術中使用氟尿嘧啶緩釋植入劑治療食管癌的臨床研究

1、氟尿嘧啶緩釋植入劑配合手術治療食管癌的臨床研究,上海交通大學附屬胸科醫(yī)院 林強,流行病學,食管癌高低發(fā)區(qū)人群食管癌死亡率和發(fā)病率可相差500倍。中國是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家，每年全世界新診斷的近40萬食管癌的患者中，有一半發(fā)生在中國。食管癌的發(fā)病率和死亡率男性均高于女性,約為2:1,高發(fā)地區(qū)男女比例相近。發(fā)病年齡以高齡段為主，35歲以前的構成比較?。?0—69歲者占全部食管癌死亡的60%以上，高發(fā)區(qū)人群的死亡年齡比低發(fā)區(qū)

2、提前10年左右。,食管癌淋巴轉移,食管的淋巴回流具有特殊的解剖結構，食管黏膜下層的淋巴管除橫向穿透食管壁引流至附近的淋巴結外，還有垂直的縱向交通，這種縱向的淋巴流量比橫向更為豐富。因此食管癌在早期即可發(fā)生廣泛乃至跳躍性的淋巴道轉移，下段食管的淋巴回流主要引向腹部的賁門兩側、胃左動脈及腹腔動脈旁淋巴結群；中上段食管則向上引流至頸部及上縱隔淋巴結，若上方的淋巴通道阻塞也可逆行轉移至下方的腹部淋巴結。,淋巴結轉移是食管癌的重要預后標志，對食管

3、癌患者尸解發(fā)現，在進食梗阻等癥狀出現時73%—74.5的患者已有淋巴結轉移；淋巴結清掃術的臨床經驗表明，原發(fā)腫瘤若侵犯至黏膜下層，區(qū)域淋巴結轉移率可達18%—33%，而侵犯至外膜層，淋巴結轉移率高達78%—89%的水平。臨床研究發(fā)現，食管癌術后5年內死亡者80%死于腫瘤復發(fā)，其中淋巴結轉移占43.5%，其他臟器轉移占34.8%。因此食管癌并非是局灶性病變，更應當作一種全身性疾病，即使是早期食管癌也應視為包括頸部、縱隔及上腹部在內的區(qū)域性

4、疾病。,多種方式的綜合治療,擴大淋巴結清掃術的意義,手術病理分期的準確性大幅度提高，1991年日本食管癌疾病研究會對96家醫(yī)院的調查結果表明，二野淋巴結清掃術所的淋巴結陽性率為58.7%，而三野清掃術 為72.9%。提示擴大清掃范圍使術后病理分期上移。通過淋巴結清掃對食管癌的淋巴結轉移方式有了更深入的認識。,隨著手術根治性的提高，患者術后的生存率和生活質量獲得改善。5年生存率日本和歐美報道均能達到40%—50%；Kato等對復發(fā)方式的

5、研究表明三野清掃術后淋巴結的復發(fā)率由23%降到11%；遠處臟器轉移的發(fā)生率沒有影響。上海市胸科醫(yī)院自1997年在104例食管癌進行了前瞻性的臨床試驗，其中56例行Lvor-Lewis術，余48例經右胸后外切口行縱隔及上腹部淋巴結清掃。平均掃除的淋巴結數由2.2組增加到10.5組，轉移淋巴結檢出組數由0.6增加到1.1，手術病理分期由pN0上升至pN1；經過3年隨訪，后組的生存率（49.3%）明顯高于前組（37.1%）,放射治療,術前誘導

6、放射治療：目的是為了提高手術切除率，減少術中操作引起的癌細胞播散,歐洲腫瘤研究協會與放射協會（EORTC）術前放療臨床試驗,日本食管疾患研究會(JEOG)術前放療臨床試驗,以上兩組數據表明，術前的誘導放射治療不能改善手術切除率和術后的中位生存期。術后的輔助放療亦不能延長生存，對減少局部復發(fā)機會，提高患者的生活質量有所幫助。,術后輔助化療,JEOG于第五次全國性協作研究（1992-1995年）,結果提示5年無復發(fā)生存率及術中發(fā)現淋巴結轉移

7、病例（pN1）的5年無復發(fā)生存率在術后化療組顯著高于單純手術組，上海市胸科醫(yī)院的研究數據也顯示術后化療組3年生存率優(yōu)于單純手術組（59.3% vs. 39.8%）。,預防和治療全身轉移，化療是目前唯一確切的方法,術前誘導化療,腫瘤負荷小，增加化療有效率，減少耐藥的發(fā)生患者耐受性較好，可提高化療劑量，增加治療效果提高根治性切除率，治療隱匿性的微轉移,術前化療臨床試驗結果,術前誘導化療對腫瘤本身（T）及轉移淋巴結（N）均有效，可提高

8、根治性切除率，但病理完全緩解率較低，一般僅在3%—5%，接受誘導化療患者的生存并不優(yōu)于單純手術組，但化療有效者的生存率可以獲得明顯增高,同期放化療,可以兼顧腫瘤局部和可能存在的微轉移灶放療增敏，減少放療劑量，降低毒副反應，提高治療的依從性和療效,同期放化療臨床試驗結果,同期放化療的3年、5年生存率可以得到明顯提高，但毒副作用大，由其引起的治療相關死亡不少見，甚至有高達10%的報道，因此如何合理安排療程與照射劑量、提高治療依從性是進一步

9、研究中需要解決的問題。就目前而言，同期放化療更適合單獨用于早期或晚期食管癌的治療。,術中化療的研究背景,食管癌術后亞臨床病灶的客觀存在 根治術后局部或區(qū)域復發(fā)：40% 復發(fā)的時間：2年內 轉移復發(fā)的部位 淋巴結：縱隔淋巴結、鎖骨上淋巴結 消化道：吻合口、食管殘端、殘胃 Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:Devita VT,eds.CANCER p

10、rinciples and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013,吻合口是食管癌根治術后，消化道復發(fā)的常見部位，少部分在食管殘端和殘胃。 腫瘤切緣5cm切除食管癌并非安全界線。距腫瘤7cm切除食管標本，術中采用Lugol液染色法檢查切緣及冰凍切片檢查殘端陰性，但術后病理報告仍有10%-15%的病例殘端為陽性。,淋巴轉移是食管癌

11、術后死亡的主要原因之一,食管癌患者尸解發(fā)現，在進食梗阻等癥狀出現時73%—74.5的患者已有淋巴結轉移；食管癌術后5年內死亡者80%死于腫瘤復發(fā)，其中淋巴結轉移占43.5%。,2、腫瘤術后亞臨床病灶動力學改變,,,,,損傷、出血,血管內皮抑制因子消失,免疫低下,生長因子等促進,,比針尖還小的癌細胞10 0-10 6,一周后增加24- 27 倍,隱匿的癌細胞,亞臨床殘留灶生物學行為的變化： 1、術后24 小時內殘留癌細胞發(fā)生動力

12、學的改變，呈加速增殖的態(tài)勢 2、手術一周內，殘留癌細胞對化療最敏感，是進行化療的最理想時間。 Bernard Fisher,et al Influence of the Interval bet-ween Primary Tumor Removal and Chemotherapy on Kinetics and Growth of Metastasis, Cancer Research 43, 1488-1492, Apr

13、il 1983,氟尿嘧啶緩釋植入劑,3cm外腹膜組織的AUC:1158 h·μg/g3cm外淋巴結的AUC:976 h·μg/g5-Fu 500mg/m2靜滴AUC:44h·μg/ml,植入化療使局部形成的AUC（濃度與時間乘積）值是常規(guī)給藥途徑AUC值的數十倍至數百倍 ！,給藥區(qū)域藥物濃度高藥物與癌細胞作用時間長術中及時化療吻合淋巴化療的給藥模式,氟尿嘧啶緩釋植入劑的特點,研究目的,,觀察食管

14、癌術中使用氟尿嘧啶緩釋植入劑的安全性；比較食管癌手術+術中使用氟尿嘧啶緩釋植入劑+術后化療、食管癌手術+術后放療、食管癌手術+術后化療的療效,材料與方法,隨機選擇接受根治性手術、術前臨床分期為Ⅱ~ Ⅲ期的食管賁門癌病例共146 例，其中男性94例，女性52例，年齡42 -76歲，中位年齡61歲?；颊唠S機分成三組。,試驗分組,三組臨床資料經X2檢驗無顯著性差異（P>0. 05），具有可比性。,試驗組術中給藥方法,所有患者接受根治性手

15、術（擴大范圍的淋巴結清掃術），三組患者手術方式比較無顯著性差異，在試驗組患者癌腫周圍區(qū)域的食管床均勻撒入緩釋氟尿嘧啶植入劑200mg—300mg，腹腔內撒入300mg—400mg，總量為500mg—700mg ，給藥部位距吻合口至少2cm ，為防止藥物脫落，撒入的藥物以生物蛋白膠固定。,研究結果---全身安全性,,試驗組所有患者術后至第一次全身化療期間均未出現血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)的全身不良反應。,研究結果---局部安全性,三組患

16、者術后并發(fā)癥的比較,,三組患者的局部安全性經X2檢驗無顯著性差異（P>0. 05）,研究結果---1年生存率,三組患者1年生存率比較,三組患者的1年生存率經X2檢驗無顯著性差異（P>0. 05）,研究結果---2年生存率,三組患者2年生存率比較,三組患者的2年生存率經X2檢驗有顯著性差異（P<0. 05）,研究結論,本研究結果顯示，該制劑具有良好的耐受性，無明顯的不良反應和毒副作用，不會影響病人術后的恢復和全身靜脈化療