糖尿病的研究新進(jìn)展

1、糖尿病的研究新進(jìn)展,河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科李全忠,內(nèi)容,糖尿病的流行病學(xué)糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)理糖尿病的預(yù)防糖尿病的治療,糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家,Source: King H, Rewers M, WHO, Diabetes Care 1993; 16:157-177,百萬(wàn),DM-21世紀(jì)大流行,,,WHO2001,,中國(guó)糖尿病流行病學(xué)資料,全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組, 中華內(nèi)科雜志, 1981; 20:678全國(guó)糖尿病防治協(xié)作

2、組,中華內(nèi)科雜志,1997; 36:384# 向紅丁等,中國(guó)糖尿病雜志, 1998; 6:131,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2.8,3.2,0,1,2,3,4,1980,1994,1996,%,#,*,,患 病 率,,*,中國(guó)不同地區(qū)兒童1型糖尿病發(fā)病率情況（WHO diamond Project),,地區(qū),調(diào)查年份（年）,發(fā)病年齡（歲）,年發(fā)病率/10萬(wàn),高發(fā)年齡組（歲）,遼寧 1988-1995

3、 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山東1989-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江 1988-1994

4、 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 19

5、89-1993 0-14 0.47 (漢族) 1.26(維吾爾族),,,,朱禧星主編,1型糖尿病– 分類,免疫介導(dǎo)糖尿病 標(biāo)志有：?胰島細(xì)胞自身抗體(ICA)?胰島素自身抗體(IAAs)?谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65)?酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗體特發(fā)性糖尿病呈1型糖尿病表現(xiàn)而無(wú)明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，有胰島素缺乏，但始終無(wú)自身免

6、疫的證據(jù)；遺傳性強(qiáng)，與HLA無(wú)關(guān)聯(lián)* 成人隱性自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年齡15歲以上，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥發(fā)生- 發(fā)病時(shí)非肥胖- 胰島B細(xì)胞自身抗體(GAD，ICA 和/或IAA)陽(yáng)性- 具有1型糖尿病易感基因,免疫介導(dǎo)1型糖尿病指有任何自身免疫機(jī)制參與證據(jù)的1型糖尿病,1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位點(diǎn)的某些 等位基因頻率增高或減少及其組成的單倍體型2、體液中存在針對(duì)胰島B細(xì)胞的單克隆

7、抗體3、伴隨其他自身免疫病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介胰島B細(xì)胞破壞而發(fā)病。起病緩急不一，兒童多較急，成人多緩起（成人隱匿型自身免疫糖尿病LADA）,1 型糖尿病——胰島炎,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,多次攻擊和/或 ?細(xì)胞的再生,診斷,診斷,診斷s,兒童期,青少年期,,成人（LADA）,10,20,30,100,1 型糖尿病的自然病程和異質(zhì)性,,速發(fā)型,普通型,ICA +/GAD+ICA

8、-/GAD-???,?細(xì)胞體積,1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制— 遺傳家族性,如前所述，對(duì)TPYE1的單卵雙胞胎隨訪，發(fā)病一致率為30-50%資料顯示父親是TYPE1對(duì)子孫后代的影響比母親更為顯著對(duì)于TYPE1的遺傳學(xué)研究顯示，TYPE1是多基因、多因素的共同結(jié)果迄今發(fā)現(xiàn)與TYPE1發(fā)病有關(guān)的基因位點(diǎn)共17個(gè)（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色體上我們相信，我們有能力去發(fā)現(xiàn)那些數(shù)量有限的候選基因，以測(cè)定特殊的等位基因與疾病易

9、感性的關(guān)聯(lián)家族遺傳的顯著性比2型糖尿病弱,1型糖尿病的環(huán)境因素研究概況,飲食 牛奶 母乳 VIT D 魚(yú)肝油硝酸鹽/亞硝胺,病毒 腸病毒 社會(huì)交往免疫其他 母親年齡 出生順序,2型糖尿病的病因,遺傳因素肥胖年齡生活方式,,,,,,,2型糖尿病的遺傳成分,家族發(fā)病傾向在同卵雙生的雙胞胎中，2型糖尿病有較高的一同發(fā)病性在年齡大于60歲的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大約為10%

10、2型糖尿病或者異常的葡萄糖耐量發(fā)生率在同胞兄弟姐妹中~ 38%在2型糖尿病患者的子女中~ 33%在年齡大于60歲的純種 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大約為 83%在混血兒中則大約為 17%,糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因 (~ 70 %),未知的1型糖尿病基因 (~ 15 %),未知的 LADA基因 (~ 10 %),MODY (~ 4 %),胰島素受體基因 (< 1 %),MIDD (&l

11、t; 1 %),Wolfram (< 1 %),,,,,,,根據(jù)主要的遺傳學(xué)特征，2型糖尿病的分類,,,,,2型糖尿病,,,,,,,,,,,,2型糖尿病的單基因亞組,2型糖尿病的寡/多基因亞組,發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望,根據(jù)已知的遺傳病因，對(duì)疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險(xiǎn)因素評(píng)估，對(duì)疾病進(jìn)行初級(jí)預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性的開(kāi)發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療,,,

12、,,,胰島素抵抗,肝臟葡萄糖,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,,,,,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,,,,,NGT,,,,,,,,,0,30,45,60,,,以下情況的基因易感性 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩,正常葡萄糖耐量

13、,葡萄糖耐量低減,未診斷的2型糖尿病,2型糖尿病,30-50 % 的患者在診斷時(shí)已發(fā)生晚期糖尿病并發(fā)癥,,,,環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素,2型糖尿病自然病程的模式圖,年齡(歲 ),診斷,2型糖尿?。瓋煞矫娴漠惓?,,,,,,,基因,,,,基因,,,,2型糖尿病,胰島素抵抗,,,胰島素分泌異常,,±,環(huán)境因素,,,,±,環(huán)境因素,,,,IGT,,IGT,,,,,,,,,,

14、,2型糖尿病遺傳及環(huán)境異質(zhì)性的主要決定因素,胰島素分泌缺陷,2型糖尿病,胰島素作用缺陷,遺傳影響?-細(xì)胞數(shù)量、發(fā)生功能、免疫原性的基因及其它基因,,遺傳肥胖基因,胰島素作用的基因及其它基因,,環(huán)境母親及胎兒的因素,胰腺炎, “毒素”及其它,環(huán)境食物攝入過(guò)量、缺少運(yùn)動(dòng)、年齡、妊娠母親及胎兒的因素及其它,,,,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理,胰島素 敏感性,胰島素 分泌,大血管病變,30%

15、 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% ~

16、 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝,Leslie RDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》P 131~156,1997年。）,,,,2型糖尿病之胰島素分泌缺陷,胰島素(分泌)缺陷對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)

17、不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對(duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài),F02-17,胰島素分泌（縱坐標(biāo)）,高葡萄糖水平,,第1相,第2相,基值,0～5 分鐘,時(shí)間,胰島素分泌缺陷的原因,高血糖毒性高脂毒性年齡胰島素抵抗遺傳因素胰島淀粉樣多肽沉積磺脲類降糖藥？,,,2型糖尿病: 葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色,,,,,,,,,,胰島素分泌異常,葡萄糖,毒性,葡萄糖,毒性,,胰島素

18、抵抗,,,,,,IGT,,IGT,,2型糖尿病血糖的升高,,游離脂肪酸在２型糖尿病發(fā)病機(jī)理方面所起的作用,,,,胰島素分泌受損,↑游離脂肪酸 =↑高血糖,,,,,,,被FFA惡化,被FFA惡化,被FFA惡化,葡萄糖攝取減少,肝臟產(chǎn)生葡萄糖增多,?-細(xì)胞功能與胰島素敏感性之間的關(guān)系,DI（Disposition Index)=Si x AIRG,Percentile lines for the relationship bet

19、ween insulin sensitivity (SI) and the first-phase insulin response (AIR glucose) based on data from 93 normal subjects Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.),,,?-細(xì)胞功能和胰島素敏感性隨年齡減退,Stephen O'Rahilly

20、, BMJ 1997;314:955 (29 March),Modified formO'Rahilly BMJ 1997;314:955,Type 2 diabetes----The talk between declining ?-cell function and increasing insulin resistance,,,?,?,?,0 25

21、 50 75 100,,,,,,?-cell function,,,,,Insulin resistance,,,,肥胖 /胰島素抵抗,,,?,非肥胖/胰島素敏感,MODY,Age,,,早發(fā)糖尿病,,衰老,,,,,?,胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響,組織器官水平的IR,骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮,糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑NO↓，C

22、T↑,受體前抵抗 — Ins-Ab — Ins分子結(jié)構(gòu)異常 — Ins降解加速 — Ins拮抗激素,亞細(xì)胞及分子水平的IR,,,,,,,,,,,,,,胰島素受體后抵抗,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝,細(xì)胞內(nèi)組件的效能,生物作用,胰島素敏感性評(píng)估,高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（Minimal Model）計(jì)算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島

23、素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗(yàn),胰島素抵抗綜合征,高胰島素血癥糖耐量異常和２型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常 (↑PAI-1,↑纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征,,“經(jīng)典的”描述 “擴(kuò)充后”的描述,1型糖尿病的自然病程,細(xì)胞 (T CELL) 自身免疫,第一時(shí)相胰島素

24、分泌消失 (IVGTT),糖耐量異常(OGTT),,100%,0%,,LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE,TIME,可能進(jìn)行干預(yù)的階段,BETA CELL MASS,,,,,DIABETES,“PRE”-DIABETES,GENETICPREDISPOSITION,INSULITISBETA CELL INJURY,,,NEWLY DIAGNOSED DIABETES,GENETICALL

25、Y AT-RISK,,,MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE,,,Prevention and cure of diabetes – NN1455,,Intestine,Oral tolerance is a natural mechanism protecting against allergic reactions to food components,Insulin-MCP induces oral toleran

26、ce and …,,Intestine,Insulin-MCP,,,,,,,,.. lymphocytes migrate to the pancreas to release inhibitory cytokines …,,Intestine,.. reducing destruction of beta-cells,,Intestine,Pancreatic islets,,由胰島素抵抗經(jīng)IGT發(fā)展到糖尿病的過(guò)程,胰島素抵抗

27、 糖代謝正常 大血管病變 高胰島素血癥 （β細(xì)胞代償）糖耐量異常 糖代謝失常 大血管病變 高胰島素血癥 β細(xì)胞輕度缺陷糖尿病早期 糖代謝異常 加微血管病變

28、 β細(xì)胞缺陷 神經(jīng)病變 糖尿病后期 糖代謝異常加重 微血管病變 β細(xì)胞重度衰竭神經(jīng)病變加重,,,,,,,,,,Preventing the decline in beta-cell function?,–12–10–8–6–4–20246,,,,?,運(yùn)動(dòng),–,劇烈運(yùn)動(dòng),=,1/周, 危險(xiǎn)性降低25

29、%,(Lancet 1991, 338:774-8, JAMA 1992, 268:63-7),?,飲食,–,攝入大量的全脂 ，尤其是飽和脂肪酸,增加IGT/2型糖尿病的危險(xiǎn)性,(Diabetes Care 1995, 18:1104-12),?,肥胖,–,女性2型糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)性（RR） (ref. BMI < 22,kg/m,²,),BMI 22-23,RR 3.0,BMI 24-25,RR 5.0,BMI >

30、; 31,RR 40.0,(Ann,Int,Med, 1995, 122:481-6),2型糖尿病可改善的危險(xiǎn)因素：來(lái)自前瞻性研究的證據(jù),IGT患者年均2型糖尿病發(fā)病率(不同國(guó)家或地區(qū)),Finnish DPS : Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance,

31、522例中年、超重的IGT患者，改變生活方式，平均隨訪3.2年加強(qiáng)干預(yù)組體重凈下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累積患病率為11%對(duì)照組下降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率為23%干預(yù)組糖尿病危險(xiǎn)性下降了58%。,Tuomilehto J，et al. N Engl J M2001;344:1343,,Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343–9,,,Finnish DPS:

32、intensive lifestyle intervention reduces diabetes risk by 58%,STOP-NIDDM試驗(yàn):,Chiasson JL et al. Diabetes Care 1998; 21: 1720-1725,在糖耐量減退(IGT)人群中評(píng)估阿卡波糖對(duì)于延遲和預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的作用。,STOP-NIDDM : Study to Prevent Non Insulin Depend

33、ent Diabetes Mellitus預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病的研究,主要研究終點(diǎn): 2型糖尿病的發(fā)生,阿卡波糖使IGT受試者減少2型糖尿病的發(fā)生,Intent-to-treat 人群,糖尿病預(yù)防研究(DPP),預(yù)防糖尿病的里程碑研究獨(dú)立性研究 (NIH)美國(guó)27個(gè)中心. 篩查158,177人研究目的: 發(fā)生糖尿病的高危人群能否預(yù)防發(fā)病2001年8月初結(jié)束研究,,N Engl J Med 2002; 346:

34、 393-403,DPP 結(jié)論,生活方式干預(yù)和二甲雙胍干預(yù)對(duì)預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病均有效. 上述2種干預(yù)方式對(duì)不同性別和不同種族的IGT人群均有效.強(qiáng)化生活方式干預(yù)使發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性下降 58%,二甲雙胍干預(yù)使發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性下降 31%.,,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,2型糖尿病是可預(yù)防疾病嗎？,多數(shù)病例 – 是!我們必須行動(dòng)起來(lái),防止多元的健康威脅因素,2 型糖尿病降糖治療,單藥治

35、療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù),單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開(kāi)始OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù),聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制開(kāi)始胰島素替代治療,,,,,,,,,各類口服降糖藥的作用部位,↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,↓葡萄糖苷

36、酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±胰島素增敏劑,↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑,磺脲類藥物的胰外作用,磺脲類藥物也可通過(guò)胰外作用機(jī)制降低血糖。Müller等通過(guò)測(cè)定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來(lái)確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說(shuō)明其胰外作用最強(qiáng)。,,磺脲類藥物的胰外作用,研究人員發(fā)現(xiàn)在健康的禁食狗給予同等強(qiáng)度而劑量不同的各種磺脲

37、類藥物，其ΔPI/ΔBG 比值的排列順序如下： 格列美脲< 格列吡嗪< 格列齊特< 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最強(qiáng)。,,第三代磺酰脲類藥物（格列美脲）,所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 ? 細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對(duì)ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不

38、明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好,瑞格列奈的作用機(jī)理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ATP敏 感 的 鉀 通 道,電 壓 依 賴 的 鈣 離 子

39、 通 道,細(xì) 胞 膜,電 位,Ca,2+,ATP,胰 島 素,葡 萄 糖,依 賴 鈣 離 子 的 鉀 通 道,代 謝,蛋 白 質(zhì) 合 成,胰 島 素 顆 粒,細(xì) 胞 核,鈉 離 子 通 道,氯 離 子 通 道,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3,,,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,,,,,,,去極化,,,,K,+,,,,,,關(guān)閉,ATP,ADP,,瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn),,磺脲類降糖藥物

40、結(jié)合位點(diǎn),瑞格列奈 的結(jié)合位點(diǎn),磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,特點(diǎn):起效最快的口服降糖藥，1h達(dá)最大血藥濃度；半衰期1h 快速起效快速代謝 有效控制整體血糖，減少低血糖發(fā)生,瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié),,,,,,,,瑞格列奈– 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 – 降低餐后血糖5.7mmol/

41、 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制劑,曲格列酮,瑞格列奈有效控制HbA1c,Prescribing Information data from American Food and Drug Administrati

42、on (FDA),瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用,R Moses et al, 1997,,,瑞格列奈與TZD聯(lián)合,Raskin P, 1999, Diabetologia; 42,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),HbA1c 的變化(%),對(duì)HbA1c的效果,,,,,,瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合應(yīng)用,*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et

43、al. 1999 Diabetes; (Suppl 1),,,,,,,瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28),4 mg 瑞格列奈3餐前,聯(lián)合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28單位NPH胰島素)(n = 27),NPH 胰島素 (8-28 單位)+ 安慰劑 (n = 28),–,,,周,,3,,6,30,,,,劑量調(diào)整期20 天,,劑量維持期,,,入選期*,0,,,,,,,,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),,對(duì)于空腹血糖的效果,,*,Vi

44、sit 12,,,,,,9,,,,,,,,,,,,,,,11,13,15,17,篩查,基值,FPG (mmol/L),***,*,**,,,瑞格列奈,安慰劑 + NPH胰島素,瑞格列奈+ NPH胰島素,* p = 0.011 **p = 0.001 ***p = 0.001,與TZD相比，瑞格列奈對(duì) HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈與TZD，二甲雙胍或NPH-胰島素聯(lián)合治療比單用瑞格列奈對(duì)血糖的控制作用更佳,瑞格列奈聯(lián)合治療療

45、效總結(jié)：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p < 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齊 特,格 列 吡 嗪,磺 脲類 聯(lián) 合用 藥,*,,發(fā)生低血糖的比率(%),瑞格列奈與磺脲類藥物發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較,,,,,,,,,格列酮類的作用機(jī)制,β-細(xì)胞,胰島素分泌？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

46、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂肪細(xì)胞,噻唑烷二酮類,肝臟,肝糖產(chǎn)生,葡萄糖攝取,肌肉,↓血漿FFA,↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化 ↑脂肪合成,↓脂肪分解和F

47、FA排出,↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓leptin 和 TNF-α分泌(?),,,,,,,,?,,,,,,,,激活 PPARγ 增強(qiáng)胰島素作用及使血糖正常的過(guò)程,TZD的常用劑量,藥物常用劑量羅格列酮4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 15－45mg(1-2次/天）,,Rosiglitazone package insert,處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用,,Thr,g

48、ly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,,,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,-

49、Asp,Insulin Aspart,速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn),較低的餐后1小時(shí)和2小時(shí)血糖. 如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低bA1c 的效果較少發(fā)生低血糖更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制更有效胰島素劑量調(diào)整周期明顯縮短。,諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比:,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,,,,早餐,中餐,晚餐

50、,血漿胰島素（ µU/ml),理想的基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化胰島素治療的模式,8:00,,,,,12:00,8:00,時(shí)間,,,,,,諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血漿胰島素濃度,諾和銳,常規(guī)人胰島素,NPH胰島素,時(shí)間（小時(shí)）,,,,,,,,,,

51、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

52、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

53、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰島素水平,一天的時(shí)刻,晚餐,NPH,早餐,,,,午餐,Adapted from Home et al. 1998,諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）,諾和銳可溶性人胰島素,(mU/l),,,

54、,(pmol/l),600,300,0,,,,,,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

55、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

56、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一天的時(shí)刻,血漿血糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,,

57、Adapted from Home et al. 1998,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）,諾和銳可溶性人胰島素,,,如何使用諾和銳？,每日兩次分別注射諾和銳TM和NPH,諾

58、和銳®治療典型的基礎(chǔ)量－餐時(shí)量治療模式,,諾和銳應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題,吸收快而完全，餐后血糖控制更好，餐前低血糖發(fā)生率低。局部胰島素殘留少，較少發(fā)生局部脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。過(guò)敏反應(yīng)少。在孕婦和兒童的應(yīng)用亦安全。,諾和銳的適應(yīng)癥,1型糖尿病。LADA。2型糖尿病，以餐后血糖升高為主者。尤適合CSII治療的患者。,Biphasic insulin aspart - Composition,NovoMix 30,NovoMix 50

59、,NovoMix 70,Protamin-crystallised insulin aspart,Soluble insulin aspart,Biphasic suspension of:,,,長(zhǎng)效作用胰島素,Insulin Detemir Lys(B29)-N-?-Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin,Insulin detemir,insulin detemir作用機(jī)理,,,,,,,,,,,,,,

60、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HSA: 人血清百蛋白,擴(kuò)散,,吸收,受體作用,,Insulin detemir vs. NPHNight-time glucose profile,Treatment:,Insulin detemir,,,,

61、,,NPH insulin,,BG (mM),N = 21,N = 52,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,6,7,8,9,11pm,3am,7am,,,,,,,,,,,,,,,J. L. Selam et al. :Oral presentation EASD 2001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Conclusion: Predic

62、table glucose profiles over night with detemir,Insulin detemir vs. NPH Hypoglycaemic events:,Hermansen et al. Diabetes Care 2001;24:296-301,Conclusion: Statistatically fewer hypoglycaemic events,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

63、,4:00,16:00,20:00,24:00,4:00,,,,Breakfast,Lunch,Dinner,8:00,,,,,12:00,8:00,Time,,,,,,GlargineorDetemir,Plasma Insulin,Long Acting Insulin Analogues ProvideIdeal Basal Insulin Profile,Other alternative methods of insul

64、in therapy,Oral/buccal/inhalationImproved pens and pumpsClosed loop systemsImplantable systemsInsulin implants/depotsB-cell implants/transplantsGene therapy,NN2211長(zhǎng)效胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素產(chǎn)生，顯著降低高血糖。

65、,諾和諾德糖尿病部分新產(chǎn)品－胰高血糖素樣多肽-1,GLP-1 是一種腸道激素,以葡萄糖濃度依賴方式刺激胰島素分泌以葡萄糖濃度依賴方式減少胰高糖素分泌延緩胃排空使食欲減退增加b-細(xì)胞數(shù)目體積,GLP-1 類似物 – NN2211改進(jìn)了藥代動(dòng)力學(xué)特性，使得每日一次的給藥成為可能,GLP-1半衰期非常短,靜脈注射后常<2分鐘制備的類似物可以與白蛋白結(jié)合，使其的代謝方式變得非常穩(wěn)定,Kinetic profiles in p

66、igs,Diabetes 48 (1): A202, 1999,C-16 脂肪酸(palmitoyl),NN2211 為 GLP-1 衍生物,Arg,Glu,Aradigm / Novo AERx 肺吸入胰島素給藥系統(tǒng),,使用方便給藥劑量可精確到1個(gè)單位劑量精確給藥避免針頭注射,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

67、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,6,7,8,9,10,2

68、0,30,0,60,120,180,240,300,360,,,,皮下,血清胰島素 (mU/L),時(shí)間（分鐘）,AERx 胰島素與皮下注射常規(guī)胰島素比較,AERx 胰島素與皮下注射常規(guī)胰島素后血糖的模式比較,,ß-細(xì)胞 - PGR - PCO- GLP-1- Insulin-MCP,糖尿病治療的靶點(diǎn),,肌肉/脂肪- Insulin sensitisers- Insulin- Insulin mimetics-