“右旋糖酐—磁性LDH—氟尿嘧啶”轉(zhuǎn)運模型的生物相容性與藥代動力學(xué)研究.pdf

1、1、“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”給藥系統(tǒng)的急毒性研究
　　了解“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”（DET-MLDH-FU，DMF）給藥模型、“右旋糖酐-磁性LDH”（DM）及磁性載體MLDH的急性毒性水平。采用灌胃和腹腔注射法給藥，觀察3d內(nèi)小鼠的活動及死亡情況，用簡單機率單位法計算DMF、DM及MLDH對小鼠的半數(shù)致死量。灌胃給藥組均未出現(xiàn)明顯的急性毒性反應(yīng)；腹腔注射組DMF、DM、MLDH的LD50分別為2542.8、3

2、279.5和1951.0mg·kg-1?！坝倚囚?磁性LDH-氟尿嘧啶”給藥系統(tǒng)的毒性較低，生物相容性好；右旋糖酐修飾能顯著降低磁性載體MLDH的急毒性水平。
　　2、“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”運載5-FU與蛋白結(jié)合率研究
　　測定“右旋糖酐-磁性LDH-FU”（DET-MLDH-FU，DMF）運載方式下氟尿嘧啶（5-FU）對牛血清白蛋白結(jié)合率及有關(guān)參數(shù)的變化。采用HPLC內(nèi)標(biāo)法測定5-FU的平衡濃度，通過袋內(nèi)平衡

3、透析法測試DMF組與原藥組的藥物蛋白結(jié)合率。5-FU在原藥形式和DMF轉(zhuǎn)運方式下的蛋白結(jié)合率分別在21.8~7.03％和15.3~3.60%范圍，蛋白結(jié)合參數(shù)KP分別為58.97Lmmol-1和47.33L·mmol-1，結(jié)合位點數(shù)n分別為0.057和0.043，蛋白的表觀結(jié)合常數(shù)βp分別為0.91μmol·g-1和0.80μmol·g-1，蛋白結(jié)合物的解離常數(shù)Kdp分別為18.32μmol·L-1和32.31μmol·L-1。在“右旋

4、糖苷-磁性LDH-FU”（DMF）運載方式下，氟尿嘧啶的蛋白結(jié)合率顯著降低、結(jié)合平衡常數(shù)減小而蛋白結(jié)合物的解離常數(shù)增大，因此更利于提高游離態(tài)藥物的濃度。
　　3、“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”轉(zhuǎn)運模型體外釋放度與體內(nèi)外相關(guān)性研究
　　以“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”（DET-MLDH-FU，DMF）為模型藥物，比較5-FU的相對生物利用度，并對其體內(nèi)外釋放的相關(guān)性進行研究。收集DMF體外6小時溶出數(shù)據(jù)，以家免為實驗動

5、物，得到腹腔注射給藥劑量660mg?kg-1條件下DMF和FU組的藥-時曲線，用DAS2.0藥動學(xué)軟件作擬合分析。應(yīng)用水平B體內(nèi)外相關(guān)模型，對藥物的體外平均溶出時間（MDT）與體內(nèi)平均滯留時間（MRT）作比較。DMF轉(zhuǎn)運模型和5-FU原藥均符合雙室模型，藥代動力學(xué)參數(shù)tmax分別為（2.580±0.030）和（0.225±0.030）h；Cmax分別為（6.301±0.666）和（24.58±1.297）mg?L-1；AUC(0-t)分