[學習]氟尿嘧啶類在結(jié)直腸癌中的地位

1、內(nèi)容提要,氟尿嘧啶類－治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類藥物的演進卡培他濱經(jīng)典臨床研究,,,,內(nèi)容提要,氟尿嘧啶類－治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類藥物的演進卡培他濱經(jīng)典臨床研究,,,,CRC治療發(fā)展史≈藥物發(fā)展史,,5-FU為核心化療研究：＞50年,增效研究：用法、增效劑： ≈30年,新化療藥、方案出現(xiàn)：5-FU類似、奧沙利鉑、伊立替康：≈40年,靶向藥物出現(xiàn)：西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗：≈50年,,,輔助化療：方案、用法、

2、藥物、時間： ≈30年,,結(jié)直腸癌治療方案的演變：RR不斷提高,,有效率（%）,,,,支持治療,氟尿嘧啶,伊立替康,奧沙利鉑,,,5-FU,,15%,卡培他濱,,19–25%,Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2011;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6.Van Cutsem E, et al. JCO 2001

3、;19:4097-4106.,*12周時的ORR,,,PEAK II期CT+Pani 64%CT+Bev 60%,FIRE-3 III期 RRCT+Erbi 62%CT+Bev 58%,,,FOLFOXIRI+Erbi 70-80%,,80405 III期 OSCT+Erbi ~30MCT+Bev ~30M,,近幾十年來mCRC患者生存率,Kopetz e

4、t al. JCO 2009,,,,,內(nèi)容提要,氟尿嘧啶類－治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類藥物的演進卡培他濱經(jīng)典臨床研究,,,,5-FU的代謝與作用機制,DPD：二氫嘧啶脫氫酶；dUMP：脫氧尿嘧啶；dTMP：脫氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脫氧核苷酸；,FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氫葉酸,,5-FU的代謝與作用機制,如何改善氟尿嘧啶療效,,用法,增效劑,劑型,用法：5-F

5、U的持續(xù)泵入：比較前提,1Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301–82Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:3537–41,,,增效劑：5－FU/LV vs 5-FU 治療 CRC,5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves

6、a slight increase of OS.,19 RCT, 3300 pts, ITT,J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775,在5-FU基礎上加用LV可顯著提高緩解率，并可顯著延長生存期,LV：在腫瘤細胞內(nèi)與5-FU活化物脫氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)結(jié)成三聯(lián)復合物，增強抑制DNA合成。 用法：先用CF，后用5-FU,劑型改變：前體類藥物、口服,1966,1984,1

7、996,1997,?,,,,,,,Rich, T. A. et al. J Clin Oncol; 22:2214-2232 2004,,,5-Fu,,,DIF,注：DIF—DPD酶抑制劑,替加氟,優(yōu)福定,S-1,氟鐵龍 (去氧氟尿苷),希羅達(卡培他濱),,,1976年,1993年,,Non-DIF,,,5-Fu,,,DIF,替加氟,優(yōu)福定,S-1,氟鐵龍 (去氧氟尿苷),希羅達(卡培他濱),,Non-DIF,更關注5-Fu的分解酶—

8、DPD酶，抑制5-Fu的分解，提高血液和腫瘤內(nèi)藥物濃度，延長藥物與腫瘤的接觸時間,借助TP酶腫瘤內(nèi)高分布，提高腫瘤內(nèi)藥物濃度,注：DIF—DPD酶抑制劑,研發(fā)思路,小 腸,肝臟,卡培他濱,5'-DFCR,5'-DFUR,CyD,5'-DFCR,5'-DFUR,5-FU,腫瘤 >> 正常組織,CyD,CE,,,,,,,,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他濱,5‘-DFCR = 5’脫氧氟胞苷

9、5‘-DFUR = 5脫氧氟尿苷CyD =胞嘧啶脫氨酶CE =羧酸脂酶,卡培他濱:腫瘤內(nèi)激活，選擇性生成5-FU,TP酶在腫瘤組織內(nèi)的作用明顯強于正常組織,Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.,,,Tumor,Normal Tissue,* P< 0.05,結(jié)直腸,胃,正常組織,腫瘤組織,ANDREW D. SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(supp

10、l 6):1-3 Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.,卡培他濱口服后腫瘤內(nèi)5-Fu濃度明顯高于血漿5-Fu濃度，靜脈用5-Fu沒有此現(xiàn)象,卡培他濱對于腫瘤組織具有高選擇性,19例術前5-7天接受卡培他濱1250mg/m2 bid 口服，然后手術。術中取腫瘤組織，瘤周正常組織和血液，進行5-Fu濃度檢測,卡培他濱做為5-Fu前體藥物，至少存在2個優(yōu)勢腫瘤組織中的TP酶含量明顯高

11、于正常組織，從而可以使卡培 他濱選擇性的作用于腫瘤組織在體外實驗中證實奧沙利鉑和順鉑可以上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的TP 酶，此現(xiàn)象提示奧沙利鉑、順鉑與卡培他濱具有協(xié)同作用,結(jié) 論,,替加氟,吉美嘧啶,奧替拉西鉀,替吉奧(S-1):組成,S-1, MOA:作用機理,Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104,替加氟是S-1主要活性成分，5－FU前體，1968年起用于臨床,,主要在肝臟代謝,,

12、奧替拉西鉀選擇性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，減少胃腸道副反應,,吉美嘧啶抑制DPD降解5-Fu,,內(nèi)容提要,氟尿嘧啶類－治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類藥物的演進卡培他濱經(jīng)典臨床研究,,,,內(nèi) 容,結(jié)直腸癌--輔助化療策略,臨床決策概覽,結(jié)腸癌:標準輔助化療方案,,,,,,X-ACT結(jié)果:卡培他濱療效有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 1190–97,總生存

13、（OS）,等效性檢驗： p = 0.000116優(yōu)效性檢驗： p = 0.06,,Ⅲ期，單藥,*p<0.001?Laboratory value,X-ACT: 最常見的治療相關毒性(所有級別),*,*,*,*,腹瀉 口腔炎 HFS 中性粒減少? 惡心/嘔吐 脫發(fā),100806040200,卡培他濱 (n=993

14、)靜脈推注5-FU/LV (n=974),,,*,*,Patients (%),Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:1735–43,,主要研究終點: DFS 優(yōu)效性次要終點: 安全性, OS化療均為期24周,含奧沙利鉑的方案研究：MOSAIC、C-07、XELOXA,FOLFOX4,LV5FU2,R,Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌N=2246R0切除術后,FLOX,5-FU/LV(Roswell P

15、ark),R,Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌N=2492R0切除術后,1.André et al. NEJM 20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),R,Ⅲ期結(jié)腸癌N=1886R0切除術后,XELOXA（ 16968）3,DFS:無病生存

16、,,,,,,,,,,,,NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO ‘07,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007Wolmark ASCO ‘08,新標準：含奧沙利鉑的輔助化療,2006年指南的變更：Ⅲ期輔助化療含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù),,研究時間（月）,,生存率,XELOX5–FU/LV,,,16968:最終生存數(shù)據(jù)--DFS,HR 0.80 (95% CI

17、0.69–0.93)p=0.0038,ITT p人群,Haller et al. JCO 2011;29:1465–71,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,隨訪時間：中位7年 /

18、 最短 6.6年,,,16968:最終生存數(shù)據(jù)--OS,研究時間（月）,,Survival,942944,904902,881875,852835,817807,787790,758770,726738,693703,661683,647668,625659,591641,516572,258281,剩余數(shù)5–FU/LVXELOX,HR 0.83 (95% CI 0.70–0.99)p=0.0367,

19、ITT 人群,,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,? 6%,75%,XELOX5–FU/LV,,,Haller et al. JCO 2011;29:1465–71,隨訪時間：中位

20、7年 / 最短 6.6年,,2011年推薦XELOX，2013年指南更改輔助化療方案推薦級別FOLFOX/XELOX: 同為1類且首選;FLOX：1類,,指南變更：XELOX成為輔助化療新標準之一,ESMO指南:對輔助化療藥物/方案選擇的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,靜脈5-FU的使用應首選持續(xù)輸注?？诜蜞奏o需靜脈置管，只要可行，應列為首選。,小結(jié)：結(jié)腸癌輔

21、助化療整體指南推薦,Ⅲ期結(jié)腸癌能從輔助化療顯著獲益，是絕對適應證，如無禁忌，均應推薦術后輔助化療；氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石：靜脈5-FU的使用，應首選持續(xù)靜脈輸注；口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV；含奧沙利鉑的聯(lián)合方案應是Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的金標準：首選XELOX或mFOLFOX6不同毒性譜應該基于療效、毒性譜、社會經(jīng)濟等因素來個體化選擇，只要條件許可，可考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案。,晚期／轉(zhuǎn)移性結(jié)直

22、腸癌化療方案,三線化療,,二線化療,一線化療,輔助化療,,,,,晚期,mCRC臨床研究,Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.,CRYSTAL (FOLFIRI + cetuximab)OPUS (FOLFOX + cetuximab)COIN (FOL/xelox + cetuximab)PRIME (FOLFOX + panitumumab)FIRE-3

23、 (FOLFIRI+ Cet or Bev) 80405 (CT + Cet or Bev)Hurwitz Study (IFL + bevacizumab)NO16966: XELOX/FOLFOX + bevacizumab,KRAS 野生型,Meta分析：含S1化療方案治療進展期結(jié)直腸癌,廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院Ge醫(yī)生，Gastr

24、oenterology Research and PracticeMeta分析比較進展期結(jié)直腸癌以S1 （SBT）或5-Fu （FBT）為基礎化療安全性與有效性。Meta分析所有符合標準的隨機對照試驗，共有來自12項試驗的1625名進展期結(jié)直腸癌病人，820名接受SBT，805名接受FBT。Meta分析OS、PFS和ORR，結(jié)果顯示二組間無差異。有統(tǒng)計學差異的是副作用，SBT組3-4級中性粒細胞減少、惡心嘔吐較少，3-4級貧血

25、、血小板減少、白細胞減少、腹瀉、治療相關死亡上無差別。這是第一次Meta分析評估進展期結(jié)直腸癌以S1或5-Fu為基礎化療安全性與有效性比較。OS、PFS和ORR二組間無差異，主要差異表現(xiàn)在S1更好的安全性?？ㄅ嗨麨I有效性在ACRC中至少不遜于5-Fu，這間接支持聯(lián)合S-1化療方案作為ACRC的一種治療選擇。目前5-Fu+貝伐單抗已廣泛一線用于mCRC治療，但S-1+貝伐單抗仍處于研究階段，現(xiàn)有試驗證實至少不遜于5-Fu+貝伐單抗

26、一線治療CRC。,201502,mCRC治療考量因素,STEP概念 Strategy：治愈性還是姑息性？ Tumor biology ：進展性還是緩慢性(aggressive or indolent ); EGFR：RAS突變還是野生？ Patient：年齡、合并癥、生理和心理及身體狀態(tài),38,Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516,,,,,,,,,