[學(xué)習(xí)]干燥綜合征合并甲狀腺疾

1、干燥綜合征合并甲狀腺疾病研究進(jìn)展,福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院免疫內(nèi)科林 玲 2009年9月·南昌,自身免疫病臨床譜復(fù)雜，誤漏診常難避免，其伴發(fā)病多是復(fù)雜臨床譜的原因之一。如何尋找自身免疫病與伴發(fā)病二者的相關(guān)表現(xiàn)及共性跡象，予以早期識(shí)別，對(duì)避免誤漏診至關(guān)重要。本文重點(diǎn)簡(jiǎn)述干燥綜合征伴甲狀腺疾病的診治若干問(wèn)題，以期共同提高臨床決策能力及診治水平。,干 燥 綜 合 征,干燥綜合征（Sjogren‘s synd

2、rome）是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，具有高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的彌漫性結(jié)締組織病，其免疫性炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細(xì)胞。,干燥綜合征各系統(tǒng)受累,Ⅰ型腎小管性酸中毒,成年人腮腺炎,肝功能損害膽汁性肝硬化,周期性低血鉀性麻痹,慢性胰腺炎,甲狀腺功能減退,萎縮性胃炎,肺間質(zhì)性病變,干燥綜合征的多系統(tǒng)受累,甲狀腺病變主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥和橋本氏甲狀腺炎甲狀腺和唾液腺有相同的致病性抗原，甲狀腺濾泡上皮細(xì)

3、胞和唾液腺的上皮組織發(fā)生相似的自身免疫反應(yīng)。諸多研究證實(shí)原發(fā)性干燥綜合征和橋本氏甲狀腺炎在病理學(xué)上甲狀腺與腮腺有著相似的病理改變。,自身免疫性甲狀腺炎（Autoimmunethyroidtis, AIT）,主要包括四種類型： （1）甲狀腺腫型，過(guò)去稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎或橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis ,HT） （2）甲狀腺萎縮型（atrophic thyroidtis,AT） （3

4、）無(wú)癥狀甲狀腺炎（Silent thyroiditis） 無(wú)痛性甲狀腺炎（painless thyroiditis） （4）產(chǎn)后甲狀腺炎（Postpartum thyroiditis PPT）,橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis,HT）,發(fā)病機(jī)制： HT是公認(rèn)的器官特異性自身免疫病，具有一定的遺傳傾向； 本病的特征存在高滴度的TPOAb及TgAb； TPOAb具有抗體依賴介導(dǎo)的細(xì)胞

5、毒作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞 毒作用 細(xì)胞毒性T細(xì)胞和Th1型細(xì)胞因子也參與了炎癥損傷的過(guò)程； TSH受體刺激阻斷性抗體（TSBAb）占據(jù)TSH受體促進(jìn)甲狀腺的萎縮和功能低下； 碘攝入量是影響本病發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)境因素，特別是碘攝入量增加可以促進(jìn)隱性患者發(fā)展的臨床甲減。,橋本甲狀腺炎（ Hashimoto thyroiditis, AIT）,本病的病理分三期（HT）：隱性期：甲功正常，無(wú)或輕度甲功 TPOAb（+）甲

6、狀腺功能減低期：亞臨床或顯性甲減甲狀腺萎縮期：臨床顯性甲減，甲狀腺內(nèi)淋巴浸潤(rùn) 甲狀腺內(nèi)大量淋巴細(xì)胞，濾泡破壞,橋本甲狀腺炎（ Hashimoto thyroidtis, HT）,患病率： 我國(guó)患病率1.6% ，國(guó)外報(bào)道患病率3%-4%，國(guó)內(nèi)外報(bào)道女性人群TPOAb10%。,干燥綜合征合并甲狀腺疾病,流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制臨床特征診治要點(diǎn),近年來(lái)匈牙利學(xué)者研究報(bào)告，在1517例彌漫性結(jié)締組織病合

7、并橋本氏甲狀腺炎，Graves發(fā)生率為8.2%，但干燥綜合征和混合性結(jié)締組織病合并兩者的發(fā)生率分別為24%和10%。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,診治要點(diǎn),,,,Zeher M et.[J]ClinRheumatol. 2006Mar;25(2):240-5,另一方面，在426例所有甲狀腺病中，3%伴有系統(tǒng)性自身免疫病特別是51%的橋本氏甲狀腺炎（HT)及16%Graves’病（GD）有任一種的系統(tǒng)性自身免疫?。篗CTD、

8、SS、SLE、RA、SSc及PM/DM在HD中較GD常見(jiàn)，前者分別占20%、17%、7%、4%、2%、2%，后者分別占2%、5%、5%、1%、1%、1%。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,診治要點(diǎn),,,,Zeher M et.[J]ClinRheumatol. 2006Mar;25(2):240-5,新近意大利學(xué)者報(bào)道：202例女性系統(tǒng)性硬化癥中，亞臨床甲減3.2%，臨床甲減14.5%，TPOAb 陽(yáng)性2.7%。,流行病學(xué),發(fā)病

9、機(jī)制,臨床特征,診治要點(diǎn),,,,Alessandro Antonelli et al.European Jourual of Endocvinolosy 2007,156:431-437,以色列學(xué)者綜述國(guó)際上多個(gè)研究組報(bào)告： SLE患者較正常人群有更高的甲減患病率（3.9%、4.3%、5.7%、9.5%、8.8%、6.6% 、21%vs1%）。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,診治要點(diǎn),,,,Miry Blich et al. lM

10、AJ 2004,6:6218-220,土耳其學(xué)者報(bào)道： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 TPOAb陽(yáng)性率 15.9% 高于對(duì)照組2.6% TgAb陽(yáng)性率 12.3% 高于對(duì)照組1.8%,Irfan Yavasogln et al.Autoimmunity 2009,42(2):168-169,2009年匈牙利Zeher M等研究479例干燥綜合征患者95例存在甲狀腺功能異常（21.25%），其中30例為橋本氏甲狀腺炎，18例為

11、Graves病。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,診治要點(diǎn),,,,Zeher M et al.[J]Thyroid, 2009 Jan,19(1):39-45.,橋本氏甲狀腺炎在混合性結(jié)締組織病，干燥綜合征和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生率較高，分別為21%，7%，6%，而Graves病僅2.5%，3%，1.6%。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,診治要點(diǎn),,,,綜上所述，干燥綜合征合并自身免疫性甲狀腺疾病在彌漫性結(jié)締組織病中發(fā)生率較高，

12、特別是合并橋本氏甲狀腺炎，提示兩者在發(fā)病機(jī)制中存在一定的共性。,發(fā)病機(jī)制,流行病學(xué),臨床特征,診治要點(diǎn),,,,現(xiàn)研究已公認(rèn)人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR3、DR5、B8 以及DQ1與干燥綜合征的易感性相關(guān)。AITD患者的甲狀腺細(xì)胞中，多具有 HLA –DR抗原。該抗原的表達(dá)可激活自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)。,發(fā)病機(jī)制,流行病學(xué),臨床特征,診治要點(diǎn),,,,干燥綜合征多發(fā)于女性，成年女性患病率為0.5%-1.0%，好發(fā)年齡在30-60歲，男

13、、女性之比約為 1：10；而AITD亦為女性多見(jiàn)，其中橋本氏病90％發(fā)生于女性。,發(fā)病機(jī)制,流行病學(xué),臨床特征,診治要點(diǎn),,,,在AITD免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和維持中有細(xì)胞因子如 IL-1、IL-6 、 TNF- α及TNF-γ等的參與。IL-1、TNF- α及TNF-γ等對(duì)甲狀腺的細(xì)胞功能有抑制作用。ss患者唇腺的TNF-α、IL-1β mRNA表達(dá)增高；淚腺、唾液腺的IL-1、IL-2、IL-6及TNF- α表達(dá)增加。,發(fā)病

14、機(jī)制,流行病學(xué),臨床特征,診治要點(diǎn),,,,病毒感染：外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，如人類T細(xì)胞淋巴病毒I型(HTLV-I)、HIV等與干燥綜合征的發(fā)病有關(guān)系。AITD與逆轉(zhuǎn)錄病毒也存在密切關(guān)系。提示：環(huán)境因素在兩者之間存在共性。,發(fā)病機(jī)制,流行病學(xué),臨床特征,診治要點(diǎn),,,,國(guó)內(nèi)研究： 將41例原發(fā)性的SS分為甲狀腺功能異常(15例)與甲狀腺功能正常(26例)二組。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,唐福林等. [J]中

15、華風(fēng)濕病志,1998,2(2):71-74.,實(shí)驗(yàn)室檢查方面， 在15例甲狀腺功能異?；颊咧?，13例(31.7％) T3和／或T4降低，7例(46.7％)TSH升高，2例 (13.3％)T3、T4 正常而單純TSH升高。 41例患者中，9例檢測(cè)了抗甲狀腺抗體TGA 和TMA ，有5例(55．6％)抗甲狀腺抗體升高，其中TGA升高2例，TMA升高5 例，TGA、TMA同時(shí)升高2例。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,

16、,,臨床特征,唐福林等. [J]中華風(fēng)濕病志,1998,2(2):71-74.,甲狀腺功能正常和異常的干燥綜合征實(shí)驗(yàn)檢查比較 ： 合并甲狀腺功能低下的干燥綜合征患者，ESR增快，γ-球蛋白增高和白蛋白降低更為明顯。 甲狀腺功能低下和正常的干燥綜合征患者，兩組在ANA、RF、抗SSA和抗SSB抗體的陽(yáng)性率等方面均無(wú)差異。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,唐福林等. [J]中華風(fēng)濕病志,1998,2(2

17、):71-74.,國(guó)內(nèi)研究： 36例干燥綜合征患者中，20例甲狀腺功能正常。16例存在功能異常。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,黃菁梅,張學(xué)武,賈園,穆榮,栗占國(guó). 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2002,6(6):456-458.,20例正常組中有單純性甲狀腺腫大4例， 1例患者月經(jīng)紊亂．1例表現(xiàn)為心悸、竇性心動(dòng)過(guò)緩。5例偶有活動(dòng)后心悸、胸悶。 16例存在功能異常者，其中T3、T4 均降低者2例，T3、T4先升高后

18、降低者1例，T3 、Td4均升高者1例，單純T4降低者1例，單純T3 降低者11例。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,黃菁梅,張學(xué)武,賈園,穆榮,栗占國(guó). 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2002,6(6):456-458.,兩組比較：,4例病人檢測(cè)了TGA、TMA，甲狀腺功能異常組中3例TMA升高，2例TGA升高，正常組1例均正常。10例病人檢測(cè)TSH，甲狀腺功能異常組5例，3例升高，2例正常，正常組5例均在正常范圍。,流行

19、病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,黃菁梅,張學(xué)武,賈園,穆榮,栗占國(guó). 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2002,6(6):456-458.,國(guó)內(nèi)研究 279例pSS患者有82例合并pSS-ATD，其中 13例以甲狀腺功能減退表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。 合并Graves病8例占2．87％ ， 合并甲狀腺機(jī)能減退癥56例占20．07％， 合并亞臨床甲減18例占6．45％。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,.于學(xué)滿,王曉非

20、. [J]遼寧醫(yī)學(xué)雜志,2008,22(2):69-70.,82例pSS-AITD中 ANA 48．78％(40／82)抗SSA抗體 41．46％(34／82) 抗SSB抗體 32．93％(27／82) 抗Sm抗體、抗ds—DNA、抗rRNP抗體均陰性，高球蛋白血癥發(fā)生率為64．63％(53／82)。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn)

21、,,,,臨床特征,.于學(xué)滿,王曉非. [J]遼寧醫(yī)學(xué)雜志,2008,22(2):69-70.,Thyroid Dysfunction in Primary Sjögren'sSyndrome: A Long-Term Followup Study Arthritis & Rheumatism 2003,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,D'Arbonneau F et al

22、..[J] Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9,137例PSS，21例合并AITD，其中20例為HT，1例為Graves，和9例非自身免疫性甲狀腺疾病（2例為甲減，6例為甲狀腺腺瘤和1例甲狀腺腫）,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,D'Arbonneau F et al..[J] Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9,,1

23、37例PSS， 僅Anti-TPO陽(yáng)性15例（10.9%） 僅Anti-TG陽(yáng)性4例（2.9％） 兩者均陽(yáng)性20例（14.6％）,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,D'Arbonneau F et al..[J] Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9,RF，抗SSA在PSS合并甲狀腺疾病組和無(wú)合并組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； ANA、抗SSB、HLA-DR3

24、在兩組比較沒(méi)有顯著性差異。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,D'Arbonneau F et al..[J] Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9,實(shí)驗(yàn)室檢查方面，甲狀腺功能異常組血紅蛋白下降及γ-球蛋白、免疫球蛋白G升高與甲狀腺功能正常組比較有顯著性意義。 抗SSA、抗SSB、抗RNP的陽(yáng)性率等方面差異無(wú)顯著性。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨

25、床特征,Nakamura H et al . [J] Endocrinol Invest , 2008 Oct;31(10):861-5.,綜上，干燥綜合征合并甲狀腺疾病以甲減多見(jiàn)，特別是橋本氏甲狀腺炎。甲亢少見(jiàn)。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,診治要點(diǎn),,,,臨床特征,首先，干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 哥本哈根診斷標(biāo)準(zhǔn)（1976） 歐洲診斷標(biāo)準(zhǔn)（1992） 2002年國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn),流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,,,,診治要點(diǎn),

26、2002干燥綜合征國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)2007版中國(guó)甲狀腺疾病診治指南（中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)）臨床表現(xiàn)、體征、影像、器官功能的生化指標(biāo)、免疫血清學(xué)ANAs、TRAb、TPOb、TGAb、THAb,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,,,,診治要點(diǎn),意大利學(xué)者報(bào)道：干燥綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者甲狀腺素抗體（THAb）陽(yáng)性的發(fā)生率高于自身免疫性甲狀腺病，而且進(jìn)展更快，較TPOAb、TGAb出現(xiàn)更早： SS

27、RA HT GD 1998-1999 50% 26% 20% 32%◆SS>RA>GD>HT◆TPOA-、TGAb-、but THAb+ can be predictive of Subsequent HT in SS and RA,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,,,,診治要點(diǎn),R．M．Ruggeri et al.J Endocrinology lnvest 2002,25

28、:447-454.,在臨床診斷中，還應(yīng)注意以下問(wèn)題： 1.許多橋本氏病患者伴有肌肉骨骼癥狀．半數(shù)以上有血沉增快、RF及ANA顯示假陽(yáng)性。 2.當(dāng)使用抗甲狀腺藥物治療時(shí)，極少數(shù)可能出現(xiàn)類似ss表現(xiàn)、PTU相關(guān)性ANCA陽(yáng)性血管炎。 3.SS病人經(jīng)水楊酸鹽或糖皮質(zhì)激素治療后，其血清甲狀腺素可能出現(xiàn)假性降低。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,,,,診治要點(diǎn),干燥綜合征目前尚無(wú)根治方法，主要是替代和對(duì)癥治療。治療目的是預(yù)

29、防因長(zhǎng)期口、眼干燥造成局部損傷，密切隨訪觀察病情變化，防治本病系統(tǒng)損害。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,,,,診治要點(diǎn),替代和對(duì)癥治療,㈠減輕口干⒈停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物⒉保持口腔清潔，勤漱口⒊環(huán)戊硫酮刺激腺體分泌，改善干燥癥狀⒋中藥六味地黃丸㈡減輕眼干⒈人工淚液⒉素高捷療眼膏⒊自體血清⒋淚點(diǎn)封閉⒌潮濕眼鏡㈢肌肉、關(guān)節(jié)疼痛：非甾體抗炎藥㈣低鉀血癥：靜脈或口服補(bǔ)鉀,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,,,,

30、診治要點(diǎn),免疫抑制劑 腎上腺皮質(zhì)激素 甲氨喋呤 環(huán)磷酰胺 硫唑嘌呤等 TNFa單抗、萊氟米特、驍悉：療效待定,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,,,,診治要點(diǎn),根據(jù)AITD的類型，給予抗甲亢治療或者予甲狀腺素片治療等。,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,臨床特征,,,,診治要點(diǎn),預(yù)后 良好PSS死亡原因 纖維性肺泡炎 肺動(dòng)脈高壓 腎