植入用緩釋氟尿嘧啶在直腸癌患者中的群體藥代動力學(xué)研究.pdf

1、直腸癌是威脅人類健康最常見的惡性腫瘤之一,以手術(shù)為主的綜合治療是直腸癌治療的基本原則,目前根治性手術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是影響患者長期療效的關(guān)鍵,是患者總體預(yù)后水平未見明顯改善的主要原因。術(shù)后輔助性化療可有效地殺傷或抑制直腸癌患者的腫瘤細胞,能夠顯著改善其無病生存期和總生存率。氟尿嘧啶是直腸癌經(jīng)典一線化療藥物之一,全身性化療(口服或靜脈給藥)是其最常用的給藥途徑。但是全身化療到達局部的藥物濃度較低,連續(xù)使用可出現(xiàn)骨髓抑制、白細胞減少和黏膜炎

2、癥等毒副作用,因刺激性可導(dǎo)致靜脈炎或動脈內(nèi)膜炎,限制了其使用劑量和周期。
　　植入用緩釋氟尿嘧啶系將生物組織相容性好的醫(yī)用高分子聚合物和氟尿嘧啶有機結(jié)合的新型長效緩釋植入劑。由于其獨特的給藥方法和明顯的區(qū)域性化療的藥動學(xué)優(yōu)勢,特別適合術(shù)中治療。其植入腫瘤及易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位后產(chǎn)生的局部組織濃度約為其最小有效治療濃度的數(shù)倍至千倍,且減少藥物的全身毒副作用及克服腫瘤細胞耐藥性。而通過外周靜脈化療或口服化療是完全不能取得這些藥動學(xué)的優(yōu)勢。<

3、br>　　雖然近年來已有較多的關(guān)于植入用緩釋氟尿嘧啶的藥動學(xué)研究報道,但其藥動學(xué)復(fù)雜,個體差異大,體內(nèi)代謝受諸多因素影響。因此,在臨床用藥時需建立個體化給藥方案,而群體藥動學(xué)是設(shè)計個體化治療方案的有效方法。目前尚沒有植入用緩釋氟尿嘧啶在直腸癌患者中群體藥動學(xué)研究的報道。
　　本文首先建立植入用緩釋氟尿嘧啶血藥濃度測定方法,研究其在直腸癌患者中的藥動學(xué)特征,并在此基礎(chǔ)上,應(yīng)用NONMEM法建立直腸癌患者術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶群體藥動學(xué)

4、模型,估算藥動學(xué)參數(shù)群體典型值、參數(shù)影響因素及變異程度,為進一步指導(dǎo)臨床用藥,優(yōu)化個體化給藥方案提供依據(jù)。
　　主要研究內(nèi)容概括如下:
　　1.HPLC法測定植入用緩釋氟尿嘧啶血藥濃度方法學(xué)的建立
　　建立HPLC法測定直腸癌患者血漿中植入用緩釋氟尿嘧啶濃度的方法。方法血漿樣品用乙酸乙酯提取,真空干燥,殘留物用50％甲醇溶解后進樣。色譜柱為C18柱(250mm×4.6mm),流動相為甲醇:水(5:95),流速1.0mL

5、/min,紫外檢測波長263nm,5-溴尿嘧啶為內(nèi)標。結(jié)果顯示,血清雜質(zhì)對樣品測定無干擾。標準曲線的回歸方程為Y=0.7483X+0.0236,r=0.9997;最低檢測限為0.025μg/mL。精密度,準確度,穩(wěn)定性RSD均小于10%。試驗結(jié)果表明,生物樣品預(yù)處理方法和反相高效液相色譜法分離測定生物樣品中氟尿嘧啶的含量,回收率高,色譜分離選擇性好。本法定量范圍及線性、專屬性、精密度和準確度均達到體內(nèi)藥物分析的要求。該法經(jīng)濟、簡便、快速

6、、靈敏度高、重現(xiàn)性好,適合于植入用緩釋氟尿嘧啶的藥代動力學(xué)研究及臨床血藥濃度檢測。
　　2.植入用緩釋氟尿嘧啶在直腸癌患者中的藥代動力學(xué)研究
　　研究植入用緩釋氟尿嘧啶在直腸癌患者中的藥動學(xué)特征。40例直腸癌患者隨機分為植入用緩釋氟尿嘧啶組及普通氟尿嘧啶注射液組,定時采集血樣,以高效液相色譜法檢測氟尿嘧啶血藥濃度。結(jié)果顯示,植入用緩釋氟尿嘧啶及普通氟尿嘧啶注射劑在直腸癌患者體內(nèi)的藥動學(xué)過程均符合一室模型,t1/2、Vd及AU

7、C分別為,與5-氟尿嘧啶注射液相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明,術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶后,具有典型的藥動學(xué)特征,在體內(nèi)維持有效血藥濃度時間延長,藥物主要分布在腫瘤局部,全身血藥濃度低(血漿藥物分布較少),對指導(dǎo)臨床用藥具有積極意義。
　　3.植入用緩釋氟尿嘧啶在直腸癌患者中的群體藥代動力學(xué)研究
　　建立并考察直腸癌患者術(shù)中植入5-氟尿嘧啶的群體藥代動力學(xué)(PPK)模型,為直腸癌患者的臨床用藥提供個體化指導(dǎo)。通過完整的藥代動力(

8、PK)學(xué)采樣法收集20名直腸癌患者的血藥濃度120個。一室模型為基礎(chǔ),通過使用非線性效應(yīng)模型擬合法(NONMEM)建立群體藥代動力學(xué)模型,考察固定效應(yīng)(身高,體重,年齡,性別,肝腎功能,等)對植入用緩釋氟尿嘧啶藥代動力學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果顯示,患者的身高,體重,年齡,性別,肝腎功能對清除率和表觀分布容積沒有影響。植入用緩釋氟尿嘧啶群體藥動力學(xué)參數(shù):Kr:0.00544±0.00289h-1,Ka:0.748±0.602h-1,V/F:1.