糖尿病治療新進(jìn)展高妍老師

1、糖尿病治療新進(jìn)展 －2011 ADA&EASD,,,,,Agenda,1,2,2011 ADA Banting 演講,2011 EASD Highlight,新型超長效胰島素類似物-德谷胰島素,3,Banting Award Lecture,Barbara E. Corkey, PhD波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院肥胖研究中心,高胰島素血癥：因還是果？,,Dr.Corkey 提出了一個(gè)高胰島素血癥與糖尿病關(guān)系

2、的假想模型……,高胰島素血癥：一個(gè)模型,β細(xì)胞胰島素分泌過多,高胰島素血癥,胰島素抵抗,肥胖和糖尿病,,,,,,,,,,,,Pories,et al.Am J Clin Nutr 1992;55:582S-5S,肥胖和糖尿病的進(jìn)展也伴隨著空腹胰島素濃度的升高,以微泵持續(xù)輸注胰島素 (1U/d)，造成正常大鼠高胰島素血癥，10天后OGTT中發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷后血糖顯著升高,高胰島素血癥可使正常大鼠糖耐量減退,Juan et al. Metabo

3、lism. 1999；48： 465-471,,輸注胰島素,輸注生理鹽水,在高胰島素血癥患者中，二氮嗪治療可以減少胰島素分泌，降低體重,Alemzadeh R el. JCEM，1998：83：1911,n=24，高胰島素血癥、非糖尿病肥胖患者二氮嗪治療8周,肥胖和糖尿病,高胰島素血癥,β細(xì)胞胰島素分泌過多,多種因素,？,哪些因素能夠促進(jìn)高胰島素血癥發(fā)生？,高胰島素血癥可能是引起肥胖和糖尿病的原因,脂類食物 食品添加劑

4、礦物質(zhì) ……,主要內(nèi)容,1. 促進(jìn)高胰島素血癥發(fā)生的因素及可能的機(jī)制刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的相關(guān)因素MOG 刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的可能機(jī)制2. 防治高胰島素血癥的可能思路,刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的相關(guān)因素,Free Fatty Acid （FFA）：游離脂肪酸Monooleoyl glycerol （MOG）：單?；视王ピ隗w內(nèi)可由甘油三酯/甘油二酯代謝產(chǎn)生在冰淇淋等食品中，MOG 常被用作乳化劑和防腐劑人

5、工甜味劑－糖精，阿斯巴甜，三氯蔗糖鐵檸檬酸鐵，硫酸亞鐵，轉(zhuǎn)鐵蛋白,FFA 能夠增加基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌,Deeney et al, unpublished,體外胰島培養(yǎng)試驗(yàn)，培養(yǎng)時(shí)間為18hr3G為基礎(chǔ)葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)，10G為高葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài),胰島素(ng/7 胰島/30 分鐘),FFA 能夠進(jìn)一步增加高糖刺激的胰島素分泌,Boden G, et al. Diabetes. 1995 Oct;44(10):1239-42,

6、時(shí)間(hr),在健康成人(n=12)中，以持續(xù)葡萄糖輸注使受試者的血糖維持在8.6 mM 左右，同時(shí)輸注脂質(zhì)，造成體內(nèi)高FFA 狀態(tài)FFA 濃度升高能夠持續(xù)刺激高糖環(huán)境下的胰島素分泌,ISR: 胰島素分泌率,MOG（單?；视王ィ?濃度依賴性地增加基礎(chǔ)胰島素分泌,Deeney, et al. unpublished,基礎(chǔ)葡萄糖濃度狀態(tài)的原代胰島培養(yǎng)試驗(yàn),不只是卡路里！,* P<0.05 vs MOG 0 μM,人工甜

7、味劑能夠增加大鼠的基礎(chǔ)胰島素分泌,Ali Al-saleh Thesis, unpublished,不同血糖狀態(tài)下的原代胰島培養(yǎng)試驗(yàn) 3G：為基礎(chǔ)葡萄糖濃度；9G，15G均為高葡萄糖濃度,鐵劑量依賴性地刺激大鼠胰島素細(xì)胞系（INS-1 ）和原代胰島細(xì)胞基礎(chǔ)和高糖狀態(tài)的胰島素分泌,Deeney, et al. unpublished,刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的物質(zhì),FFA MOG人工甜味劑 鐵,主要內(nèi)容,促進(jìn)高胰島素血癥發(fā)生的因

8、素及可能的機(jī)制刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的相關(guān)因素MOG 刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的可能機(jī)制防治高胰島素血癥的可能思路,胰島素分泌機(jī)制,葡萄糖作用于β 細(xì)胞,線粒體氧化還原反應(yīng),,ATP↑ → ATP/ADP↑,,Ca 2+↑,,胰島素分泌,FFA作用于β 細(xì)胞,,LC- CoA↑,,,,ROS(如H2O2),ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷ROS:活性氧族LC-CoA:長鏈酯酰輔酶A,,①,②,③,MOG 刺激胰島素

9、分泌的可能機(jī)制,通過增加Ca 2+濃度通過增加ROS 的產(chǎn)生通過增加LC-CoA 濃度,可能機(jī)制一： Ca 2+途徑？ MOG 并不能增加β細(xì)胞內(nèi)Ca 2+ 的濃度,Deeney, unpublished,Fura 2 Ratio 提示細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度,可能機(jī)制二：ROS 途徑MOG 能增加細(xì)胞內(nèi)氧化還原產(chǎn)物（ROS）的含量,Ferrante, et al, unpublished,注：Fluores

10、cence，為高特異性超氧化物指示劑,*,ROS 清除劑能夠減少M(fèi)OG 引起的INS-1細(xì)胞基礎(chǔ)胰島素高分泌,注：ROS 清除劑，通常也稱為抗氧化劑，如NAC (N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜蘆醇）。2G：基礎(chǔ)葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)；12G：高葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)。,MOG 100 µM,Deeney, unpublished,可能機(jī)制三：長鏈酯酰輔酶A（ LC-CoA ）途徑MOG 能夠代謝為LC-CoA,Deen

11、ey et al, unpublished,LC-CoA 進(jìn)一步增加大鼠β細(xì)胞 (HIT-T15) 鈣離子刺激的胰島素釋放,Deeney, JBC. 2000; 9353,注：棕櫚酰CoA (palmitoyl CoA) 為16碳的長鏈輔酶A（LC-CoA）,抑制LC-CoA 的形成，能減少高糖刺激的β細(xì)胞胰島素分泌,Deeney et al, unpublished,注：Triacsin C 是FFA 代謝產(chǎn)生LC-CoA 的阻斷

12、劑0G 為不含糖培養(yǎng)狀態(tài)，10G 為高葡萄糖培養(yǎng)狀態(tài)，A表示 triacsin C 濃度為0.,MOG 刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的機(jī)制：,通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca 2+濃度,?,?,?,通過增加LC-CoA 濃度,通過增加ROS 的產(chǎn)生,主要內(nèi)容,促進(jìn)高胰島素血癥發(fā)生的因素及可能的機(jī)制刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的相關(guān)因素MOG 刺激β細(xì)胞過度分泌胰島素的可能機(jī)制防治高胰島素血癥的可能思路,二氮嗪治療減少胰島素分泌胃旁路手術(shù) 可降低

13、胰島素濃度治愈部分2型糖尿病和IGT 患者 降脂治療降低MOG、FFA、LC-CoA 濃度，減少胰島素釋放,防治高胰島素血癥可能的治療思路……,最后，Dr. Corkey 給年輕研究者的一些建議,進(jìn)一步驗(yàn)證和完善模型系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為臨床研究跳出固定思維挑戰(zhàn)現(xiàn)有觀點(diǎn)勇于追求自己的想法,Agenda,1,2,2011 ADA Banting 演講,2011 EASD Highlight,新型超長效胰島素類似物-德谷胰島素,3,A

14、rne Astrup (丹麥): GLP-1 與體重減輕，一門新興科學(xué)Darleen Sandoval (美國): 生理?xiàng)l件下GLP-1是否也會(huì)抑制食欲？,GLP-1與飽腹感,Slide no 34,Date,“飽腹感信號(hào)”的定義：,一種能夠抑制進(jìn)食和導(dǎo)致進(jìn)食終止的腸道介質(zhì)，此信號(hào)隨進(jìn)食而加強(qiáng) ，此信號(hào)能抑制進(jìn)食 。能減少食物攝入量 厭食作用并非由惡心及胃部不適引起的 抑制此信號(hào)能夠?qū)е聰z食增加,CCK仍然是唯一已知的評

15、價(jià)飽腹感的標(biāo)準(zhǔn)信號(hào),GLP-1類似物在飽腹感方面作用如何?,Presentation title,Slide no 35,Date,飽腹感信號(hào),能減少食物攝入量 厭食作用并非由惡心及胃部不適引起的 抑制此信號(hào)能夠?qū)е聰z食增加,Presentation title,Slide no 36,Date,第三腦室注射GLP-1可抑制攝食,Barrera et al. Diabetes. 2009;58:2820-7.,Data are m

16、ean ± SEM; * P < 0.05 vs. saline,腹腔注射GLP-1 可抑制攝食,飽腹感信號(hào),能減少食物攝入量 厭食作用并非由惡心及胃部不適引起的 抑制此信號(hào)能夠?qū)е聰z食增加,GLP-1,,GLP-1抑制攝食的作用不是由胃部不適引起的,飽腹感信號(hào),能減少食物攝入量 厭食作用并非由惡心及胃部不適引起的 抑制此信號(hào)能夠?qū)е聰z食增加,GLP-1拮抗劑能導(dǎo)致攝食增加,Belza, Holst &am

17、p; Astrup 2010,蛋白質(zhì)對飽腹感的作用部分是由GLP-1介導(dǎo)的,GLP-1是一種“飽食感信號(hào)”,能減少食物攝入量 厭食效果不是由惡心等引起的 抑制這種信號(hào)能夠?qū)е聰z食增加,GLP-1可以作用于中樞起到食欲抑制作用,Agenda,1,2,2011 ADA Banting 演講,2011 EASD Highlight,新型超長效胰島素類似物-德谷胰島素,3,2011 ADA ,有多篇關(guān)于德谷胰島素（insulin

18、 degludec）的報(bào)道……,德谷胰島素:分子結(jié)構(gòu),LysB29Nε-hexadecandioyl-γ-Glu desB30 human insulin,德谷胰島素的聚合 從注射部位到吸收的步驟設(shè)計(jì),德谷胰島素多六聚體,德谷胰島素單體,,-Zn2+,,德谷胰島素 雙六聚體,-苯酚,注射時(shí)的結(jié)構(gòu),皮下貯存的結(jié)構(gòu),吸 收,,,+苯酚,+Zn2+,苯酚 Zn2+,Jonassen et al. Diabete

19、s 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR)Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972),毛細(xì)血管壁,,,皮下組織,德谷胰島素在血液中,白蛋白結(jié)合,單體,德谷胰島素: 延遲作用機(jī)制,細(xì)胞膜,毛細(xì)血管血液,胰島素受體,,,,,,,,,,,多六聚體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,德谷胰島

20、素藥代動(dòng)力學(xué)特征（PK）單次劑量和穩(wěn)定狀態(tài),,1型糖尿病患者 (n=12) 0.4 U/kg 每日一次，連續(xù)6天,Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR)Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972),自上次注射的時(shí)間(h),（pmol/l）德谷胰島素,半衰期：25.4小時(shí),

21、,德谷胰島素表現(xiàn)為作用時(shí)間更長且個(gè)體間變異性更低,德谷胰島素0.6 U/kg,甘精胰島素0.6 U/kg,Source: NN1250-1876, PK/PD MD study in T1D,甘精胰島素更早的葡萄糖逃逸,試驗(yàn)藥物應(yīng)用后的時(shí)間 (h),試驗(yàn)設(shè)計(jì),隨機(jī)，雙盲，平行組研究: 54 例1型糖尿病患者 (男性48例，女性6例) 年齡 38 ± 10 歲, HbA1c 7.7 ± 0.9%,BMI 2

22、4.6 ± 2.2 kg/m2接受 0.4 U/kg 的 德谷胰島素或甘精胰島素治療 每日一次，共12天大腿皮下注射在第6,9和12天進(jìn)行24h鉗夾試驗(yàn),Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971)),德谷胰島素的藥效學(xué)變異性,德谷胰島素個(gè)體內(nèi)變異性低于甘精胰島素,CV: 個(gè)體內(nèi)變異系數(shù) (%);AUC: 曲線下面積,Heise et a

23、l. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971)),德谷胰島素與甘精胰島素相比個(gè)體內(nèi)變異性更低,Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971)),,上圖列出的胰島素作用曲線是在他們各自的治療組中個(gè)體內(nèi)變異性最接近于總體平均值的患者,德谷胰島素與甘精胰島素相比的個(gè)體內(nèi)變異性更低,Heise et al. Dia

24、betologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971)),德谷胰島素,甘精胰島素,,,德谷胰島素是新一代的超長效基礎(chǔ)胰島素:德谷胰島素多六聚體在皮下以可溶性的形式儲(chǔ)存有平坦，穩(wěn)定和一致的PK曲線可以成為超長效的基礎(chǔ)胰島素，半衰期長于24小時(shí) 個(gè)體內(nèi)變異性比甘精胰島素降低4倍,德谷胰島素,Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1):