注： 1)空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒有進(jìn)食熱量，隨機血糖指不考慮上次用餐時間; 2)一天中任意時間的血糖，不能用來診斷IFG或IGT； 3）* 只有相對應(yīng)的2h毛細(xì)血管血糖值有所不同，糖尿?。?h血糖≥12.2mmol/L；IGT：2h血糖≥8.9mmol/L且<12.2mmol/L,13,HbA1c診斷糖尿?。?ADA、WHO：HbA1C ≥

8、6.5%作為診斷切點我國：HbA1C診斷糖尿病切點的資料相對不足HbA1C測定的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠HbA1c診斷糖尿?。?目前不推薦在我國將HbA1c作為診斷標(biāo)準(zhǔn),14,主要內(nèi)容,2型糖尿病流行趨勢與危害糖尿病診斷進(jìn)展2型糖尿病治療現(xiàn)狀與進(jìn)展口服降糖藥物治療現(xiàn)狀與進(jìn)展胰島素治療現(xiàn)狀與進(jìn)展糖尿病慢性并發(fā)癥治療進(jìn)展2型糖尿病減重治療,基于主要病理缺陷的傳統(tǒng)口服降糖藥物發(fā)展,,,1950s,,1950s，SUs 用于臨床,1

9、960s,,,1960s，雙胍類用于臨床,1990s,,,1990s，TZDs 用于臨床,1980s,,,1980s，α-糖苷酶抑制劑用于臨床,↑胰島素分泌,↑胰島素敏感性,↓肝糖輸出,↓小腸葡萄糖的吸收,口服降糖藥物,,促進(jìn)胰島素分泌,磺脲類，格列奈類,雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類,增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝,,,,雙胍類,延緩碳水化合物的吸收,α糖苷酶抑制劑,抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出,增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝,,常用降糖藥物的

10、作用機制,肝,脂肪,肌肉,腸,胰腺,雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類,有效降低血糖,中國2型糖尿病防治指南.2013年版,低血糖(SU類、格列奈類)體重增加(TZD、SU類、格列奈類)水腫(TZD)GI副作用(雙胍類、α-糖苷酶抑制劑)……,然而，也存在一些不足……,常見口服降糖藥物的不良反應(yīng),0=無， ±=非常少見，1+=少 見，2+=偶爾，3+=中度，4+=顯著，↓=下降，？=未知*推薦肝功能監(jiān)測

11、 GI：胃腸道,Levetan C. Curr Med Res Opin. 2007 ;23(4):945-52.,以低血糖為代價的達(dá)標(biāo)：獲益與風(fēng)險并存,*強化治療 vs. 標(biāo)準(zhǔn)治療； ?與標(biāo)準(zhǔn)治療相比的相對風(fēng)險,Skyler JS, et al. Diabetes Care. 2009, 32:187-192.Schernthaner G. Wien Med Wochenschr. 2010;160(1-2):8-19.,繼發(fā)

12、性失效：療效難以持久,Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95,時間(年),糖化血紅蛋白的改變(%),Alvarsson(N=39),Alvarsson(N=48),RECORD(N=272),Hanefeld(N=250),Charbonnel(N=313),UKPDS(N=1573),Chicago(N=230),ADOPT(N=1441),PERISCOPE(N=181),Tan(N=297

13、),格列美脲,格列苯脲,SU,GLY,格列苯脲,SU,格列苯脲,格列齊特,格列苯脲,格列齊特,AODPT：磺脲類、二甲雙胍、羅格列酮單藥治療的5年失效率分別為：34%、21%、15%,Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43,基于傳統(tǒng)病因發(fā)展的降糖藥物有效降糖，但副作用難以避免以低血糖為代價的達(dá)標(biāo)，風(fēng)險和獲益并存，困擾臨床應(yīng)用DM控制現(xiàn)狀不佳，而病因認(rèn)識不斷深入針對新病因、減少副作

14、用成為DM治療的潛在需求,23,病因認(rèn)識不斷豐富——從“三重唱”到“八重奏”,,肝糖生成增加,,高血糖,Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95,DPP-4抑制劑：開啟了糖尿病口服藥物管理的新時代,25,Duez H, et al. Biochem Pharmacol. 2012 Apr 1;83(7):823-32.,抑制食欲和食物攝取,延緩胃排空,心血管保護(hù),增加胰島

15、素合成和分泌降低胰高糖素分泌刺激β細(xì)胞生長、增殖、存活減少β細(xì)胞凋亡,抑制肝糖輸出,增加葡萄糖攝取,DPP-4,GLP-1降解失活,,DPP-4抑制劑(如安立澤®),,胃排空和胃酸分泌,GLP-1,飽腹感,攝食,,,,GLP-1的作用,,,,葡萄糖攝取 激活抗細(xì)胞凋亡酶 內(nèi)皮功能,,,,,,,,,,,利尿鈉的排泄,,胰島素分泌/合成 胰高血糖素分泌,,,,,,DPP4抑制劑( 安立澤®),,,,傳

16、統(tǒng)磺脲類藥物僅能促進(jìn)β細(xì)胞的胰島素分泌，可能會加速β細(xì)胞凋亡，并增加低血糖風(fēng)險,,,Drucker DJ. The biology of incretin hormones.Cell Metab 2006;3:153–165.,DPP-4抑制劑作用于α、β細(xì)胞, 雙重調(diào)節(jié)血糖,,DPP-4抑制劑通過調(diào)節(jié)GLP-1水平，葡萄糖依賴性降糖,DPP-4抑制劑葡萄糖依賴性促胰島素分泌，低血糖風(fēng)險低,NauckM. A, etal.Diabeto

17、logia (1993) 36:741-744. Goke B, Gallwitz B,Eriksson J, et al. Int J Clin Pract.2010;64(12):1619-31.Fisman EZ et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004 Apr;11(2):135-43.,時間（分鐘）,,GLP-1,,安慰劑,P＜0.05,時間（分鐘）,時間（分鐘）,已在中國上市的

18、基于腸促胰素治療代表性藥物,30,DPP-4抑制劑能否繼承傳統(tǒng)降糖藥物優(yōu)勢同時，彌補不足嗎？,國內(nèi)外權(quán)威指南對DPP-4抑制劑的推薦,S. E. Inzucchi, et al. Diabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2534-0,Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009 Sep-Oct;15(6):540-59.,中國2型糖尿病防治指南 2010

19、年版,時間 (小時),,30,60,90,120,8,16,12,20,24,0,,,,,,,,GLP-1 (pmol/L),時間 (分鐘),,30,60,90,120,0,60,0,GLP-1 (pmol/L),,,,,利拉魯肽 7 天 0.006 mg/kg OD* (n=13; T2D),,,,,,西格列汀12周 100 mg OD (n=12; T2D),,,120,180,240,,,,,,,,,,,,,,進(jìn)餐,Adapt

20、ed from Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Aaboe et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:323–33,與DPP-4 抑制劑相比，GLP-1受體激動劑使體內(nèi)GLP-1達(dá)到藥理濃度,*利拉魯肽的GLP-1水平按照 1.5% 游離利拉魯肽量計算,利拉魯肽,藥理濃度的GLP-1才能夠發(fā)揮更好的降糖作用,生理水平 GLP-11(15 mM 高糖鉗夾),藥理水

21、平 GLP-12(15 mM 高糖鉗夾),血漿 GLP-1:46 pM健康人,血漿 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者,血漿 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者,Vilsbøll et al. Diabetologia 2002;45:1111–9.9 Højberg et al. Diabetologia 200810,,,GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的臨床特點,a Nause

22、a and vomiting generally transient and mild to moderate in intensity with GLP-1 RAs.b Significantly greater effect with liraglutide or exenatide QW vs sitagliptin, but similar for exenatide BID and sitagliptin.,1. DeFro

23、nzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-2952. 2. Pratley R, et al. Lancet. 2010;375:1447-1465.3. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258.,SGLT-2抑制劑（鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，1）,有兩種亞型，即SGLT1和SGLT2。小腸黏膜上的SGLT被命名為S

24、GLT1；腎小管細(xì)胞上的被命名為SGLT2，SGLT2負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖的重吸收。90%的濾過葡萄糖在近曲腎小管前段通過SGLT-2轉(zhuǎn)運體被重吸收，10%的濾過葡萄糖在近曲腎小管后段通過SGLT-1轉(zhuǎn)運體被重吸收,Idris I,et al. Diebetes Obes Metab. 2009,小腸,葡萄糖,SGLT-2抑制劑,尿液,血管,腎小球,,,,有兩種亞型，,即,SGLT1,和,SGLT2,。,目前臨床試驗藥物：

25、 卡格列凈 (Canagliflozin）：2013年3月批準(zhǔn)上市 達(dá)格列凈（Dapagliflozin）：臨床試驗階段降糖療效：24周HbA1c降低0.8%，體重降低2kg不良反應(yīng)：葡萄糖經(jīng)腎臟排入尿液可能出現(xiàn)腎功能損害癥狀性低血壓泌尿系統(tǒng)感染真菌感染乳腺癌與膀胱癌等風(fēng)險增加等副作用,SGLT-2抑制劑（2）,主要內(nèi)容,2型糖尿病流行趨勢與危害糖尿病診斷進(jìn)展2型糖尿病治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

26、口服降糖藥物治療現(xiàn)狀與進(jìn)展胰島素治療現(xiàn)狀與進(jìn)展糖尿病慢性并發(fā)癥治療進(jìn)展2型糖尿病減重治療,胰島素治療現(xiàn)狀與進(jìn)展,胰島素類似物的使用胰島素起始治療的進(jìn)展糖尿病管理理念的變化,每一代胰島素出現(xiàn)都是技術(shù)和綜合 療效的飛躍,,,Time,,豬 /牛胰島素,1922,,速效胰島素類似物-諾和銳®,基礎(chǔ)胰島素類似物-諾和平®,,,預(yù)混胰島素類似物-諾和銳® 30,,1990s,2000

27、s,基因合成 人胰島素,,1977,,,動物胰島素,人胰島素,胰島素類似物,更好的模擬生理胰島素分泌，起效快，作用時間短，不容易發(fā)生低血糖- 更安全、更方便,改善了免疫原性- 減少過敏反應(yīng),但模擬生理性胰島素分泌欠佳，易發(fā)生低血糖,具有免疫原性，出現(xiàn)過敏反應(yīng)，易產(chǎn)生抗體影響療效,,,胰島素類似物,概念：通過DNA重組技術(shù)合成并對其氨基酸序列進(jìn)行修飾，能與胰島素受體結(jié)合，功能及作用與人胰島素相似。使胰島素分子自我聚合能力減

28、弱，保持單體與二聚體狀態(tài)，起效更快。特性：模擬生理性胰島素分泌，減少低血糖風(fēng)險，優(yōu)于人胰島素，符合生理需求。種類：有速效、長效與預(yù)混制劑。胰島素類似物具有優(yōu)越性，使用頻率明顯增加，門冬胰島素30、 50與精蛋白鋅賴脯胰島素25R、 50R均可每日三次注射，用于糖尿病簡單強化治療。,,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,

29、Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asp,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,,,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,胰島素類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu),Pro,Lys,Gly,Asp,門冬胰島素：是Asp替代B28的Pro，使得其的分子間的聚合力降低；賴脯胰島素——是Pro和Ly

30、s相互換位而成；甘精胰島素：是B鏈末端增加2個Arg，A21位置Gly取代Asp（天門冬氨酸）；地特胰島素：是去掉了B30的Thr，在B29連接了酰化的十四烷酸。,,賴氨酸,脯氨酸,天門冬氨酸,蘇氨酸,皮下組織,Mol/l,擴散,毛細(xì)血管膜,10–3,10–4,10–5,10–9,,,,,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-54,六聚體,二聚體,單體,,,胰島素結(jié)構(gòu)的臨床意義,,,常規(guī)

31、人胰島素,諾和銳® 迅速解離,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,諾和銳?,達(dá)峰時間: 90–210 分,,,達(dá)峰時間: 40–60 分,毛細(xì)血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,甘精胰島素結(jié)構(gòu)圖,甘精胰島素分子結(jié)構(gòu)圖,與人胰島素相比類似物更加模擬生理,,（小時）,,,,不能很好模擬生理性胰島素分泌，是預(yù)混人胰島素治療中發(fā)生低血糖的重要原因,人胰島素,McSorley PT, et

32、 al. Clin Ther 2002; 24 (4): 530-9,門冬胰島素30，更好模擬生理性胰島素分泌—— 速效與中效部分疊加少，減少低血糖風(fēng)險,1. 2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2. http://www.idf.org/guidelines/postmeal-glucose,2013年中國2型糖尿病防治指南1,2011年IDF餐后血糖管理指南2,胰島素類似物的臨床優(yōu)勢得到指南充分肯定,楊文英,等.中華

33、糖尿病雜志.2012:4(10):607-12.,* OGLDs：口服降糖藥物,1,楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12.,預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后：改善血糖控制，更多患者HbA1c達(dá)標(biāo)（<7.0%）,HbA1c ＜7%的患者比例(%),預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后：患者重度及夜間低血糖發(fā)生率均顯著降低,楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12.,胰島素治

34、療現(xiàn)狀與進(jìn)展,胰島素類似物的使用胰島素起始治療的進(jìn)展糖尿病管理理念的變化,隨著β細(xì)胞功能的不斷下降，需要不斷優(yōu)化和調(diào)整方案以達(dá)到血糖的控制目標(biāo),維持長期血糖達(dá)標(biāo)，需有效的胰島素治療貫穿臨床治療全程,適時起始盡快控制高血糖,,為控制高血糖，應(yīng)及時起始胰島素治療,2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服降糖藥和胰島素的聯(lián)合治療一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療后HbA1C 仍大

35、于7.0%時，就可以考慮啟動胰島素治療HbA1C >9％或空腹血糖>11.1 mmol／L的新診斷2型糖尿病患者可使用短期胰島素強化治療,胰島素起始時機：,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,http://www.cds.org.cn/2010《中國2型糖尿病防治指南》,CDS2013版 2型糖尿病高血糖治療路徑,,α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/ DPP-4抑制劑,α-糖苷酶抑制劑/胰島素促分

36、泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑,57,2型糖尿病胰島素治療路徑圖,大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c>7%,,胰島素起始治療方案,,基礎(chǔ)胰島素睡前注射（中效人胰島素/長效胰島素類似物）,或,預(yù)混胰島素每日1－2次（預(yù)混人胰島素/預(yù)混胰島素類似物）,胰島素強化治療方案,基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1－3次注射,或,預(yù)混胰島素類似物每日3次注射,或,持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）,2013版中國2型糖

37、尿病防治指南（征求意見稿》),短期胰島素強化治療方案,新診斷2型糖尿病HbA1c>9%或FBG>11.1 mmol/L,,短期胰島素強化治療方案,基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1－3次注射,持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）,或,預(yù)混胰島素類似物每日3次注射,或,治療時間：2周－3個月治療目標(biāo)：FBG 3.9-7.2mmol/L非空腹血糖≤10.0mmol/L,,,治療達(dá)標(biāo)且臨床緩解者：定期隨訪,血糖再次升高者：（FBG&g

38、t;7 mmol/L2hPPG >10.0mmol/L）重新起始藥物治療,2013版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿》),胰島素治療現(xiàn)狀與進(jìn)展,胰島素類似物的使用胰島素起始治療的進(jìn)展糖尿病管理理念的變化,60,回顧糖尿病領(lǐng)域循證醫(yī)學(xué)演變及指南變化,,2013,DCCT/EDIC 30年：T1DM強化降糖獲益長達(dá)18年患者應(yīng)應(yīng)盡早強化治療,,2004 CDS指南強調(diào)強化降糖,,2005ADA指南、IDF指南強調(diào)強

39、化降糖,,2007 IDF：餐后血糖指南,,2008ADA指南：強化降糖，個體化降糖,,2010 IDF、CDS指南：血糖控制范圍放寬,,2001：DECODE餐后血糖的意義,,2006：DECODA餐后血糖的意義,2012,,,,DCCT:強化降糖減少1型糖尿病并發(fā)癥,1993,,UKPDS：強化降糖減少2型糖尿病微血管并發(fā)癥,1998,,EDIC：早期強化降糖明顯獲益,2004,,ACCORD： 強化降糖無心血

40、管受益，死亡率明顯升高ADVANCE：微血管并發(fā)癥顯著減少，大血管病變未獲益VADT ：大血管和微血管風(fēng)險均未見減少UKPDS 10年隨訪：強化治療減少大血管事件風(fēng)險,2008,2013版CDS指南,,2012 ADA/EASD立場聲明：以患者為中心的個體化治療,61,以患者為中心的治療,糖尿病管理理念的變化,,1980s-2000s1: 嚴(yán)格控制血糖和治療創(chuàng)新的時代,2012 及以后2,3:重新探索治療安全性和個體化治療的

41、時代,1. Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25(2):243-254 2. IDF. Available at: http://www.idf.org/webdata/docs/ GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf. Accessed 9 March 2012. 3. American Diabetes Associat

42、ion. Diabetes Care. 2013;35(Suppl 1):S11-S66.,2型糖尿病的病理生理學(xué)對臨床管理的影響,糖尿病的病理生理學(xué)和疾病管理歷史沿革:,,對診療指南的影響1血糖控制和相關(guān)并發(fā)癥1-3認(rèn)為血糖越低越好1,2,4,探討最佳治療方案5探討最佳治療時機4,5針對合并癥的治療5平衡安全性和獲益5,1980s-2000s: 嚴(yán)格控制血糖和治療創(chuàng)新的時代,2013 及以后:再探索治療安全性和個體化治

43、療的時代,1. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53. 2. Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405-12. 3. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72; 4.International Diabetes Federation (IDF). Ava

44、ilable at: http://www.idf.org/webdata/docs/ GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf. Accessed 9 March 2012. 5. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-S63.,支持標(biāo)準(zhǔn)化診療指南的應(yīng)用,HbA1c< 7.0% ：大部分成

45、年患者HbA1c<6.5%：病程較短、預(yù)期壽命較長、未合并心血管疾?。簾o低血糖或其他不良反應(yīng)）HbA1c<8.0%：嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命短、有顯著血管并發(fā)癥、或有嚴(yán)重的合并癥、糖尿病病程很長、自我管理教育+適當(dāng)?shù)难潜O(jiān)測+有效劑量的多種降糖藥治療仍難以達(dá)到常規(guī)治療目標(biāo),2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）;Inzucchi SE, et al. DIABETES CARE 2012. published o

46、nline April 19,,診療指南2013--個體化控糖目標(biāo),糖尿病與血糖控制-合理選擇降糖目標(biāo),越接近正常越好越早越好堅持時間越長越好越安全越好越合理越好,中國2型糖尿病的控制目標(biāo),主要內(nèi)容,2型糖尿病流行趨勢與危害糖尿病診斷進(jìn)展2型糖尿病治療現(xiàn)狀與進(jìn)展口服降糖藥物治療現(xiàn)狀與進(jìn)展胰島素治療現(xiàn)狀與進(jìn)展糖尿病慢性并發(fā)癥治療進(jìn)展2型糖尿病減重治療,一、糖尿病腎病變,是導(dǎo)致腎功能衰竭的常見原因微量白蛋白尿是心血管疾

47、病和腎功能衰竭的危險因素糖尿病腎病的早期階段通過嚴(yán)格控制血糖和血壓，可防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)展,67,微量白蛋白尿是糖尿病腎病最早且可逆性標(biāo)志,糖尿病腎病的治療,69,糖尿病腎病的治療,70,二、視網(wǎng)膜病變和失明,糖尿病性視網(wǎng)膜病變的國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn),71,正常視網(wǎng)膜眼底表現(xiàn),72,輕度非增殖期,73,中度非增殖期,74,重度非增殖期,75,增殖期,76,糖尿病性黃斑水腫分級,77,糖尿病眼底病變的篩查，隨診和治療,糖尿病患者接受

48、眼科檢查的首診和隨診時間建議,78,隨訪主要觀察指標(biāo),79,三. 糖尿病神經(jīng)病變,80,診斷,糖尿病遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變糖尿病病史診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變臨床癥狀和體征與糖尿病周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)相符以下4項檢查中如果任1項異常踝反射異常（或踝反射正常，膝反射異常)針刺痛覺異常振動覺異常壓力覺異常排除其他病因引起的神經(jīng)病變,81,糖尿病遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變臨床實用篩查和診斷流程,82,糖尿病自主神經(jīng)病變

49、：尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),83,糖尿病神經(jīng)病變的預(yù)防,一般治療：控制血糖、血壓，糾正血脂異常定期進(jìn)行篩查及病情評價在診斷糖尿病后至少每年篩查一次糖尿病周圍神經(jīng)病變對于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔3～6個月進(jìn)行復(fù)查加強足部護(hù)理足部護(hù)理的教育,84,糖尿病神經(jīng)病變的治療,對因治療積極嚴(yán)格地控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定神經(jīng)修復(fù)：甲鈷胺等抗氧化應(yīng)激：α-硫辛酸等改善微循環(huán)：前列腺素類似物（前列腺素

50、E1和貝前列素鈉）、西洛他唑、己酮可可堿、山莨菪堿、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等改善代謝紊亂：醛糖還原酶抑制其他：神經(jīng)營養(yǎng)因子、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯和亞麻酸等,85,糖尿病神經(jīng)病變的治療,對癥治療：按順序治療疼痛癥狀甲鈷胺和α-硫辛酸傳統(tǒng)抗驚厥藥（丙戊酸鈉和卡馬西平等）新一代抗驚厥藥(普瑞巴林和加巴噴丁等)度洛西汀三環(huán)類抗憂郁藥物（阿米替林、丙米嗪和新選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑西肽普蘭等),86,四、下肢血管病變,主要是指下肢

51、動脈病變，表現(xiàn)為下肢動脈的狹窄或閉塞糖尿病患者發(fā)病年齡更早、病情更嚴(yán)重、病變更廣泛、預(yù)后更差下肢動脈病變患者的主要死亡原因是心血管事件大多數(shù)無癥狀：僅10%～20%有間歇性跛行,87,,低診斷率50歲以上人群中對下肢動脈病變的知曉率只有16.6%～33.9%低治療率（使用率）抗血小板藥物（59.3%）、他汀類藥物（20.3%）、硝酸鹽類（24.1%）、ACEI或ARB類藥物（41.3%）高致殘率和死亡率導(dǎo)致下肢缺血性潰瘍

52、和截肢確診1年后心血管事件發(fā)生率達(dá)21.14%，與已發(fā)生心腦血管病變者再次發(fā)作風(fēng)險相當(dāng),88,周圍動脈疾病篩查路徑,ABI：ankle brachial index, 踝肱指數(shù)；TBI：toe brachial index，趾肱指數(shù)；PAD：peripheral arterial disease，周圍動脈疾病,89,診斷,90,PAD的診斷,91,PAD的分級,92,PAD的治療,93,治療方法,94,五. 糖尿病足,是糖尿病最嚴(yán)重的

53、和治療費用最高的慢性并發(fā)癥之一糖尿病患者下肢截肢的相對危險性是非糖尿病患者的40倍大約85%的截肢是由于足潰瘍引發(fā)的15%左右的糖尿病患者會在其一生中發(fā)生足潰瘍預(yù)防和治療足潰瘍可以明顯降低截肢率,95,,發(fā)病因素神經(jīng)病變：感覺減退的末梢神經(jīng)病變血管病變：缺血加重足病變感染：大多是革蘭陽性菌和陰性菌甚至合并有厭氧菌的混合感染,96,糖尿病足的危險因素,病史以往有過足潰瘍或截肢獨居的社會狀態(tài)經(jīng)濟(jì)條件差不能享受醫(yī)療保險

54、赤足行走視力差彎腰困難老年合并腎病變,97,糖尿病足的危險因素,神經(jīng)病變有神經(jīng)病變的癥狀，如下肢的麻木、刺痛或疼痛，尤其是夜間的疼痛血管狀態(tài)間歇性跛行靜息痛足背動脈搏動明顯減弱或消失與體位有關(guān)的皮膚呈暗紅色,98,糖尿病足的危險因素,皮膚顏色呈暗紅、發(fā)紫溫度明顯降低水腫趾甲異常胼胝潰瘍皮膚干燥足趾間皮膚糜爛骨/關(guān)節(jié)畸形鷹爪趾榔頭趾骨性突起關(guān)節(jié)活動障礙不合適的鞋襪,99,糖尿病足的篩查,10

55、0,10g尼龍絲檢查,不要讓病人看見檢查過程每支腳上檢查三個部位大腳趾趾腹，足底第一、第三跖骨處避開有潰瘍、胼胝、傷疤和壞死組織的部位當(dāng)用力壓彎尼龍絲時，問病人是否有觸壓感分別記錄雙腳各測試點的結(jié)果,101,10g尼龍絲檢查,將尼龍絲垂直于測試點的皮膚表面用力使尼龍絲彎曲整個過程應(yīng)大約持續(xù)2秒種,102,128Hz音叉檢查震動覺,患者不能看到檢查者在哪個部位應(yīng)用音叉音叉置于第一足趾末節(jié)趾骨背側(cè)的骨性部分垂直使用音叉，持

56、續(xù)給予壓力重復(fù)兩次，但是至少一次為模擬，此時不振動音叉如果患者正確回答三次中的兩次為陽性，均回答錯誤為陰性(有發(fā)生潰瘍的風(fēng)險)如果患者在大拇趾處不能感覺振動，可以在近端重復(fù)檢查(踝、脛骨粗隆),103,糖尿病足的預(yù)防,糖尿病足治療困難，但預(yù)防十分有效,104,105,主要內(nèi)容,2型糖尿病流行趨勢與危害糖尿病診斷進(jìn)展2型糖尿病治療現(xiàn)狀與進(jìn)展口服降糖藥物治療現(xiàn)狀與進(jìn)展胰島素治療現(xiàn)狀與進(jìn)展糖尿病慢性并發(fā)癥治療進(jìn)展2型糖尿病減

57、重治療,Estimated Number of Bariatric Operations in USA, 1992 - 2003,Steinbrook R. NEJM 2004; 350:1075-79,American Society for Metabolic and Bariatric Surgery2007 – 205,000; 2008 – 220,000,胃減重手術(shù)概況,截止2010年5月份，美國、英國、澳大利亞等歐美國家

58、已有超過100萬的糖尿病患者通過手術(shù)告別了糖尿病；中國醫(yī)師協(xié)會、中華醫(yī)學(xué)會、中國醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育中心等權(quán)威機構(gòu)連續(xù)3年把胃轉(zhuǎn)流手術(shù)作為重點推廣項目； 我國糖尿病手術(shù)治療開展已有5年多時間，手術(shù)例數(shù)累計已經(jīng)達(dá)8000多例，治愈率已達(dá)92.6% 以上。,手術(shù)分類,限制性手術(shù)(Restrictive)吸收改變型手術(shù) (Malabsorptive)限制性和吸收改變型手術(shù)(Combination of restrictive and ma

59、labsorptive),腹腔鏡下可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)( Laparoscopic Adjustable Gastric Band ，LAGB),www.uptodate.com,Stomach opening can be tightened or loosened over time to change the size of the passage,胃旁路術(shù)( Roux-en-Y Gastric Bypass，GBP),www.upto

60、date.com,最常用的減肥術(shù)式將胃分離成上方的“小胃囊”(<30 mL) 和下方的“曠置胃囊”離斷空腸將遠(yuǎn)端空腸移至上腹部與“小胃囊”吻合行近遠(yuǎn)端空腸吻合1993年開始行腹腔鏡手術(shù),,,手術(shù)療效,JAMA 2004;292:1724–37.,不同減肥術(shù)式T2DM緩解率,手術(shù)治療的緩解標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后僅用生活方式治療可使HbA1c≤6.5%空腹血糖≤7.0mmol/L,2h血糖≤10mmol/L,,減肥術(shù)后糖尿病指標(biāo)變

61、化,FBG、HbA1C HOMA-IR INS用量口服藥物用量,JAMA 2004;292:1724–37.,減肥手術(shù)組與對照組5年發(fā)病率比較,累積總死亡率示意圖,N Engl J Med 2007;357:741-752,腸道-胰島軸的兩種假說,后腸道學(xué)說前腸道學(xué)說,,減肥手術(shù)治療T2DM機制,后腸道學(xué)說：由Cummings 等提出，GLP-1和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽 （PYY）水平在遠(yuǎn)段空腸，分布著大量的L細(xì)胞，主要分泌胰高糖

62、素樣多肽-1（GLP-1），通過腸道-胰島軸調(diào)控胰島內(nèi)分泌功能，增加胰島素的合成與釋放，改善外周組織對胰島素敏感性。,,,T2DM腸促胰島素變化,,T2DM腸促胰島素作用,GLP-1,GIP正常,,,BPD、GBP減肥手術(shù)后腸促胰島素變化,,Ann Intern Med. 2009 Jan 20;150(2):94-103.,GLP-1,GIP,,減肥手術(shù)后腸促胰島素變化,,GBP減肥術(shù)后,餐后GLP-1 水平,GLP-1 空腹水平

63、無變化,,GIP空腹水平無變化,餐后GIP水平低,而限制性減肥手術(shù)后GLP-1、GIP均無變化,OBES SURG （2009）19：217-229,,腸道-胰島軸的兩種假說,后腸道學(xué)說前腸道學(xué)說,,減肥手術(shù)治療T2DM機制,前腸道學(xué)說：由Rubino 等提出，使食物繞過十二指腸和近側(cè)空腸，減少“胰島抵抗因子”等物質(zhì)的釋放。在胃竇部和十二指腸及部分近段空腸，分布著大量的K細(xì)胞，食物刺激K細(xì)胞就分泌胰島素抵抗因子。糖尿病患者的K細(xì)胞

64、分泌亢進(jìn)，使胰島素生理活性降低；   胃轉(zhuǎn)流手術(shù)通過胃減容術(shù)、胃腸吻合術(shù)、腸腸吻合術(shù)，改變了食物的生理流向，術(shù)后轉(zhuǎn)流區(qū)K細(xì)胞不再接受食物刺激，停止分泌胰島素抵抗因子，胰島素抵抗現(xiàn)象消失，糖代謝恢復(fù)正常。,,手術(shù)適應(yīng)證,手術(shù)禁忌癥,濫用藥物、酒精成癮、患有難以控制的精神疾病的患者以及對代謝手術(shù)的風(fēng)險、益處、預(yù)期后果缺乏理解能力的患者明確診斷為1型糖尿病的患者胰島β細(xì)胞功能已基本喪失的2型糖尿病患者外科