產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析.

1、1,,,,,,,產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析,拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)量部，王麗麗2009.10.27,2,定義,產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（歐盟稱(chēng)為產(chǎn)品質(zhì)量回顧－Product Quality Review PQR）是對(duì)活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量回顧性分析。 是針對(duì)一系列的生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的回顧分析，客觀評(píng)價(jià)產(chǎn)品生產(chǎn)與批準(zhǔn)工藝（已驗(yàn)證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)工藝的適應(yīng)性，辨識(shí)任何顯著的趨勢(shì)并控制；確保產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定可控

2、，產(chǎn)品始終如一地保持一定的質(zhì)量水平；確保產(chǎn)品質(zhì)量符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；為持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和管理風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。,3,概述（一）,1976年2月13日FDA在重新編寫(xiě)藥品的GMP時(shí)，提出了每個(gè)藥品應(yīng)提交書(shū)面概況的提案，其目的是要求藥品生產(chǎn)企業(yè)制定規(guī)程對(duì)每個(gè)藥品進(jìn)行質(zhì)量回顧。這個(gè)提案經(jīng)修訂后要求，每個(gè)公司應(yīng)建立自己產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估程序，基于一個(gè)年度，對(duì)GMP所要求的記錄進(jìn)行回顧，這一要求在cGMP法規(guī)21CFR211.80（e）公布并于19

3、79年3月28日生效。2001年FDA公布了Q7A對(duì)活性藥物成分的指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則要求企業(yè)對(duì)API進(jìn)行產(chǎn)品年度回顧。歐洲藥品管理局于2004年，在對(duì)公眾發(fā)布的歐盟GMP草案中，第一次提出產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的要求?，F(xiàn)行歐盟GMP第一章包括了執(zhí)行PQR的要求。,4,概述（二）,中國(guó)98版GMP中對(duì)PQR沒(méi)有作明確的規(guī)定和要求，但在部分省份試行的藥品質(zhì)量受權(quán)人制度中要求，企業(yè)藥品質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)每年至少一次向藥品監(jiān)督管理部門(mén)上報(bào)企業(yè)的藥品G

4、MP實(shí)施情況和產(chǎn)品的年度質(zhì)量回顧分析情況。 （2007年廣東省開(kāi)展了受權(quán)人制定的試點(diǎn)實(shí)施工作，目前該制度已在湖南、云南、四川等全國(guó)多個(gè)省市進(jìn)行推廣）中國(guó)GMP修訂征求意見(jiàn)稿中增加了質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)和進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的規(guī)定，并明確質(zhì)量受權(quán)人確保質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。,5,概述（三）,GMP征求意見(jiàn)稿對(duì)產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的規(guī)定企業(yè)應(yīng)每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)

5、準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，回顧分析應(yīng)有文件記錄。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并有是否需要采取整改和預(yù)防性措施或進(jìn)行再驗(yàn)證的評(píng)估意見(jiàn)。應(yīng)有文件和記錄說(shuō)明采取整改措施的理由。應(yīng)及時(shí)、有效地完成經(jīng)批準(zhǔn)的整改計(jì)劃。應(yīng)有檢查、回顧這類(lèi)措施的管理規(guī)程，自檢過(guò)程中，應(yīng)檢查管理規(guī)程的有效性。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按產(chǎn)品的劑型分類(lèi)進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無(wú)菌制劑等。當(dāng)企業(yè)

6、為藥品委托生產(chǎn)的受托方時(shí)，委托方和受托方之間應(yīng)有書(shū)面的技術(shù)合同，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品放行的質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)確保質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。,6,概述（四）,內(nèi)容對(duì)比:,7,概述（五）,8,目的,為了確認(rèn)在現(xiàn)行生產(chǎn)工藝及控制方法條件下產(chǎn)出的產(chǎn)品其安全性、有效性、持續(xù)性及質(zhì)量符合規(guī)定的水平。,發(fā)現(xiàn)明顯趨勢(shì)，對(duì)產(chǎn)品作出正確分析和評(píng)價(jià)，以利于更好改進(jìn)。,通過(guò)向藥監(jiān)部門(mén)上報(bào)產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析，可使藥品監(jiān)督部門(mén)掌握企業(yè)質(zhì)

7、量動(dòng)態(tài)及質(zhì)量管理效果，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，糾正偏差，提高監(jiān)管效率。,通過(guò)PQR，可以向企業(yè)決策層提供最新產(chǎn)品質(zhì)量信息，可以促進(jìn)企業(yè)內(nèi)各部門(mén)產(chǎn)品信息共享，有利于產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和提高。,9,工作流程,QA負(fù)責(zé)制定PQR管理程序，并進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn),QA制定年度產(chǎn)品質(zhì)量計(jì)劃，按計(jì)劃任務(wù)分派到各職能部門(mén)，并規(guī)定時(shí)限,各職能部門(mén)按要求收集產(chǎn)品相關(guān)信息/數(shù)據(jù)，按時(shí)交至QA,QA收集產(chǎn)品相關(guān)信息/數(shù)據(jù)，按一定格式進(jìn)行匯總及整理，并進(jìn)行趨勢(shì)分析,QA召集專(zhuān)門(mén)會(huì)議

8、，組織相關(guān)人員對(duì)產(chǎn)品的相關(guān)信息/數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、討論和評(píng)價(jià)，并對(duì)重大事項(xiàng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,QA記錄匯總會(huì)議的分析討論結(jié)果及產(chǎn)品質(zhì)量回顧年度的質(zhì)量狀態(tài)總結(jié)，形成報(bào)告，報(bào)QP審批。批準(zhǔn)的報(bào)告復(fù)印、分發(fā)到個(gè)相關(guān)職能部門(mén)，原件存檔,,制定流程，組織培訓(xùn),分派任務(wù),匯總整理,收集信息/數(shù)據(jù),總結(jié)、報(bào)告、歸檔,分析討論,,,,,,QP,,,督促企業(yè)按計(jì)劃開(kāi)展PQR批準(zhǔn)PQR向藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告,10,職責(zé)部門(mén),,11,職責(zé)（一）,質(zhì)量受權(quán)人督促

9、企業(yè)完成年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧批準(zhǔn)產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告 將質(zhì)量回顧情況，以書(shū)面形式報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門(mén),年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧涉及的職責(zé)部門(mén)及對(duì)應(yīng)的職責(zé)可依據(jù)企業(yè)的組織架構(gòu)和部門(mén)職責(zé)作出調(diào)整，但應(yīng)涵蓋回顧要求的各項(xiàng)內(nèi)容。,12,職責(zé)（二）,QA職責(zé)建立企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧管理流程，并負(fù)責(zé)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。制定年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧計(jì)劃，并分派相關(guān)任務(wù)。產(chǎn)品年度回顧基礎(chǔ)信息（包括產(chǎn)品名稱(chēng)、物料號(hào)、規(guī)格、包裝規(guī)格 等）產(chǎn)品放行/拒絕放

10、行及調(diào)查情況、生產(chǎn)總批次/總批量、年度總產(chǎn)量和綜合收率產(chǎn)品偏差統(tǒng)計(jì)分析（包括內(nèi)容、原因、采取措施及結(jié)果）產(chǎn)品變更統(tǒng)計(jì)分析（或者變更控制部門(mén)）（包括變更內(nèi)容、原因、時(shí)間及執(zhí)行情況）產(chǎn)品的客戶(hù)投訴統(tǒng)計(jì)分析（包括投訴原因、數(shù)量及處理結(jié)果）產(chǎn)品召回、返工、再加工統(tǒng)計(jì)分析（包括數(shù)量、原因、處理結(jié)果）與質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品退貨統(tǒng)計(jì)及分析（包括返回?cái)?shù)量、原因及處理結(jié)果）企業(yè)回顧年度自檢、接受檢查情況產(chǎn)品年度回顧信息匯總、會(huì)議召集、報(bào)告的整理、

11、評(píng)價(jià)、審批、分發(fā)、歸檔。,13,職責(zé)（三）,QC職責(zé)原輔料、內(nèi)包裝材料及產(chǎn)品檢驗(yàn)方法及標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)（產(chǎn)品及用于產(chǎn)品的主要原輔料、內(nèi)包裝材料的檢驗(yàn)方法、限度標(biāo)準(zhǔn)是否有變更及相關(guān)評(píng)價(jià)；注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方法及限度標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比）以放行標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，對(duì)原輔料、內(nèi)包裝材料及成品檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行總評(píng)估（列表顯示產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果，對(duì)重點(diǎn)數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)分析）產(chǎn)品相關(guān)超標(biāo)統(tǒng)計(jì)及分析（OoS產(chǎn)生原因、調(diào)查、處理結(jié)果，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響）工藝用水，與藥品直接接觸壓

12、縮空氣系統(tǒng)質(zhì)量情況工藝用水情況包括檢測(cè)結(jié)果與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合度、與水系統(tǒng)相關(guān)的異常情況及相應(yīng)調(diào)查及采取措施的有效性、水源檢測(cè)情況等QC放行/拒絕放行情況產(chǎn)品穩(wěn)定性情況及趨勢(shì)分析和評(píng)價(jià)（或者為QA職責(zé)）環(huán)境監(jiān)測(cè)情況委托檢驗(yàn)情況（如適用）,14,職責(zé)（四）,生產(chǎn)部（工藝技術(shù)部）：生產(chǎn)批次清單產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏離情況及應(yīng)對(duì)方法、改進(jìn)和預(yù)防措施產(chǎn)品的中間體/半成品、成品以及包裝材料的平衡或收率超出規(guī)定范圍的調(diào)查產(chǎn)品的收率、

13、平衡統(tǒng)計(jì)及分析關(guān)鍵工藝過(guò)程控制數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)及分析工藝或設(shè)備變更情況產(chǎn)品涉及的生產(chǎn)用儀器、儀表校驗(yàn)情況產(chǎn)品的處方、工藝規(guī)程及其變更情況、效果分析與注冊(cè)文件比較，確認(rèn)現(xiàn)行工藝的有效性工藝驗(yàn)證情況包括生產(chǎn)工藝、包裝工藝及變更供應(yīng)商后，新供應(yīng)商供應(yīng)原料首次生產(chǎn)時(shí)的工藝驗(yàn)證情況總結(jié)其他必要的數(shù)據(jù),15,職責(zé)（五）,醫(yī)學(xué)部（注冊(cè)部）：產(chǎn)品報(bào)批注冊(cè)情況新產(chǎn)品監(jiān)測(cè)期臨床應(yīng)用安全、有效性或最佳使用情況等補(bǔ)充信息和產(chǎn)品相關(guān)的影響到GMP證

14、書(shū)等方面的信息產(chǎn)品的許可變更情況不良反應(yīng)情況 包括已經(jīng)在說(shuō)明書(shū)上體現(xiàn)的已知不良反應(yīng)信息和該年度發(fā)現(xiàn)、上報(bào)/或處理的新的不良反應(yīng)信息和嚴(yán)重的不良反應(yīng)信息物流部：產(chǎn)品的原輔料、包裝材料的供應(yīng)情況統(tǒng)計(jì)產(chǎn)品退貨情況（主要非質(zhì)量原因引起的退貨）工程部關(guān)鍵設(shè)備的變更、運(yùn)行和驗(yàn)證情況工用系統(tǒng)的變更、運(yùn)行和驗(yàn)證情況（空氣凈化處理系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)等）,16,原則,回顧時(shí)間段 按年度，如2009年1月至2009

15、年12月時(shí)間段，如2008年7月至2009年7月回顧范圍多個(gè)產(chǎn)品單個(gè)產(chǎn)品（推薦）委托加工產(chǎn)品 委托生產(chǎn)的產(chǎn)品，可以在合同簽訂時(shí)明確由受托方負(fù)責(zé)產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，委托方可不必重復(fù)進(jìn)行回顧，但受托方進(jìn)行的年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧形式、內(nèi)容應(yīng)符合委托方年度質(zhì)量回顧規(guī)程要求，應(yīng)保證回顧結(jié)果、評(píng)價(jià)結(jié)論能夠真實(shí)反應(yīng)產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量情況。,17,回顧內(nèi)容概述,回顧內(nèi)容可按以下六部分分別闡述,一 基本情況概述,二 生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析評(píng)價(jià),三

16、 自檢情況、接受監(jiān)督檢查和抽檢情況,四 產(chǎn)品不良反應(yīng)情況概述,五 產(chǎn)品質(zhì)量投訴、退貨和不合格品或產(chǎn)品召回,六 結(jié)論,18,基本情況概述－1,產(chǎn)品基本信息：品名、物料號(hào)、規(guī)格、包裝規(guī)格等對(duì)于按劑型、產(chǎn)品系列分類(lèi)的多個(gè)產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)產(chǎn)品情況進(jìn)行描述。如下圖對(duì)其中包含的停產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)分別列出，并描述停產(chǎn)原因；對(duì)產(chǎn)品年度生產(chǎn)批次少的產(chǎn)品可不列入年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧范圍（如小于4批） ，但應(yīng)該對(duì)其基礎(chǔ)信息進(jìn)行介紹；對(duì)產(chǎn)品

17、采用不同生產(chǎn)線生產(chǎn)可在基本情況介紹中對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行描述，或者在產(chǎn)品生產(chǎn)情況列表中注明某一批產(chǎn)品采用的生產(chǎn)線。必要時(shí)可以與往年數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,19,基本情況概述－2,對(duì)于單個(gè)品種年度質(zhì)量回顧，可在基本情況概述中列入產(chǎn)品注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更信息、有效期變更信息等其它產(chǎn)品信息；也可以列表匯總產(chǎn)品主要質(zhì)量狀況，如總偏差率、總投訴率、返工批數(shù)、召回批數(shù)等。必要時(shí)可以與往年數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,案例1: 以總產(chǎn)量與往年數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：,返回,20,生

18、產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－目錄,原輔料、內(nèi)包裝材料批次、質(zhì)量情況生產(chǎn)工藝過(guò)程控制、中間體質(zhì)量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析成品檢驗(yàn):結(jié)果、趨勢(shì)分析檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況偏差情況概述返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況變更情況概述穩(wěn)定性考察情況藥品注冊(cè)情況廠房、設(shè)施、設(shè)備情況概述：變更、維修、監(jiān)測(cè)驗(yàn)證情況：設(shè)備、設(shè)施、工藝等對(duì)技術(shù)協(xié)議的回顧分析，以確保內(nèi)容更新。委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況概述,21,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－1,原輔料、內(nèi)包裝材料批

19、次、質(zhì)量情況描述主要原輔料、內(nèi)包裝材料的購(gòu)進(jìn)情況、質(zhì)量檢驗(yàn)情況。對(duì)于新供應(yīng)商物料應(yīng)重點(diǎn)敘述。,可以對(duì)物料的缺陷投訴情況進(jìn)行回顧，匯總投訴描述及處理方法，有無(wú)拒收情況，并從供應(yīng)商質(zhì)量管理方面或者該物料是否影響本公司產(chǎn)品質(zhì)量等方面進(jìn)行綜合分析評(píng)價(jià)。,22,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－2.1,生產(chǎn)工藝過(guò)程控制、中間體質(zhì)量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)生產(chǎn)過(guò)程控制參數(shù)并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時(shí)限，膏劑密度，收率等。

20、可以根據(jù)列表描述每項(xiàng)參數(shù)的范圍，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是否在合格限度內(nèi)，對(duì)不合格情況可進(jìn)行詳細(xì)描述。,23,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－2.2,案例2：某公司在對(duì)某新產(chǎn)品收率的回顧分析,產(chǎn)品－收率圖（限度：95%~100％）,分析：由于該產(chǎn)品為新產(chǎn)品，可以根據(jù)該產(chǎn)品全年收率的情況，重新評(píng)估其制定的收率限度的合理性。從圖中發(fā)現(xiàn)雖然該產(chǎn)品年度平均收率在規(guī)定限度內(nèi)（95％～100％）， 但是其中有7批產(chǎn)品的收率

21、低于規(guī)定限度。調(diào)查發(fā)現(xiàn)整個(gè)過(guò)程無(wú)異常，但由于產(chǎn)品本身的外觀質(zhì)量要求較高，設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中的偏移導(dǎo)致外觀廢品量較大，而產(chǎn)品又不能進(jìn)行二次包裝，造成產(chǎn)品收率低。考慮改進(jìn)設(shè)備，適當(dāng)調(diào)整收率可接受范圍。,對(duì)于重點(diǎn)項(xiàng)目應(yīng)做趨勢(shì)分析，如混合粉水分、含量、收率等。,24,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－3.1,成品檢驗(yàn)：結(jié)果、趨勢(shì)分析統(tǒng)計(jì)成品質(zhì)量控制指標(biāo)，例如成品雜質(zhì)檢查、含量、溶出度、含量均勻度、崩解時(shí)限、酸堿度、微生物限度等。,可以分別描述每項(xiàng)控制指標(biāo)

22、的情況，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度內(nèi)，是否有不良趨勢(shì)，對(duì)不合格情況可進(jìn)行詳細(xì)描述。,25,以放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定情況，對(duì)主要質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行趨勢(shì)分析。如，活性成分測(cè)試結(jié)果評(píng)估，評(píng)估方法應(yīng)給出數(shù)據(jù)的最高點(diǎn)和最低點(diǎn)，計(jì)算所有數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值、極差和標(biāo)準(zhǔn)偏差，繪制控制圖，當(dāng)至少7個(gè)連續(xù)數(shù)據(jù)點(diǎn)顯示出一種趨勢(shì)或變化時(shí)，應(yīng)對(duì)結(jié)果進(jìn)行討論。必要時(shí)可以將相關(guān)測(cè)試的數(shù)據(jù)結(jié)果與上一年相應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 對(duì)于被確

23、認(rèn)為OoS結(jié)果的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)獨(dú)立分析。,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－3.2,26,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－3.3,年度批－雜質(zhì)A分析圖，限度≤1.2％,年度批－含量均勻度RSD值分析圖,案例3： 趨勢(shì)分析圖分析,分析：雜質(zhì)A圖，回顧年度所有批次雜質(zhì)A均小于放行標(biāo)準(zhǔn)（≤1.2％），且均在3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)波動(dòng)（上限1.2％，下限0.1％），所有值在平均值左右波動(dòng)，分析該項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定。含量均勻度圖，所有批次含量均勻度RSD值合格，但其中一批超過(guò)

24、3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差限度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批產(chǎn)品含量均勻度平均值結(jié)果波動(dòng)較大，分析中應(yīng)關(guān)注。,,,X-3б,均值X,X＋3б,X＋3б,27,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－3.4,分析：連續(xù)11批產(chǎn)品含量值在平均值或平均值以下，且其中有兩批處于下限，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品含量的變化。可以從以下方面展開(kāi)調(diào)查：生產(chǎn)過(guò)程中采用的活性成分、投料、水分、所用設(shè)備、生產(chǎn)操作等對(duì)產(chǎn)品含量有影響的各種因素。尋找含量低的原因及采取何種預(yù)防糾正措施，必

25、要時(shí)修改生產(chǎn)工藝。,產(chǎn)品－含量（限度：95%~105%）,案例4：某公司在對(duì)某產(chǎn)品含量的回顧分析,,28,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－3.6,分析： 通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)制作控制圖分析發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品受濕度影響比較大，夏季產(chǎn)品水分含量基本在全年水分含量平均值以上，明顯高于其它季節(jié)，且有偏離控制上限（3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差）的趨勢(shì)。通過(guò)含量、水分2張圖對(duì)比發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品含量與產(chǎn)品水分有成反比的趨勢(shì)，夏季水分含量高時(shí)產(chǎn)品含量低。綜合考慮，該產(chǎn)品極易吸潮，生產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格

26、控制環(huán)境濕度及生產(chǎn)時(shí)間，采取防止吸潮的措施。,29,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－4.1,檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況包括穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品在有效期內(nèi)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況回顧OoS產(chǎn)生原因，調(diào)查結(jié)果，所采取的措施及預(yù)防矯正措施。,30,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－4.2,每一個(gè)超標(biāo)結(jié)果都應(yīng)該有一個(gè)明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采取適當(dāng)措施，評(píng)估措施效果。例如選擇內(nèi)包裝材料供應(yīng)商穩(wěn)定性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品水分超標(biāo)，確定是由于內(nèi)包裝材料不符合要求，而拒絕使用；某一注射劑

27、產(chǎn)品一批含量明顯低于標(biāo)準(zhǔn)，啟動(dòng)OoS調(diào)查程序，確定操作人員稱(chēng)量物料過(guò)程操作錯(cuò)誤，少投料。但有時(shí)一個(gè)OoS出現(xiàn)可能很難發(fā)現(xiàn)直接原因，可能需要考察歷年OoS結(jié)果，并結(jié)合產(chǎn)品控制指標(biāo)綜合分析。例如某一注射劑產(chǎn)品一次檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)含量結(jié)果低于放行標(biāo)準(zhǔn)，啟動(dòng)調(diào)查程序，未發(fā)現(xiàn)異常，調(diào)查該產(chǎn)品其它OoS，發(fā)現(xiàn)類(lèi)似情況曾經(jīng)出現(xiàn)，對(duì)年度含量結(jié)果進(jìn)行控制圖分析，發(fā)現(xiàn)其含量平均值接近放行標(biāo)準(zhǔn)限度，雖然每一點(diǎn)不低于3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差，但有較大波動(dòng)時(shí)含量可能低于放行標(biāo)準(zhǔn)

28、，通過(guò)分析評(píng)價(jià)，應(yīng)當(dāng)變更生產(chǎn)工藝投料量。,31,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－5.1,偏差情況調(diào)查及整改效果包括所有重大偏差以及相關(guān)的調(diào)查和所采取的整改措施?？梢愿鶕?jù)偏差產(chǎn)生的原因進(jìn)行分類(lèi)，比如設(shè)備原因、環(huán)境原因、物料原因、操作原因、工藝原因等，或?qū)ζ町a(chǎn)生的過(guò)程進(jìn)行分類(lèi)，如稱(chēng)量過(guò)程、制粒過(guò)程、壓片過(guò)程、包裝過(guò)程等，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類(lèi)（如重大、次要偏差）。對(duì)重大偏差應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，也可以將其糾正預(yù)防措施列入下一年度

29、的質(zhì)量考察項(xiàng)目?？梢詫⑵畹陌l(fā)生率與往年數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)發(fā)生偏差的趨勢(shì)及重復(fù)發(fā)生的偏差產(chǎn)生原因進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)糾正預(yù)防措施的有效性。,32,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－6.1,返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況返工是所有或部分規(guī)定的生產(chǎn)步驟的重復(fù)；重新加工是應(yīng)用與規(guī)定生產(chǎn)程序不同的生產(chǎn)過(guò)程步驟，包括使用不同的溶劑、處理設(shè)備或程序條件大的變更，使產(chǎn)品質(zhì)量成為可接受的（如，片劑粉碎后再壓片）。重檢過(guò)程是指挑出有物理缺陷的（例如片子表面有

30、微小瑕疵）產(chǎn)品過(guò)程。拒收（拒絕放行）指成品不符合放行標(biāo)準(zhǔn)，而拒絕出廠過(guò)程。,33,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－6.2,可回顧批次，數(shù)量、原因、相應(yīng)調(diào)查、結(jié)果等內(nèi)容（此部分內(nèi)容和偏差內(nèi)容有重復(fù)時(shí)，可選擇其一進(jìn)行重點(diǎn)介紹）可依據(jù)出現(xiàn)返工、重新加工、重檢查、拒絕放行情況出現(xiàn)的原因、頻次、趨勢(shì)進(jìn)行分析；對(duì)返工、重新加工、重檢查的產(chǎn)品質(zhì)量情況進(jìn)行跟蹤，如果對(duì)返工后產(chǎn)品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，可以對(duì)考察結(jié)果進(jìn)行分析，評(píng)估處理方法是否影響產(chǎn)品質(zhì)量；并對(duì)采取

31、的糾正預(yù)防措施的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。,34,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－7,變更情況概述包括原輔料、包裝材料及供應(yīng)商的變更、生產(chǎn)工藝過(guò)程的變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或檢驗(yàn)方法的變更等?？筛鶕?jù)變更的性質(zhì)、范圍，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的潛在影響進(jìn)行變更分類(lèi)。變更匯總原則：回顧年度提出的變更 回顧年度完成的變更對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行描述，說(shuō)明變更是否注冊(cè)。對(duì)完成的變更結(jié)果可進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析變更的適當(dāng)性。

32、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝變更可提供前后對(duì)比，評(píng)價(jià)變更后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。,35,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－8.1,穩(wěn)定性考察情況概述包括加速穩(wěn)定性及持續(xù)穩(wěn)定性回顧原則：回顧年度開(kāi)始批次的穩(wěn)定性 回顧年度完成批次的穩(wěn)定性回顧穩(wěn)定性考察批次、貯藏條件、考察目的、結(jié)果，對(duì)有未結(jié)束的穩(wěn)定性考察可匯總已完成考察的月份,36,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－8.2,統(tǒng)計(jì)穩(wěn)定性考察結(jié)果對(duì)結(jié)果趨勢(shì)情況進(jìn)行分析 可

33、進(jìn)行單批產(chǎn)品不同月份穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)的分析，進(jìn)行縱向的統(tǒng)計(jì)，利用趨勢(shì)圖分析趨勢(shì)變化，評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。 可進(jìn)行一個(gè)產(chǎn)品不同批次的穩(wěn)定性考察結(jié)果分析，橫向?qū)Ρ刃誀?、有關(guān)物質(zhì)檢查、含量等指標(biāo)變化，評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。結(jié)論，說(shuō)明產(chǎn)品在效期內(nèi)是否穩(wěn)定,37,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－8.3,月份－溶出曲線圖,批間，月份－含量圖,批間，月份－雜質(zhì)A量圖,案例7: 某產(chǎn)品穩(wěn)定性分析,38,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－9.1,藥品注冊(cè)的申報(bào)藥品注冊(cè)所

34、有變更的申報(bào)、批準(zhǔn)或退審情況 現(xiàn)行放行/效期標(biāo)準(zhǔn)和方法與注冊(cè)文件比較，確認(rèn)有效性。可采用圖表對(duì)照分析,39,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－9.2,現(xiàn)行工藝與注冊(cè)工藝對(duì)比分析工藝，確認(rèn)生產(chǎn)工藝有效性?？刹捎脠D表進(jìn)行工藝對(duì)比,40,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－10,廠房、設(shè)備的變更情況包括升級(jí)設(shè)備軟件、變更和產(chǎn)品相關(guān)的設(shè)備部件，取消和增加設(shè)備功能。評(píng)價(jià)變更是否適當(dāng)，變更后對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)及質(zhì)量的影響?？刹扇×斜韺?duì)變更情況描述,41,生產(chǎn)和質(zhì)量控

35、制情況分析－11,驗(yàn)證情況包括廠房、設(shè)備設(shè)施、工藝、水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣等?？闪斜韺?duì)驗(yàn)證情況進(jìn)行敘述，驗(yàn)證項(xiàng)目、目的、時(shí)間、驗(yàn)證結(jié)果?？梢詫Ⅱ?yàn)證完成情況與驗(yàn)證母計(jì)劃進(jìn)行對(duì)比，考察完成情況及完成效果?？蓡为?dú)進(jìn)行回顧,42,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－12,對(duì)技術(shù)協(xié)議的回顧分析，以確保內(nèi)容更新。委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況概述對(duì)于委托生產(chǎn)可以由受委托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品回顧對(duì)于委托檢驗(yàn)，可以在產(chǎn)品原輔料、內(nèi)包裝、產(chǎn)品質(zhì)量部分介

36、紹,返回,43,自檢情況,自檢情況、接受監(jiān)督檢查（包括藥品GMP認(rèn)證檢查、跟蹤檢查等）和抽檢情況次數(shù)關(guān)鍵問(wèn)題的整改措施概述產(chǎn)品質(zhì)量抽檢情況：不合格情況、原因分析、處理情況可單獨(dú)回顧,返回,44,產(chǎn)品不良反應(yīng)情況,產(chǎn)品不良反應(yīng)情況概述不良反應(yīng)數(shù)量、類(lèi)別，包括已存在的和新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)處理結(jié)果上報(bào)情況可統(tǒng)計(jì)說(shuō)明書(shū)中已存在的不良反應(yīng)發(fā)生率，分析趨勢(shì)，必要時(shí)和往年ADR數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。說(shuō)明書(shū)中未規(guī)定的不良反應(yīng)，可分別匯總，分析A

37、DR與應(yīng)用產(chǎn)品的關(guān)系，是直接影響或者存在藥物相互作用，計(jì)算ADR發(fā)生率，評(píng)估ADR風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估是否需要對(duì)說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)項(xiàng)目進(jìn)行修訂?？捎舍t(yī)學(xué)部單獨(dú)回顧,返回,45,投訴、退貨和不合格品或產(chǎn)品召回－1,缺陷產(chǎn)品投訴應(yīng)涉及所有因質(zhì)量原因造成的投訴和相關(guān)調(diào)查處理結(jié)果采取的預(yù)防糾正措施,46,投訴、退貨和不合格品或產(chǎn)品召回－2,產(chǎn)品退貨和召回應(yīng)涉及所有因質(zhì)量原因造成的產(chǎn)品退貨和召回和相關(guān)調(diào)查處理結(jié)果采取的預(yù)防糾正措施,返回,47,