乳腺葉狀腫瘤新進(jìn)展

1、乳腺葉狀腫瘤新進(jìn)展Update of Phyllodes tumor of the breast,姜惠峰濰坊醫(yī)學(xué)院附屬萊陽(yáng)中心醫(yī)院2013-07-31,1,定義：乳腺葉狀腫瘤(phyllodes tumor,PT)是一組常為局限性纖維上皮性腫瘤，組織學(xué)類(lèi)似管內(nèi)型纖維腺瘤，特征：雙層良性腺上皮/肌上皮襯覆的裂隙由增生的間質(zhì)/梭形間葉成份圍繞，后者聯(lián)合形成葉狀結(jié)構(gòu)。PT起源于TDLU，Johannes Müller(183

2、8)首先描述命名為“cystosarcoma phyllodes”，他認(rèn)為是一種良性腫瘤，“cystosarcoma”指病變切面呈囊性和肉樣(fleshy)特征，而“phyllodes”(Greek)指葉狀突起結(jié)構(gòu)。,2,“cystosarcoma phyllodes”這個(gè)術(shù)語(yǔ)原本是強(qiáng)調(diào)病變的肉眼和結(jié)構(gòu)特征，而并非意味著真正的sarcoma，因?yàn)樵摬∽兙哂泻艿皖l率的侵襲性行為，而“sarcoma”具有惡性的含義，因而近來(lái)以（分）葉狀腫瘤

3、(phyllodes tumor,PT)取代之，并廣為接受。在Müller報(bào)道后的150年間，PT有60余同義詞，更說(shuō)明病理醫(yī)生沒(méi)能揭示該疾病的真正本質(zhì)。WHO(1981)乳腺腫瘤分類(lèi)中采用了“phyllodes tumor”這一術(shù)語(yǔ)，直至2012年乳腺腫瘤分類(lèi)（第四版）中仍支持術(shù)語(yǔ)PT。,3,＜1%乳腺腫瘤45～49歲，年長(zhǎng)于纖維腺瘤15～20歲，30歲以下少見(jiàn)，具有侵襲性行為的患者年齡較所有PT患者高近7歲妊娠期惡性

4、PT可生長(zhǎng)迅速單側(cè)腫塊，雙側(cè)罕見(jiàn)無(wú)痛、分葉狀、游離狀腫塊術(shù)前診斷困難，快速生長(zhǎng)和體積大為線索17%腋下淋巴結(jié)反應(yīng)性增大肉眼形態(tài)差異明顯，實(shí)性肉樣腫塊伴囊性區(qū)平均4～5cm(1~45cm)，惡性體積較良性大,4,大腫瘤有特征性彎曲的裂隙，呈螺旋狀類(lèi)似葉芽有些腫瘤呈實(shí)性，肉眼很少囊性腫瘤有界限，即使是鏡下有浸潤(rùn)切面，灰白、黃色或粉色，大腫瘤有灶狀出血壞死；可有粘液樣改變可有顯著囊性變，難以與囊內(nèi)乳頭狀腫瘤區(qū)分,5,鏡下，

5、雙相腫瘤，由良性上皮和富于細(xì)胞的梭形細(xì)胞間質(zhì)組成管內(nèi)型增生型(intracalnalicular growth pattern)：形成特征性葉狀突起，至少是局灶性，突入擴(kuò)張的囊腔。狹長(zhǎng)的裂隙或?qū)Ч?，為豐富細(xì)胞的間質(zhì)圍繞，而上皮下間質(zhì)細(xì)胞更豐富?？梢?jiàn)管周型增生灶。PT的間質(zhì)成份呈溫和至明顯的肉瘤樣，顯示纖維腺瘤與純?nèi)饬鲋g的形態(tài)學(xué)譜系。,6,Heterogeneity：細(xì)胞密度、非典型性及核分裂，不同腫瘤或同一腫瘤不同區(qū)域內(nèi)顯著不同

6、間質(zhì)細(xì)胞為纖維母細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞部分病例間質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)actin陽(yáng)性的類(lèi)嬰兒指/趾纖維瘤病型包涵體可見(jiàn)高度非典型和多核(floret type)間質(zhì)細(xì)胞；或破骨巨細(xì)胞樣巨細(xì)胞腫瘤組織學(xué)邊界：推擠性或浸潤(rùn)性,7,間質(zhì)細(xì)胞可表現(xiàn)多種間葉化生，如良惡性骨、軟骨、脂肪、橫紋肌和平滑肌分化，甚至出現(xiàn)血管肉瘤、惡纖組或血管外皮瘤。上皮灶性大汗腺或鱗狀化生肉瘤樣成分可過(guò)度增生而僅殘留少量雙相病變間質(zhì)粘液樣變上皮成分惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)管和小

7、葉上皮內(nèi)瘤常見(jiàn)，而浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌少見(jiàn),8,組織學(xué)分級(jí)(grade)目前有三級(jí)分類(lèi)和兩級(jí)分類(lèi)，WHO更主張三級(jí)別分級(jí)，因?yàn)楹笳邔?duì)這一纖維上皮性病變譜系的兩端更確定，主要依據(jù)間質(zhì)細(xì)胞增生密度、核分裂、間質(zhì)細(xì)胞非典型性、邊界類(lèi)型及間質(zhì)增生程度，最新的WHO乳腺PT分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)較前一版有所改進(jìn)，但沒(méi)有一種單一的形態(tài)學(xué)特征能明確地區(qū)分良惡性種類(lèi)。,9,Main histological features of the 3 tiered grading

8、 subgroups for phyllodes tumors—WHO2003,10,Histological features of benign,borderline and malignant phyllodes tumors—WHO2012,11,有關(guān)PT分級(jí)的建議：沒(méi)有單一的標(biāo)準(zhǔn)能預(yù)見(jiàn)PT的行為，評(píng)分系統(tǒng)比較合理三層分級(jí)系統(tǒng)，類(lèi)似于軟組織肉瘤，有預(yù)后效益行為可靠的分子學(xué)標(biāo)記是將來(lái)的目標(biāo),12,13,14,PT分級(jí)面臨的問(wèn)

9、題或困惑有些研究病例混有其他惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致分級(jí)系統(tǒng)有兩層分級(jí)，也有三層分級(jí)不同的研究組中分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不同標(biāo)準(zhǔn)不按重要性加權(quán)（層次）治療方法在不同的研究組中有差異,15,PT的預(yù)期行為與分級(jí)的關(guān)系復(fù)發(fā)與切除的完整性相關(guān)而非分級(jí)高級(jí)別PT復(fù)發(fā)較快復(fù)發(fā)腫瘤形態(tài)可類(lèi)似原發(fā)瘤，也可提高級(jí)別復(fù)發(fā)增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大多數(shù)復(fù)發(fā)腫瘤完全切除可治愈復(fù)發(fā)病變可以是純間質(zhì)性成分,16,PT的診斷標(biāo)準(zhǔn)與問(wèn)題,葉狀結(jié)構(gòu)單獨(dú)出現(xiàn)不足以診斷PT

10、也是葉狀纖維腺瘤的固有結(jié)構(gòu)葉狀結(jié)構(gòu)的形成是PT與富于細(xì)胞性FA的主要特征有些PT很少有葉狀結(jié)構(gòu)，如導(dǎo)管周?chē)g質(zhì)（腫瘤）肉瘤，是PT的變型,17,PT的診斷標(biāo)準(zhǔn)與問(wèn)題,間質(zhì)優(yōu)勢(shì)許多FA具有間質(zhì)優(yōu)勢(shì)有些PT可見(jiàn)明顯的導(dǎo)管成分，并且類(lèi)似乳頭狀瘤,18,PT的診斷標(biāo)準(zhǔn)與問(wèn)題,高細(xì)胞增生間質(zhì)主觀評(píng)價(jià)---診斷PT確切的細(xì)胞密度是很難確定其最低限度，診斷經(jīng)驗(yàn)?zāi)芨纳谱龀鲞@種區(qū)分的能力（Tavassoli）Page 認(rèn)為“非常富于細(xì)胞”

11、Azzopardi 認(rèn)為，富于細(xì)胞性是困難病例最重要的鑒別點(diǎn)富于細(xì)胞性FA可能較低級(jí)別PT細(xì)胞更豐富PT的細(xì)胞密度在不同區(qū)域變化很大，尤其是在粗針活檢更是糾結(jié),19,PT的診斷標(biāo)準(zhǔn)與問(wèn)題,核分裂計(jì)數(shù)----最低要求Page： ＞3/10HPF—“適量核分裂”，“多量核分裂”Azzopardi：＞3/10HPF支持惡性PTNorris ：PT轉(zhuǎn)移性病例＜3/10HPFTavassoli：接受＜3/10HPFRosen：良性P

12、T 0-1/10HPF，低級(jí)別惡性PT 2-5/10HPF,20,PT的診斷標(biāo)準(zhǔn)與問(wèn)題,間質(zhì)過(guò)增生用于高細(xì)胞增生環(huán)境至少一個(gè)低倍視野（×40）僅有間質(zhì)不見(jiàn)于低級(jí)別PT確定低級(jí)別PT和高級(jí)別PT很好的特征,21,PT的診斷標(biāo)準(zhǔn)與問(wèn)題,其他問(wèn)題超越腫瘤主體的外周結(jié)節(jié)可以見(jiàn)于FA不規(guī)則邊界也可見(jiàn)于其他的乳腺梭形細(xì)胞腫瘤多數(shù)低級(jí)別PT為局限性邊界McDivitt 用多形性區(qū)分良惡性PTNorris認(rèn)為細(xì)胞非典型性不可

13、靠低級(jí)別PT細(xì)胞非典型性常很小，不比FA大,22,PT的診斷標(biāo)準(zhǔn)與問(wèn)題,其他問(wèn)題（續(xù)）奇異型巨細(xì)胞見(jiàn)于許多良性乳腺病變非典型性是主觀的PT的上皮成分一般是良性罕見(jiàn)ADH，DCIS和LCIS可見(jiàn)于FA和PT，浸潤(rùn)性癌在PT中極罕見(jiàn)其他惡性梭形細(xì)胞腫瘤可陷入上皮和導(dǎo)管,23,影響預(yù)后的因素：PT本身具有侵襲性潛質(zhì)，如局部復(fù)發(fā)、時(shí)有進(jìn)展為更具侵襲性的形態(tài)學(xué)，極少轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)與腫瘤切除是否徹底關(guān)系最密切；組織學(xué)特征預(yù)見(jiàn)PT行為的

14、認(rèn)識(shí)有爭(zhēng)議的，良性組織學(xué)的PT偶可發(fā)生轉(zhuǎn)移，而許多惡性形態(tài)學(xué)者甚至無(wú)復(fù)發(fā)。最近研究：除了手術(shù)切緣外，有獨(dú)立影響復(fù)發(fā)的組織學(xué)參數(shù)是：間質(zhì)過(guò)增生、間質(zhì)細(xì)胞非典型性及核分裂。,24,切緣出現(xiàn)腫瘤是復(fù)發(fā)的主要原因其他指標(biāo)：目前常規(guī)工作中尚無(wú)有效的預(yù)后價(jià)值的生物標(biāo)記；如DNA倍體和S期，盡管有些研究認(rèn)為異倍體和高S期具有侵襲性行為，但其預(yù)后意義有爭(zhēng)議。免疫標(biāo)記不能預(yù)見(jiàn)PT的行為，如Ki67及P53，盡管Ki67標(biāo)記有助于區(qū)分良性和惡性PT。

15、細(xì)胞遺傳學(xué)：Lae等(2007)發(fā)現(xiàn)良性PT無(wú)或僅有個(gè)別染色體變化，而惡性有許多染色體變化，尤其是1q+和13q-。,25,免疫組化：間質(zhì)細(xì)胞，多數(shù)病變表達(dá)Vim和actin；少數(shù)desmin灶性陽(yáng)性；上皮標(biāo)記(CAM5.2、EMA、CK7、AE1/AE3)和S-100陰性；明顯非典型間質(zhì)細(xì)胞P53陽(yáng)性，低級(jí)別病變很少表達(dá)，P53表達(dá)具有負(fù)面的預(yù)后因素；Ki67標(biāo)記指數(shù)與組織分級(jí)有關(guān)。 CD117在惡性PT表達(dá)，局部復(fù)發(fā)表達(dá)高。CD10

16、間質(zhì)細(xì)胞隨PT的分級(jí)增加而升高，二者在纖維腺瘤幾乎不表達(dá)。間質(zhì)細(xì)胞CD34表達(dá)與不良的組織學(xué)表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，而VEGF和胞質(zhì)β-catenin表達(dá)與不良的組織學(xué)參數(shù)呈正相關(guān)（Histopathology. 2013 May 7. [Epub ahead of print]）,26,注意事項(xiàng)：間質(zhì)細(xì)胞豐富和葉狀結(jié)構(gòu)是診斷PT的主要依據(jù)，此外，同一病變內(nèi)的異質(zhì)性也是PT的特點(diǎn)，可出現(xiàn)纖維腺瘤樣區(qū)域。PT中出現(xiàn)特殊類(lèi)型肉瘤應(yīng)標(biāo)明，如來(lái)源于

17、PT的脂肪肉瘤、血管肉瘤等。腫瘤大小和患者年齡不是PT的決定要素。認(rèn)真區(qū)分惡性PT，因?yàn)橹委熀皖A(yù)后不同分級(jí)應(yīng)該以間質(zhì)細(xì)胞最活躍區(qū)域和最旺盛結(jié)構(gòu),27,PT可顯示水腫和粘液樣變區(qū)域，出現(xiàn)葉狀結(jié)構(gòu)增加了PT的可能性，深切片應(yīng)能顯示葉狀結(jié)構(gòu)外富于細(xì)胞區(qū)梭形纖維母細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞可受壓呈單排結(jié)構(gòu)酷似浸潤(rùn)性小葉癌，上皮標(biāo)記可除外。腫瘤與正常組織交界處取材，每1cm取材一個(gè)蠟塊,28,低級(jí)別PT與富于細(xì)胞性FA的鑒別一直有爭(zhēng)議，二者形態(tài)

18、學(xué)類(lèi)似，預(yù)后也類(lèi)似，文獻(xiàn)報(bào)道FA也有15-20%的復(fù)發(fā)，而良性PT也有10-17%的復(fù)發(fā)，后者復(fù)發(fā)腫瘤大多是良性，35%的升級(jí)為交界性和8%的惡性。雖然二者復(fù)發(fā)幾率類(lèi)似，但少部分良性PT復(fù)發(fā)后為惡性。WHO（2012）分類(lèi)共識(shí)：對(duì)于組織學(xué)模糊的病例寧愿診斷FA，或者用“良性纖維上皮性腫瘤”，而避免過(guò)治療。,29,預(yù)后：局部復(fù)發(fā)，總的復(fù)發(fā)率21%，良性10-17%、交界性14-25%、惡性23-30%；廣泛局部切除，復(fù)發(fā)率降低（分別為8

19、%、29%、36%）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移，交界性＜5%，惡性約25%，轉(zhuǎn)移灶缺乏上皮成分。腫瘤＜4cm和核分裂＜3個(gè)/10HPFs不可能致死。推擠性邊界和輕微非典型性復(fù)發(fā)或致死的風(fēng)險(xiǎn)非常低。陽(yáng)性切緣是局部復(fù)發(fā)的主要決定要素，而與其他的組織學(xué)無(wú)關(guān)，應(yīng)注意評(píng)價(jià)切緣。腫瘤壞死和瘤旁“纖維增生灶”(纖維腺瘤衛(wèi)星結(jié)節(jié)或?qū)Ч苤荛g質(zhì)增生)與局部復(fù)發(fā)有關(guān)。,30,31,主要轉(zhuǎn)移部位：依次為肺、骨和腦；大多是轉(zhuǎn)移灶僅由間質(zhì)成分組成,罕見(jiàn)，2%或更低（

20、WHO 2012）,32,FNA(fine needle aspiration) 和CNB(core needle biopsy)評(píng)價(jià)乳腺纖維上皮性病變：FNA診斷PT準(zhǔn)確率為63%(33%~77%)，假陰性率至少25%。具有上皮間質(zhì)的組織碎片支持纖維上皮性腫瘤。CNB為目前倡導(dǎo)應(yīng)用的乳腺病變的術(shù)前診斷方法，但纖維上皮性病變的研究較少，總的假陰性率39%。在CNB活檢中對(duì)于富于間質(zhì)細(xì)胞性纖維上皮性病變，尤其是具有管內(nèi)型結(jié)構(gòu)者，宜診斷

21、“纖維上皮性病變伴間質(zhì)細(xì)胞密度增加”，建議切除活檢進(jìn)一步評(píng)價(jià)。,33,34,35,Malignant phyllodes tumors,36,Low-grade phyllodes tumour,37,Phyllodes tumor. The lesions show stromal overgrowth and leaf-Like growth patterns,38,39,40,Benign phyllodes tumor,41,

22、42,43,44,45,Low-grade phyllodes tumor,46,47,48,49,Benign phyllodes tumor with stromal giant cells,50,Digital fibroma-type inclusions in a benign phyllodes tumor,51,Fibroproliferation----fibroadenomatous “satellite” nod

23、ules or secondary nodules in the vicinity of a phyllodes tumor,52,Irregular invasive border(A,B);invasion with secondary nodules(C,D),53,High-grade phyllodes tumour,54,55,pericanalicular pattern,56,57,Sarcomatous stroma,

24、58,The nuclei are marked pleomorphism,59,60,61,62,Osteosarcomatous mataplasia,63,64,65,Phyllodes tumor shows leaf-like growth pattern,66,Phyllodes tumor shows stromal overgrowth,67,The lesion displays fibroepithelial hyp

25、erplasia,68,There are numerous mitosis,69,The lesion exhibits stromal cell pleomorphism with high mitotic index,70,It demonstrates the stromal cells features as sarcomatous growth pattern,71,Mimic of phyllodes tumor Fib

26、roadenoma,cystic with leaf-like pattern,72,Spindle cell carcinoma masquerading as a fibroepithelial lesion,CK5/6,CK14,73,導(dǎo)管周間質(zhì)肉瘤(periductal stromal sarcoma, PDSS)罕見(jiàn)雙相性腫瘤變型，絕經(jīng)前后女性高度增生的肉瘤樣梭形細(xì)胞圍繞一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管形成“套狀”，浸潤(rùn)周?chē)窘M織 導(dǎo)管

27、或小葉外周由無(wú)明顯變化的增生間質(zhì)包繞，缺乏葉狀結(jié)構(gòu)PDSS增生分布提示源于導(dǎo)管周間質(zhì)PDSS擴(kuò)散至小葉時(shí)圍繞小葉并保留其結(jié)構(gòu),74,PDSS組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：肉瘤樣細(xì)胞密度和非典型性不等的梭形間質(zhì)增生為主，圍繞單個(gè)小管、導(dǎo)管或小葉，形成套狀結(jié)構(gòu)類(lèi)似管周型結(jié)構(gòu)，缺乏葉狀結(jié)構(gòu) 一個(gè)常為多個(gè)結(jié)節(jié)融合或有脂肪組織分開(kāi)，而不形成實(shí)體性結(jié)構(gòu) 核分裂最多的范圍內(nèi)核分裂≥3/10HPFs浸潤(rùn)周?chē)橄俳M織研究顯示核分裂0-2/10有復(fù)發(fā)潛能，無(wú)轉(zhuǎn)

28、移；而核分裂更多者有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移潛能,75,核分裂3-5/10HPFs非典型性很小40歲以下很少見(jiàn)，37-89（平均55.3）歲腫塊0.2-6.0（平均2.97）cm免疫組化：局灶性CD34、CD117，SMA-，ER-、PR-低度惡性復(fù)發(fā)腫瘤可見(jiàn)局灶性PT結(jié)構(gòu)，所有的PDSS隨著時(shí)間推移可能都演化成PT。,76,導(dǎo)管周間質(zhì)增生(periductal stromal hyperplasia,PDSH)：結(jié)節(jié)性、溫和的間質(zhì)增生

29、圍繞正常或變形的導(dǎo)管形成間質(zhì)套 間質(zhì)細(xì)胞無(wú)至輕度非典型性核分裂＜3或0-2/10HPFs.,77,Periductal stromal sarcoma resembling a radial scar, with stromal overgrowthThree recurrences over 10 years with progressive stromal overgrowthFrom Rosen’s Breast Pat

30、hology 3ed.,78,Copyright © 2009 Wolters Kluwer.,2,Periductal Stromal Tumor: A Rare Lesion With Low-Grade Sarcomatous Behavior.,Burga, Ana; Tavassoli, FattanehAmerican Journal of Surgical Pathology. 27(3):343-348, M

31、arch 2003.,79,Copyright © 2009 Wolters Kluwer.,3,FIG. 1.,Multiple nodules of atypical spindle cells forming cuffs around large ducts that retain their architectural structure, devoid of leaf-like pattern. Insert: Hi

32、gh-power view showing relationships of stroma to the epithelial elements.,80,Copyright © 2009 Wolters Kluwer.,3,FIG. 2.,Three PDSS nodules infiltrate into the surrounding adipose tissue coalescing at their interface

33、.,81,Copyright © 2009 Wolters Kluwer.,3,FIG. 3.,Multiple periductal sarcomatous proliferations partially coalescing and infiltrating into adipose tissue. The mammary ducts and open tubules retain their configuration