新的型糖尿病治療模式

1、從三重奏到惡兆八重奏: 新的2型糖尿病治療模式,,,三 重 奏,胰島素分泌受損,高血糖,,,,葡萄糖攝取減少,,肝糖生成增加,2型糖尿病自然病程,肥胖-糖尿病低 INS,DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990,,,,NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量異常INS：胰島素,2型糖尿病β細(xì)胞功能衰竭的自然病程,β

2、-細(xì)胞衰竭在2型糖尿病自然病程中發(fā)生得更早，且比以前所意識(shí)到的更嚴(yán)重,,圣安東尼奧代謝研究和退伍軍人遺傳流行病學(xué)研究,受試者 例數(shù) NGT 318 IGT 259 T2DM 201,受試者分為:非肥胖 if BMI 30 kg/m2,Gastaldelli, Ferrann

3、ini, Abdul-Ghani, DeFronzo, Diabetologia 47:31-39, 2004; JCEM 90:493-500, 2005, Diabetes 55:1430-35, 2006,研究方法: OGTT 和胰島素鉗夾,VAGES study: Veterans Administration Genetic Epidemiology Study,血漿葡萄糖和胰島素曲線下面積（ AUC）,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,葡萄糖 AUC(mmol/L?120 min),,胰島素 AUC(pmol/L?120 min),,,,OGTT期間胰島素分泌 / 胰島素抵抗指數(shù)(DISPOSITION Index 處置指數(shù)),? INS/ ? GLU ÷ IR,非肥胖,,,,,2-小時(shí)血糖(mg/dl),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2-小時(shí)血漿葡萄糖和胰島素分泌/ 胰島素抵抗指數(shù)之間對(duì)數(shù)正態(tài)的相關(guān)性,Ln ?I/ ?G ÷ IR (ml/min? kgFFM),Ln 2h-血漿葡萄糖 (mg/dl),r = 0.91p < 0.00001,T2DM,,IGT,,NGT,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IGT (HBA

7、1c = 5.9%) IGT…………7.9%,糖尿病周圍神經(jīng)病變(%):,在IGT人群發(fā)病率 …………5-10%,DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007Diabetes Care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008,IGT 人群微血管并發(fā)癥發(fā)病率,糖尿病視網(wǎng)膜病變 (%):,,小結(jié),具有最大/幾乎最大程度的胰島素抵抗β細(xì)胞功能丟失 ~80%

8、糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率 ~10%,IGT個(gè)體:,2型糖尿病β細(xì)胞衰竭的預(yù)防,必須早期干預(yù)(IGT/IFG),應(yīng)該針對(duì)已知的促進(jìn)β細(xì)胞衰竭 的病理機(jī)制進(jìn)行干預(yù),,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,高血糖,,,葡萄糖攝取減少,,肝糖生成增加,胰島素抵抗,空腹?fàn)顟B(tài),胰島素刺激狀態(tài),2型糖尿病基礎(chǔ)肝糖生成 (HGP): 與空腹血漿葡萄糖(FPG)的關(guān)系,DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989,對(duì)

9、照,胰島素抵抗,空腹?fàn)顟B(tài),胰島素刺激狀態(tài),2型糖尿病胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少,DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985,,,,,,高血糖,協(xié)調(diào)的四重奏,葡萄糖攝取減少,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素分泌減少,,,,,肝糖生成增加,,,,,,不協(xié)調(diào)的四重奏,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素分泌減少,脂解作用增強(qiáng),肝糖生成增加,葡萄糖攝取減少,高血糖,,,Hyperglycemia,,,2型糖尿病的治療: 基于病理生理機(jī)制的有效治療方案,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素分泌受損,高血糖,,,,,,,,,噻唑酮類,GLP-1 類似物,,脂解作用增強(qiáng),肝糖生成增加,葡萄糖攝取減少,平均 HBA1c (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時(shí)間 (年數(shù)),格列苯脲,9,8,7,

12、6,0,0,3,6,9,12,15,,UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998,UKPDS: 磺脲類 &二甲雙胍治療對(duì)HBA1c的影響,Median HBA1c (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Time (years),格列苯脲,9,8,7,6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS: 磺脲類 &二甲雙胍治療對(duì)HBA1c的影響,UKPDS 352:837-853

13、and 853-865, 1998,UKPDS: HbA1C降低1%時(shí)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)的降低情況,Stratten, BMJ 321:405, 2000,微血管并發(fā)癥,心梗,中風(fēng),,,,,,,,-37%**,-14%*,-12%*,-40,-30,-20,-10,0,危險(xiǎn)降低 (%),,,,,UKPDS: 二甲雙胍對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響,危險(xiǎn)降低(%),微血管并發(fā)癥,心梗,中風(fēng),死亡,29%,39%,41%,42%,心血管危險(xiǎn)

14、因素,心血管危險(xiǎn)因素 二甲雙胍高血糖高甘油三酯血癥高膽固醇血癥肥胖高胰島素血癥胰島素抵抗1型纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）內(nèi)皮功能異常,,,,,,,,,,二甲雙胍的作用機(jī)制: 臨床觀察,150,100,50,0,40,20,0,* p<0.01,* p<0.01,二甲雙胍對(duì)葡萄糖代謝和胰島素分泌的影響,葡萄糖代謝(mg/m2 per min),血漿胰島素 (I)濃度 (m U/ml),M/I

15、 比率,之前,之后,之前,之后,之前,之后,7.5,5.0,2.5,0,,,,,,,肝臟葡萄糖輸出 (HGP),,,,,,,,,二甲雙胍治療前,二甲雙胍治療后,2型糖尿病,正常對(duì)照,HGP (mmol/kg?min),糖原分解,糖原合成,15,10,5,0,P<0.01,,二甲雙胍,腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化& 激活,血漿葡萄糖 & 甘油三脂,乙酰輔酶A羧化酶(ACC)活性,,類固醇調(diào)控單元結(jié)

16、合蛋白-1 (SREBP-1)表達(dá),肝臟基因表達(dá),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),,,,Kahn et al, NEJM 355: 2427-43, 2006,ADOPT: HBA1c隨治療時(shí)間的變化,,,,,,,,,,,,,,HBA1c (%),年數(shù),,6.4,6.8,7.2,7.6,8.0,,p<0.001,,,,,,-2,-1,0,1,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HbA1c 的改變(%),時(shí)間 (年數(shù)),0,1,2,3,4,5,6,10,,,,,,,,,,,,,,,,,,Hanefeld (n=250),,Charbonnel (n=313),Chicago (n=230),ADOPT (n=1,441),,UKPDS (n=1,573),格列齊特,,PERISCOPE (n=181),,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,磺脲類,格列美脲,格列苯脲,格列苯脲,格列苯脲,格列苯脲,磺脲類,磺脲類,Alvarsson (n=39),,,Alvarsson (n=48),,RECORD (n=272),,,,,,,Tan (n=297),格列齊特,磺脲類控制血糖的持續(xù)性,,,,,,-2,-1,0,1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HbA1c 的改變(%),時(shí)間 (年數(shù)),

19、0,1,2,3,4,5,6,PIO,PIO吡格列酮,Rosiglitazone 羅格列酮,噻唑酮類控制血糖的持續(xù)性,,,,,,,,,,,,Hanefeld (n=250),Charbonnel (n=317),Chicago (n=232),ADOPT (n=1,456),PIO,PERISCOPE (n=178),,,,,,PIO,,,,,RECORD (n=301),,,,,,ROSENSTOCK(n=115),ROSI,,,,,,

20、,Tan (n=249),PIO,PROACTIVE 研究,在高危的2型糖尿病人群:,觀察吡格列酮治療是否減少總體死亡率和大血管事件發(fā)生率,19 歐洲國家,5238 例2型糖尿病,,PROACTIVE: 構(gòu)成主要復(fù)合終點(diǎn)的主要事件發(fā)生次數(shù),任何終點(diǎn)514572死亡110122非致死性心梗 (除外無癥狀性)8595無癥狀性心梗2023中風(fēng)7696截肢915急性冠脈綜合征4263冠脈旁路移植/經(jīng)皮

21、冠脈介入治療101101下肢血運(yùn)重建7157,吡格列酮n=2605,安慰劑n=2633,,,,,,,,,,,,Plc,PIO,358,301,14.4%,12.3%,危險(xiǎn)比,P 值,安慰劑 vs比格列酮,0.84,0.027,安慰劑,,,吡格列酮,PROACTIVE (n=5238)死亡, 心梗, 或中風(fēng)的時(shí)間變化,LANCET 366:1279-89,2005,Kaplan-Meier 事件率,0.15,0.10,0

22、.05,0,0,12,24,36,時(shí)間 (月),,,# 事件數(shù),3 年估計(jì)值,吡格列酮臨床試驗(yàn)薈萃分析的心血管結(jié)局 (除外PROactive研究),Kaplan-Meier 死亡, 心梗, 中風(fēng)事件估計(jì)率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.02,0.04,0.06,40,80,120,160,,,,Comp5203 2978 12

23、97 488 34 Pio5949 2859 1247 459 40,,,,對(duì)照藥物,吡格列酮,,,0,,,,事件概率,時(shí)間 (周),FDA 和藥物評(píng)價(jià)和與研究中心; July 30,2007,,,CI = 0.55-1.02,,危險(xiǎn)比=0.75,吡格列酮(治療1.5 年) 抑制2型糖尿病 頸動(dòng)脈內(nèi)膜

24、中層厚度(IMT)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,Nissen et al, JAMA 299:1567-73, 2008,Mazzone et al, JAMA, 296:2572-81, 2006,TRIPOD (52% ),ACT NOW (81% ),DREAM (62% ),,TZDs 預(yù)防 IGT進(jìn)展為2型糖尿病,,,PIPOD (62% ),,篩查人群總數(shù) (n=1850),安慰劑(n=299),IGT*(n=

25、602),吡格列酮(n=302),,*采用單次 OGTT (2-小時(shí)血糖 = 140-199 mg/dl) 進(jìn)行診斷,,,累積危險(xiǎn)比,# at risk 安慰劑 299 吡格列酮 303,時(shí)間: 月,HR = 0.19(95%, CI)= 0.09,0.39p<0.00001,,進(jìn)展為

26、糖尿病的時(shí)間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,20,40,50,安慰劑,吡格列酮,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,215220,30,6.8%每年,1.5%每年,0,需要治療的例數(shù),預(yù)防1例IGT個(gè)體進(jìn)展為2型糖尿病,需要治療 23例IGT個(gè)體1年,艾塞那肽(BYETTA),,,,艾塞那肽對(duì) HbA1c 的療效時(shí)程,時(shí)間按 (周數(shù)),D HbA1c (%),,0,20,40,60,80,156,,-2.0,-1.0,0,0.5,安慰劑-對(duì)照試驗(yàn),,,,Data on file, Amylin Pharm,DeFronzo et al,

28、Diabetes Care28:1092-1100, 2005,艾塞那肽治療對(duì)餐后血糖和胰島素水平的影響,可 評(píng) 價(jià) 的 餐 耐 量 隊(duì) 列,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,基線體重,220 lbs,215 lbs,220 lbs,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,,-12,-10,-8,-6,-4,-

29、2,0,2,安慰劑 BID (N = 128)艾塞那肽5 mcg BID (N = 128)艾塞那肽10 mcg BID (N = 137),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,開放標(biāo)簽延長期,安慰劑-對(duì)照試驗(yàn),時(shí)間 (周),D 體重 (lbs),艾塞那肽對(duì)體重的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,D 甘油三

30、酯 (mg/dL),D HDL-C (mg/dL),,治療82 周后四等分下降體重對(duì)應(yīng)的甘油三酯和HDL-C的變化,,下降體重四等分級(jí),I,II,III,IV,-120,-80,-40,0,,,-92,,,-58,,,-5,,,-3,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,,,+7.4,,,+4.1,,,+3.5,,,+3.0,,,,,,,,,,下降體重四等分級(jí),I,II,III,IV,,,,,加用西他列汀,,,西他列汀對(duì)HbA1c的影

31、響：與基線相比的變化(HbA1c ~ 8.0%),Diabetes Care 29:2638, 2006; Clin Ther 28:1556, 2006; Diabetolgia 49:2564, 2006,,,,,,,,,,-1.0,-0.5,0,無藥物治療,二甲雙胍,吡格列酮,DHbA1c(%),,-0.60,-0.67,-0.85,,,,,,,高血糖,精萃的五重奏,,,,,,腸促胰島素作用減弱,,,,胰島素分泌減少,肝糖生成

32、增加,脂解作用增強(qiáng),葡萄糖攝取減少,IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低,,Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001,20,15,10,5,0,時(shí)間 (分鐘),GLP-1 (pmol/l),*,*,*,*,*,*,*,*,,,正常糖耐量,,,,,,,,T2DM,,IGT,,,進(jìn)餐,P<0.01,2型糖尿病的GLP-1 和 GIP 反應(yīng),,,,,,高血糖,尖銳參差的六重奏,葡

33、萄糖攝取減少,,脂解作用增強(qiáng),,,,,腸促胰島素作用減弱,,,胰島素分泌減少,胰島– a 細(xì)胞,胰高血糖素分泌增加,,,肝糖生成增加,2型糖尿病基礎(chǔ)胰高血糖素水平對(duì)維持基礎(chǔ)肝糖生成的作用,Baron et al, Diabetes 36:274-283, 1987,血漿胰高血糖素(pg/ml),基礎(chǔ) HGP (mg/m2?min),0,40,80,120,160,,基礎(chǔ),基礎(chǔ),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,肝糖生成增加,葡萄糖攝取減少,,脂解作用增強(qiáng),,,,,腸促胰島素作用減弱,,,胰島素分泌減少,胰島– a 細(xì)胞,胰高血糖素分泌增加,,隔裂的七重奏,,,葡萄糖重吸收增加,,,SGLT1,SGLT 2(鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2),腎臟對(duì)葡萄糖的處理,(180 L/天) (900 mg/L) = 162 g/天,10%,90%,葡萄糖,無葡萄糖,,,S1,,S3,人體腎臟近端腎小管細(xì)胞的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

35、-(2SGLT2 )mRNA和蛋白水平增加,Rahmoune et al, Diabetes 54:3427-34, 2005,AMG=甲基-?-D-[U14C]-吡喃葡萄糖苷； CPM=counts per minute(每分鐘計(jì)數(shù)),RAD 11-30-04,129957-12/04,根皮苷對(duì)空腹和進(jìn)食后血漿葡萄糖的影響,空腹葡萄糖 (mg/dl),進(jìn)食后葡萄糖 (mg/dl),,,,,,,,,*,*,*,*,RAD 11-30-

36、04,129957-12/04,糖尿病大鼠根皮苷治療后胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取,Rd (mg/kg?min),Rd (mg/kg?min),,,,,,,,,第 1階段,第 2階段,*,*,*,*,,,,達(dá)格列凈(DAPAGLIFLOZIN)增加尿糖排泄降低HbA1c: 一項(xiàng)劑量范圍試驗(yàn),受試者 389 例未接受過藥物治療的2型糖尿病患者 HbA1c > 7.0%,研究設(shè)計(jì) 12 周 雙盲 安慰

37、劑對(duì)照,觀察指標(biāo),(i)達(dá)格列凈: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day(ii)二甲雙胍 XR: 1500 mg/day(iii)安慰劑,空腹血糖FPG, 餐后血糖PPG, HbA1c,List J et al, ADA, San Francisco June 2008,達(dá)格列凈對(duì)HbA1c 的影響,HbA1c的下降幅度(%),達(dá)格列凈: 尿糖和代謝影響,尿糖 = 52-85 g/天降低空腹血糖 =

38、16-30 mg/dl降低餐后血糖 = 23-29 mg/dl降低體重 = 2.2-3.2 kg (2.5%-3.4%)增加尿量= 107-470 ml/天,惡兆的八重奏,2型糖尿病的治療,(1)將需要聯(lián)合使用多種藥物，以糾正多重病理生理缺陷(2)應(yīng)該基于已知的病因性異常，而不是簡單的基于降低HBA1c(3)如果要預(yù)防進(jìn)展性的β細(xì)胞衰竭，必須在2型糖尿病自然病程的早期開始治療,ADA 治療模式,生活方式干預(yù) + 二甲雙胍

39、,ADA 治療模式,生活方式干預(yù) + 二甲雙胍,等級(jí) 1,等級(jí) 2,基于病理生理機(jī)制的 (DEFRONZO) 治療模式,生活方式干預(yù) +三聯(lián)藥物治療:二甲雙胍+噻唑酮+艾塞那肽,兩種治療模式的比較,ADA 基于病理生理機(jī)制療效持續(xù)性 NoYesβ細(xì)胞保護(hù) NoYes低血糖 Yes No體重增加 YesNo,,,起始治療方案應(yīng)該有使HbA1c到6.0%目標(biāo)的可