人類疾病中的高級(jí)基因組組織

1、人類疾病中的高級(jí)基因組改變研究進(jìn)展人類疾病中的高級(jí)基因組改變研究進(jìn)展北京世紀(jì)體醫(yī)院心內(nèi)科楊水祥崔育夏摘要：摘要：基因組通過DNA折疊成染色質(zhì)纖維、染色體域、和最終的染色體組成高級(jí)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。這種高級(jí)基因組織對(duì)基因調(diào)節(jié)和基因表達(dá)的控制起著重要的作用。染色體在組成過程中的缺陷與生理和病理過程有關(guān)。一些基因組織的突變和轉(zhuǎn)錄的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)與人類疾病和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)整體的改變是有一定關(guān)系的，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)基因穩(wěn)定的維持、凋亡和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵作用。關(guān)鍵

2、詞：關(guān)鍵詞：基因組，DNA，染色質(zhì)，疾病基因組在原始狀態(tài)下被折疊成更為高級(jí)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。DNA不同等級(jí)的折疊形成了染色質(zhì)纖維、染色體域和最終的染色體，在最低級(jí)的水平，DNA被包裹在八聚體和核心組蛋白的周圍，它們是染色質(zhì)形成核小體的重要結(jié)構(gòu)成分。成倍核小體通過DNA的伸展連接在一起，并且經(jīng)常被一種連接組蛋白占據(jù)，從而形成串珠狀的直徑大約10nm的纖維。這些初級(jí)的纖維通過進(jìn)一步的相互壓縮形成不同直徑更為高級(jí)的纖維，雖然這些高級(jí)纖維在體內(nèi)精確的

3、幾何結(jié)構(gòu)仍不為人們所知。在更進(jìn)一步的水平，染色質(zhì)纖維折疊成大小約1Mb左右的亞染色體域，這些亞染色體域依次被折疊從而進(jìn)入到染色體間期。在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中，裸露的DNA壓縮形成染色體纖維大概需要10000次折疊。在細(xì)胞間期，染色體是以染色體域的形式存在的。一個(gè)染色體域被定義為特定染色體的DNA占據(jù)在核中心的區(qū)域。這里所謂的“域”指的是被占據(jù)的空間是緊湊的，有特點(diǎn)的，直徑大約23nm的粗糙圓形區(qū)域染色體域的內(nèi)在結(jié)構(gòu)雖然不太清楚，但它很可能是

4、由環(huán)狀染色質(zhì)纖維之間形成的通路通過相互緊密連接和網(wǎng)狀分岔組成的。這種相對(duì)開放的結(jié)構(gòu)可以使基因調(diào)節(jié)因子進(jìn)入到染色體域的內(nèi)部。雖然染色體域在核仁內(nèi)部是離散的結(jié)構(gòu)，但相鄰的染色體能大部分地重疊在一起，而且染色質(zhì)環(huán)能從一個(gè)域很容易地進(jìn)入到相鄰的另一個(gè)域。目前認(rèn)為這種由更高級(jí)結(jié)構(gòu)的基因形成的染色質(zhì)纖維和染色體對(duì)基因的調(diào)節(jié)起著精密的作用。因此這些高級(jí)染色質(zhì)和染色體的結(jié)構(gòu)缺陷導(dǎo)致疾病并不值長(zhǎng)，而它的損耗則阻礙了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞中，SA

5、TB1調(diào)控著許多主要參與細(xì)胞黏附、細(xì)胞信號(hào)通路和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中的基因。SATB1結(jié)合附近許多這些基因，而且它的損耗導(dǎo)致了這些基因遺傳組成的改變。一個(gè)很具有吸引力但目前還未經(jīng)證實(shí)的模型是SATB1作為一個(gè)結(jié)構(gòu)平臺(tái)可以為染色質(zhì)環(huán)提供基地，并且指引著它的靶基因進(jìn)入到共同的監(jiān)管環(huán)境中。SATB1在胸腺組織中只相對(duì)低水平的表達(dá)，測(cè)定該蛋白在其他癌組織中是否發(fā)揮著相同的作用和是否在其他癌組織中影響著一系列相同的基因，將是一項(xiàng)有趣的工作。目前沒有報(bào)道

6、說明癌癥患者的SATB1發(fā)生了突變，它將對(duì)揭開SATB1在癌癥中被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)的機(jī)制起著重要的作用。CTCFCTCF(CCCTC結(jié)合因子)是一種鋅指蛋白，它保留著重要的、高度進(jìn)化的DNA結(jié)合域。這種蛋白被廣泛表達(dá)，雖然它在細(xì)胞核中的水平和定位具有組織和細(xì)胞特異性。CTCF的缺失和它的過度表達(dá)對(duì)基因表達(dá)譜起著普遍重要的作用，并可引起生長(zhǎng)和分化過程中的生理缺陷。越來越多的證據(jù)表明，CTCF作為一種絕緣體蛋白阻礙著基因靶向運(yùn)動(dòng)的增強(qiáng)子，也可以對(duì)相

7、鄰調(diào)控序列的基因起緩沖作用。各種各樣的觀察數(shù)據(jù)表明CTCF通過染色質(zhì)成環(huán)發(fā)揮著絕緣體作用。CTCF形成染色質(zhì)的同型二聚體和多聚體，CTCF介導(dǎo)的染色質(zhì)環(huán)已經(jīng)在各種各樣的基因包括鼠的球蛋白b，人的MHCII，基因印跡H19Igf2中顯露出來，因?yàn)樗菀壮森h(huán)的特性和CTCF在基因組中廣泛被介于1500025000結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的原因，使它成為擔(dān)任整體基因組組織者的強(qiáng)大的候選者，并且通過發(fā)現(xiàn)CTCF也可以介導(dǎo)染色體間的相互作用，強(qiáng)有力地支持了這

8、一點(diǎn)?；蚪M廣泛的研究表明，位于人類11號(hào)染色體上的基因印跡H19Ig2與其他染色體上的調(diào)控元件相互作用，這些染色體間的相互作用是有效印記的關(guān)鍵。CTCF優(yōu)先與有DNA甲基化依賴性的母系抑制等位基因H19Ig2聯(lián)合，而且大多數(shù)染色體間的相互作用出現(xiàn)在母系等位基因并依賴于CTCF，這些提示該蛋白在抑制過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，也因此證明了CTCF在染色體外的成環(huán)作用和染色體內(nèi)的相互作用中所發(fā)揮的整體基因組織者的作用。CTCF與多種疾病有關(guān)。