疑難病癥討論-糖尿病

1、疑難病例討論 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,CASE,男性，66歲，因“口干多飲2月余，加重伴乏力8天”入院。現(xiàn)病史：2月前無誘因出現(xiàn)多飲、多尿，上述癥狀逐漸加重，并伴惡心、嘔吐，于“鄂州市中心醫(yī)院”就診，查“隨機血糖>33.3mmol/L，血氣PH7.12，尿酮+,空腹C肽0.026nmol/l，餐后2小時C肽0.032nmol/l”，診斷為“1型糖尿病酮癥酸中毒”，經(jīng)降糖、補液等治療后病情好轉(zhuǎn)，出院后予以“甘舒

2、霖R 10iu-8iu-9iu，甘精胰島素 22iu qn ，阿卡波糖50mg tid ”治療，空腹血糖7-15mmol/l，餐后兩小時血糖14-25mmol/l。8天前，無明顯誘因出現(xiàn)乏力，伴咳嗽、咳黃色膿痰，于院外予以”頭孢“靜滴，病情未見好轉(zhuǎn)，為進一步收入我科。,既往史：有高血壓病史20年，最高血壓達160/90mmHg，平時長期服用“非洛地平片2.5mg、厄貝沙坦氫氯噻嗪片 150/12.5mg qd”血壓控制尚可。個人史：

3、20年吸煙史，約60支/天，已戒煙3月；飲酒史20年，約酒精100g/天，余無特殊。家族史：否認糖尿病家族史。,體格檢查：T 36.7℃，P 97次/分，BP 129/92mmHg,BMI:21.9 Kg/m2 身高：176cm，體重：68kg 右側(cè)扁桃體可見I度腫大，未見膿性分泌物，雙下肺可聞細濕羅音，以左下肺為主，心界增大，心律齊，未聞及雜音，肝脾未捫及，腎區(qū)無叩痛，雙下肢未見水腫，足背動脈搏動可捫及。,輔

4、助檢查： 入院時隨機血糖High，靜脈血糖 32.44mmol/L血酮：3.4mmol/l血氣分析：PH:7.38，PCO2 37mmHg，PO2 71mmHg，BE -3.2 mmol/l，HCO3- 21.9mmol/l電解質(zhì)： 鉀 5.44 mmol/l，鈉 126.9 mmol/l，鈣2.38mmol/l乳酸2.0mmol/l血圖：Hb 134g/l，WBC 8.02×109/L，N% 70.3%，N 5

5、.63×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白 >5mg/L，C反應(yīng)蛋白 17.73mg/L。尿分析：酸堿度 5.0 （5.5-5.7） 尿糖（GLU） +3 酮體 +2,輔助檢查： 糖化血紅蛋白：10.0%入院第2天：空腹胰島素 3.33uU/ml（4.00-16.80），空腹 C-肽<0.01ug/L （1.10-4.40）胰島素自身抗體(IAA)：5.17IU/ml（0.00-20.00），谷氨酸脫羧

6、酶(GAD）：7.67IU/ml（0.00-30.00）血脂：TG：1.61mmol/L（0.00-1.70） ，TC：3.89mmol/L（0.00-5.18），LDL：2.28mmol/L（0.00-3.37） ，HDL：0.94mmol/L （1.16-1.42）肝功能、腎功能、凝血相、甲狀腺功能、D二聚體未見明顯異常。,輔助檢查： 【頸動脈彩超】：雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜與中層增厚，表面不光滑伴斑塊；右側(cè)鎖骨下動脈起始部斑塊、【心

7、臟彩超】：主動脈增寬，左室舒張功能減低心電圖：竇性心律（心率：95次/分），T波高尖。 【肺部CT】：1、雙肺炎癥可能，以左下肺顯著。2、左肺下葉鈣化灶。3、冠脈及主動脈硬化。4、肝內(nèi)散在小囊腫可能。,患者拒絕完善糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥篩查,考慮診斷： （1）糖尿病 糖尿病酮癥 （2）原發(fā)性高血壓 2級 很高危組 （3） 肺部感染 （4）動

8、脈粥樣硬化癥,治療：入院第1天 補液、胰島素靜脈滴注,【血氣分析】：PH 7.41，PCO2 37mmHg，PO2 75mmHg，HCO3- 23.5mmol/l，BE -0.9 mmol/l。 【心電圖】：竇性心律（心率：85次/分），未見明顯異常。 【電解質(zhì)】：鉀 4.13mmol/l，鈉 132.0 mmol/l ↓，鈣2.20mmol/l。,治療：入院第2天,胰島素泵：基礎(chǔ)率0.6

9、iu/h，餐前大劑量 5iu-5iu-5iu；肺部感染：頭孢唑肟鈉2g q12h ；氨溴索 60mg qd ivgtt；降壓：安博諾 150mg/12.5mg+波依定 2.5mg；調(diào)脂穩(wěn)定斑塊:阿托伐他汀 20mg qn；,入院第2天血糖、血酮（患者按時間測的血糖，未檢測餐后及餐前血糖）,基礎(chǔ)率 0.8iu/h，餐前大劑量 7iu-7iu-7iu,治療：入院第3天,基礎(chǔ)率為0.8iu/h，餐前大劑量為 9iu-7iu-7iu,治療

10、：入院第4天,基礎(chǔ)率為1iu/h，餐前大劑量為 11iu-7iu-7iu,治療：入院第5天,,夜間加餐,午餐前未測血糖,基礎(chǔ)率為1.1iu/h，餐前大劑量為 11iu-9iu-7iu,治療：入院第6天,基礎(chǔ)率1.4iu/h，餐前大劑量11iu-9iu-10iu,治療：入院第7天,基礎(chǔ)率1.4iu/h，餐前大劑量 11iu-9iu-10iu,治療：入院第8天,治療：入院第9天，行饅頭餐實驗：,行饅頭餐（OGTT）,患者因胰島素泵胰島素使用

11、完了，到晚上才開始使用長效胰島素，中間有個空擋期，中間使用普通胰島素降糖治療,入院第9天 --評估胰島功能,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-7iu-10iu（全天61 u） 二甲雙胍緩釋片 0.5g bid,入院第10天 --換為皮下胰島素治療 （第9天完善開始皮下打長效胰島素30iu）,,換皮下方案,1、雙肺散在炎癥較前吸收減少（2018-3-12），左下肺炎癥基本吸收。 2、雙肺多個小結(jié)節(jié)影，部分較前減小。 3、肺

12、氣腫。,入院第10天 --復(fù)查胸部CT,停用抗生素,入院第11天,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-7iu-10iu二甲雙胍早0.5g 晚1g,晚餐前及晚餐后未檢測血糖,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-7iu-10iu二甲雙胍早0.5g 晚1g，羅格列酮 4mg qd,入院第12天,入院第13天,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-10iu-10iu二甲雙胍早0.5g 晚1g，羅格列酮 4mg qd,入院第14天

13、,未按平時正常飲食，同時晚餐前加餐,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-10iu-10iu二甲雙胍早0.5g 晚1g，羅格列酮 4mg qd,降糖方案： 諾和平 26iu qn IH 諾和銳 14iu-8iu-8iu IH 二甲雙胍緩釋片 早0.5g，晚上1g 羅格列酮 4mg qd,入院第15天--出院,1）老年男性，正常體型； 以 ”糖尿病酮癥“為首發(fā)癥狀 2）血糖波動大； 3）IAA、GA

14、D陰性； 4）胰島功能極差，C肽幾乎不能檢測出； 5）此次存在肺部感染 ；,糖尿病病史特點小節(jié)：,1、患者的糖尿病應(yīng)該如何分型？,思考：,1、1型糖尿病？ 2、2型糖尿病 ？ 3、成人隱匿性自身免疫糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults，LADA)？

15、 那到底是哪一型呢？,結(jié)合患者病情暫時考慮： 成人隱匿性自身免疫糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults，LADA）可能性大，但是不排除2型糖尿病或者其他特殊類型糖尿病的可能。臨床分型為：脆性糖尿病,淺談LADA：病程的劃分兩個階段：1、非胰島素依賴期：臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病，而發(fā)病6個月內(nèi)無酮癥，血糖短期內(nèi)可用飲食和/或口服降糖藥控制；2、胰

16、島素依賴期：起病后經(jīng)半年~數(shù)年胰島β細胞功能進行性損傷，患者出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效，最終需依賴胰島素治療。,自起病至發(fā)生繼發(fā)性口服降糖藥失效時間： 平均2年左右；短至數(shù)月，長達10余年診斷價值：只提供線索 無確診意義(誤診或漏診),胰島β細胞功能,LADA患者胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型糖尿病患者; 既往LADA診斷標準曾將空腹和刺激

17、物刺激下的C肽值作為診斷依據(jù)之一；事實上，部分LADA患者（特別是LADA-2型）以胰島素抵抗為主，故新近提出的診斷標準中未再對患者的C肽值進行限定。,胰島β細胞功能的進展,(1)多數(shù)呈緩慢進行性減退 (2)少數(shù)長期維持一定分泌水平 (3)少數(shù)在某階段迅速衰竭,體液免疫 （一）,胰島自身抗體陽性對LADA的診斷起決定作用；GAD-Ab是迄今公認的診斷LADA 最敏感的免疫指標；ICA屬IgG型多克隆性抗體，可能

18、針對所有的胰島自身抗原； IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中陽性率低，且與GAD-Ab重疊幾率大，很少用于LADA的篩查；自身抗體的陽性頻率高低順序為：GAD-Ab>ICA> IAA>IA-2A；,體液免疫 （二）,其他一些少見胰島自身抗體，如CPH-Ab等，對LADA的診斷有一定價值，但尚未完全明確；非胰島β細胞的器官特異性自身抗體如甲狀腺、胃壁細胞抗體在LADA患者中的陽性率較高，但對LADA的診斷無特異性

19、；LADA作為一特殊類型的糖尿病，自身抗體參與的免疫反應(yīng)與經(jīng)典T1DM不盡相同。如LADA自身抗體陽性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，抗體又多以短暫、波動、低水平滴度等方式存在，從而反映β細胞損傷呈緩慢進展過程。,胰島細胞抗體診斷LADA比較,,GAD-Ab,與β細胞緩慢損傷相關(guān)性更好、出現(xiàn)早、持續(xù)時間長、年齡跨度大、陽性率高、檢測方便；GAD-Ab預(yù)測胰島β功能與受試對象發(fā)病年齡、抗體濃度及識別表位等因素相關(guān)；對60u/L時

20、預(yù)見性最好，20~60u/L次之，<20u/L時最差；2型糖尿病患者與低濃度的GAD-Ab（+）LADA組間的C肽值無差異，只有高濃度GAD-Ab+LADA患者的β細胞功能才明顯受損,LADA亞型的劃分,國外學者： 1、GAD-Ab和ICA雙陽性，或攜帶高滴度GAD-Ab的患者臨床特征類似于經(jīng)典1型糖尿病患者，稱為“LADA-1型”； 2、僅單一抗體陽性（如IA2-A等），或攜帶低滴度GAD-Ab者臨床上更傾向于2型糖尿

21、病患者，稱為“LADA-2型”。 我們的研究： 1、GAD-Ab滴度>0.3為“LADA-1型”； 2、0.3>GAD-Ab滴度>0.05，定義為“LADA-2型“。,細胞免疫,LADA患者體內(nèi)活躍著細胞介導的自身免疫反應(yīng)，評價胰島自身抗原特異性T細胞反應(yīng)將非常有助于LADA的診斷;目前主張在抗體篩查的基礎(chǔ)上，對臨床疑診LADA但又缺乏抗體證據(jù)的患者進一步行細胞免疫學方面的檢測，以進一步提高診斷的敏感性。

22、,當前LADA的診斷標準,1. 成年人起病（>30歲）; 2. 診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療;3. 胰島自身抗體陽性。 胰島自身抗體作為β細胞自身免疫的標志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿??；而診斷糖尿病后一段時間內(nèi)不依賴胰島素治療則可與經(jīng)典1型糖尿病鑒別。,1,臨床初診T2DM患者,GAD-Ab和ICA檢測,任意一種或以上抗體陽性,二者均陰性,診斷LADA,CPH-Ab/IA2-A/IAA檢測,任意一種或以上抗體陽

23、性,三者均陰性,檢測PBMC對胰島相關(guān)抗原的增殖反應(yīng),陽性反應(yīng),陰性反應(yīng),胰島放射性核素掃描,有胰島炎,無胰島炎,排除線粒體基因突變糖尿病及MODY,診斷T2DM,,,,,,,,,,,,,,,,,,綜合患者病情，患者抗體相關(guān)檢查未全部完善，僅完善了IAA及GAD，同時由于LADA糖尿病的特點（免疫破環(huán)并非持續(xù)進行，而可能處于發(fā)生和停止兩種狀態(tài)的動態(tài)轉(zhuǎn)化過程中，導致β細胞的免疫損傷以扭曲、反復(fù)的方式進行。同時LADA自身抗體的陽性率和平

24、均滴度均低于T1DM，抗體又多以短暫、波動和低滴度等方式存在，從而使β細胞的損傷呈緩慢進展過程）。 可能存在抗體檢查可能存在“蜜月期”，需多次檢查進一步協(xié)助診治。,下面簡單介紹一下患者糖尿病的臨床分期： 脆性糖尿病,“脆性糖尿病”的概念,“脆性”的含義是指病情極不穩(wěn)定，血糖忽高忽低，難

25、以控制。 “脆性糖尿病”又稱“不穩(wěn)定型糖尿病”，是指病情極不穩(wěn)定、血糖波動范圍大且難以控制的糖尿病。以往大多將“脆性糖尿病”歸于1型糖尿病，而事實上，“脆性糖尿病”也可見于某些胰島功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，它具有血糖晝夜波動大，病情極不穩(wěn)定、不易控制，容易發(fā)生酮癥酸中毒和低血糖兩極分化現(xiàn)象的特點。 “脆性糖尿病”不是糖尿病的一個新類型，而是根據(jù)期臨床特點來命名的。,脆性糖尿病的臨床表現(xiàn),臨床上，脆性糖尿病主要呈現(xiàn)三

26、大特點：1）脆性糖尿病約占1型糖尿病病人的5%，這種病人大多比較消瘦、營養(yǎng)不良，胰島功能極差或完全衰竭；2）患者病情極不穩(wěn)定，即便是在飲食量、運動量和胰島素劑量不變的情況下，血糖也會出現(xiàn)沒有緣由的顯著波動，特別容易發(fā)生低血糖、酮癥酸中毒、甚至昏迷；,3）與一般糖尿病人不同，這種病人對胰島素注射劑量的調(diào)節(jié)十分敏感。當血糖升高時，稍稍增加一點胰島素注射劑量（例如2個單位）就發(fā)生低血糖，而血糖下降時，稍稍減少一點胰島素劑量，血糖又明顯升

27、高，因此，治療難度甚大。,脆性糖尿病的診斷,目前尚無統(tǒng)一標準?！秾嵱脙?nèi)分泌學》第2版中提出的標準： 在連續(xù)數(shù)月保持進食量、運動量及胰島素用法及用量恒定的情況下，仍出現(xiàn)以下情況：1、非同日空腹血糖（FPG）波動5.55mmol/L（100mg/dl）以上2、日內(nèi)血糖變動幅度達11.1mmol/L （200mg/dl）以上，無明確誘因（須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象）,3、每日尿糖排出3.0克以上4、不能預(yù)期的低血糖發(fā)作5、頻

28、繁出現(xiàn)尿酮體陽性,脆性糖尿病的可能機理,目前認為主要是由于病人胰島功能完全衰竭致使內(nèi)源性胰島素極度匱乏，另外，病人往往同時伴隨胰腺α細胞功能（即分泌胰高血糖素的能力）降低，如此以來，病人的血糖調(diào)控完全依賴于外源性胰島素，而不受自身血糖濃度的反饋調(diào)節(jié)。,由于外源性胰島素在藥代動力學上（主要指藥物吸收、分布、作用高峰以及代謝清除等等）與生理性胰島素分泌有明顯差別，加之患者自身缺乏有效的輔助調(diào)節(jié)功能，致使其血糖極不穩(wěn)定，波動性顯著增加。,此外

29、，腎上腺和自主神經(jīng)系統(tǒng)對低血糖的反應(yīng)（即分泌腎上腺激素、去甲腎上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易發(fā)生低血糖及血糖波動的一個重要原因。 血糖脆性增加不能以胰島素用量過大引起低血糖發(fā)作，繼而發(fā)生反跳性血糖升高來解釋。,為什么加用羅格列酮后患者血糖控制較好，下面我們從羅格列酮的作用機制來解釋其原理？,1、增強胰島素調(diào)控 Ⅱ型糖尿病由于β細胞受損，導致其分泌的胰島素不足以有效促進機體組織吸收利用血液中的葡萄糖，以及抑制

30、機體組織的多糖水解。 TZDs是氧化物酶體增長因子活化受體激動劑，能高效激動活化過氧化物酶體增殖因子活化受體PPAR-7。研究表明TZDs為PPAR一7配體。通常情況下PPAR-7元配體，而是與維甲酸X形成異二聚體(RXR)，此時沒有調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性。,當p細胞有配體TZDs存在時，其與PPAR一7結(jié)合。使PPAR-7立體空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，與維甲酸x形成的異二聚體解離。解離后PPAR一7激活，可啟動β細胞中多個調(diào)控葡萄糖

31、及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。這些基因包括胰島素受體底物一2(IRS2)及葡萄糖轉(zhuǎn)運子一4(GluT一4)，這樣就可以增加葡萄糖的敏感性。,2、保護胰島β細胞β 糖尿病病情加重主要由于胰島β細胞功能的逐步持續(xù)衰竭。在此階段進行TZDs干預(yù)，胰島β細胞分泌胰島素明顯恢復(fù)，說明TZDs阻止了口細胞的衰退，延緩Ⅱ型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。 其作用機理為：TZDs可以提高胰島素敏感性，減弱胰島素抵

32、抗，調(diào)控糖代謝而使血糖下降，從而減輕因血糖升高而引起的葡萄糖對胰島p細胞的毒性作用。,另外，體內(nèi)甘油三酯和游離脂肪酸過多會損害胰島β細胞，TZDs能夠有效減少甘油三酯和游離脂肪酸濃度，減輕其對胰島β細胞的脂毒性作用，有利于細胞自動功能修復(fù)，發(fā)揮對胰島β細胞的直接保護作用。美國前瞻性糖尿病預(yù)防研究(DPP)結(jié)果顯示，曲格列酮干預(yù)IGT一年后較安慰組Ⅱ型糖尿病的發(fā)病率減少75％c”。,一項大型臨床研究顯示，服羅格列酮和二甲雙胍合用比單用二甲