神經(jīng)肽-課件

1、神 經(jīng) 肽NEUROPEPTIDE,,簡 介Brief Introduction,神經(jīng)肽：生物體內(nèi)傳遞信息的生物活性多肽。,NEUROPEPTIDE,第一節(jié) 神經(jīng)肽的分類,神經(jīng)肽,下丘腦神經(jīng)肽垂體肽腦腸肽內(nèi)源性阿片肽其他神經(jīng)肽,,第一節(jié) 神經(jīng)肽的分類,1.速激肽 tachykinis2.內(nèi)阿片肽 endogenous opiod peptides3.增血糖素相關(guān)肽 glucagon-related peptides4.

2、垂體后葉激素 posterior pituitary hormones5.膽囊收縮素樣肽 cholecystokin-like peptides6.鈴蟾肽樣肽 bombesin-like peptides7.胰多肽相關(guān)肽 pancreatic polypeptide-related peptide8.內(nèi)皮素 endothelins, ET9.心鈉素 atrial natriuretic factor ,ANF10.甘丙肽 g

3、alanin, GAL11.神經(jīng)降壓肽 neurotensin, NT12.降鈣素基因相關(guān)肽 calcitonin-gene related peptide, CGRP13.生長激素抑制素 somatostatin, SST14.促皮激素釋放因子 corticotrophin releasing factor, CRF15.血管緊張素 angiotensin, AT,神經(jīng)肽概述,一、神經(jīng)肽的合成和代謝(一)神經(jīng)肽的生物合成

4、 ?(二)神經(jīng)肽的釋放?(三)神經(jīng)肽的失活,神經(jīng)肽概述,二、神經(jīng)肽受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）神經(jīng)肽受體?（二）神經(jīng)肽信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)?,神經(jīng)肽概述,三、神經(jīng)肽與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)共存,經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)肽,分子量,腦內(nèi)含量,合成,較大,少,由前體裂解而成,失活,酶解，無重?cái)z取,小,較多,直接合成,酶解、重?cái)z取,意義,調(diào)節(jié)緩慢持久的功能變化,完成迅速而精確的神經(jīng)調(diào)節(jié),神經(jīng)肽概述,四、神經(jīng)肽的特點(diǎn)（一）合成的特殊性（

5、二）作用的復(fù)雜性（三）功能的多樣性,1.合成過程復(fù)雜。2.同一前體生成的終產(chǎn)物不同。3.組織中肽的mRNA不一定都生成有活性的神經(jīng)肽。,1.神經(jīng)內(nèi)分泌方式2.神經(jīng)遞質(zhì)傳遞方式3.神經(jīng)調(diào)質(zhì)方式4.其他作用方式（營養(yǎng)性作用）,1.同一種神經(jīng)肽可具多種功能。2.同一種神經(jīng)肽作用可因劑量、作用部位、動(dòng)物種屬的不同而不同。3.同一種神經(jīng)肽對不同細(xì)胞的作用不同，可產(chǎn)生多種效應(yīng)。,,尋找新神經(jīng)肽的途徑,根據(jù)生理學(xué)知識(shí)，先預(yù)測，抽提，

6、篩選，分離純化，測定結(jié)構(gòu)。根據(jù)神經(jīng)肽前體翻譯后加工的知識(shí)，化學(xué)特征。從神經(jīng)肽前體結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)肽。從兩棲類皮膚等低等動(dòng)物組織中尋找新肽。,神經(jīng)肽各論之速激肽家族,家族特征：羧基端為FXGLM*順序。SPNKANKB,P物質(zhì) SP名稱來源于：Preparation 制劑、peptide肽、 Powder粉狀物、Pain痛。,,

7、,運(yùn)動(dòng)造成局部缺血,引起特殊的致痛物質(zhì)產(chǎn)生,或稱為P物質(zhì). 當(dāng)堆積到一定的程度,這種物質(zhì)便刺激肌肉內(nèi)的痛覺末梢,引起疼痛,1931年瑞典的VonEuler和Gaddum在馬腸中尋找乙酰膽堿時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種能使家兔血壓降低、血管舒張、離體腸管收縮且不被阿托品所阻滯的物質(zhì),稱為P物質(zhì).已知它是一種神經(jīng)肽,目前P物質(zhì)的研究進(jìn)展很快,P物質(zhì)在哮喘、炎性腸病、關(guān)節(jié)炎等炎癥過程中所起的作用已有較多的報(bào)道,（一）SP的分布 1.神經(jīng)系統(tǒng)

8、皮質(zhì)下區(qū)濃度最高。延髓、脊髓背根。 2.其他系統(tǒng) 視網(wǎng)膜、腸壁內(nèi)及腸壁神經(jīng)叢、血管床等（二）SP受體 屬GP耦聯(lián)受體，第二信使：IP3和Ga2+ , 效應(yīng)器:Cl－通道。,（三）SP的生理作用 1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng) 2.對周圍神經(jīng)系統(tǒng) 3.對痛覺的調(diào)制 4.對心血管系統(tǒng)的作用 5.對胃腸功能的調(diào)節(jié) 6.對免疫的調(diào)節(jié) 7.對神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)作用

9、 腦室注射刺激GnRH、LH、TRH、TSH、VP的釋放； 抑制CRH、ACTH的釋放。,血管活性肽（VIP）組異肽（PHI）組甲肽（PHM）生長激素釋放激素（GHRH/GRH）,神經(jīng)肽各論之增血糖素相關(guān)肽家族,血管活性腸肽,（一）VIP的分布 1.神經(jīng)系統(tǒng) 在CNS中呈區(qū)域性分布。 2.其他系統(tǒng) （二）VIP受體 分布于腦、胃腸、心血管、肝、腎、肺、脾等處,（三）V

10、IP的生理作用 1.在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)作用 2.對消化系統(tǒng) 3.對心血管和肺的作用 舒張血管,增強(qiáng)心肌收縮力， 舒張支氣管和肺，增加通氣。 4.對內(nèi)分泌的作用 刺激多種激素的釋放 5.其他作用,（四）VIP釋放的調(diào)節(jié),脂肪、鹽酸、迷走神經(jīng)等可刺激VIP的釋放,垂體后葉素,血管升壓素（AVP）,血管升壓素,（一）AV

11、P的分布,1.神經(jīng)元主要分布在下丘腦,2.纖維投射,視上核、室旁核,（二）AVP的受體及分布,有3個(gè)亞型：V1aR — 血管和肝臟 V1bR — 垂體 V2R — 腎臟。,下丘腦-垂體束,（三）AVP的生理作用,1.控制體液平衡,2.對心血管功能的調(diào)節(jié),3.對腺垂體功能的調(diào)節(jié),4.增強(qiáng)記憶功能,(1)促進(jìn)ACTH的釋放(2)促進(jìn)TSH的釋放,

12、有鎮(zhèn)痛和加強(qiáng)電針鎮(zhèn)痛作用。,5.中樞AVP參與痛覺調(diào)制,6.其他作用,（四）AVP釋放的調(diào)節(jié),1.滲透壓感受性調(diào)節(jié),2.容量感受性調(diào)節(jié),(3)血漿AVP含量與滲透壓的關(guān)系：血漿AVP含量(ng/)=0.38Ⅹ(血漿滲透壓-280),(1)外側(cè)視前區(qū)滲透壓感受器與渴-攝水有關(guān)； (2)SON、PVN及其附近滲感器與控制AVP釋放。,3.其他,頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器、應(yīng)激、疼痛等。,催產(chǎn)素,（一）OT的分布,1.神經(jīng)元主要分布在下丘腦,2.

13、纖維投射,視上核、室旁核,（二）OT的受體及分布,1.子宮型OTR — 子宮內(nèi)膜和肌層、乳腺2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的OTR— 廣泛腦區(qū),下丘腦-垂體束,（三）OT的生理作用,1.對子宮的作用,2.排乳作用,3.對垂體的作用,4.對心血管功能的調(diào)節(jié),(1)促進(jìn)ACTH的分泌(2)促進(jìn)PRL的分泌(3)調(diào)節(jié)生長素的分泌(4)促進(jìn)促性腺激素的分泌,,對臍動(dòng)、靜脈有強(qiáng)烈的收縮作用。,（三）OT的生理作用,6.對水鹽代謝的影響,5.抑制胃運(yùn)動(dòng)

14、，促進(jìn)胃液分泌,7. 參與痛覺調(diào)制,促進(jìn)腎排鈉、排水作用(弱),(1)鎮(zhèn)痛作用,(2)在阿片類耐受和依賴過程中的作用,8. 對行為活動(dòng)的影響,易化雄性動(dòng)物性行為促進(jìn)哺乳動(dòng)物的母性行為,9. 對記憶的影響,10. 對應(yīng)激反應(yīng)的影響,膽囊收縮素樣肽,縮膽囊素（一）CCK的分布 1.CCK細(xì)胞主要在近端小腸 12指腸濃度最高。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 大腦皮質(zhì)、下丘腦最豐富（二）受體 1.CCK-A受體 分布于胰腺和膽囊 2.C

15、CK-B受體 在腦組織中，和促胃液素有相同的親和力。,（三）CCK的生理作用,1.收縮膽囊,2.刺激胰腺分泌,3.調(diào)節(jié)胃酸分泌,4.刺激胰島素的分泌,(1)可直接刺激胃酸的分泌。(2)間接抑制胃酸的分泌,5.調(diào)節(jié)消化道運(yùn)動(dòng),6.抑制攝食,7.拮抗阿片的鎮(zhèn)痛作用,鈴蟾肽樣肽,鈴蟾肽：Bombesin14肽體溫下降代謝減慢釋放消化道激素收縮平滑肌增加動(dòng)物理毛活動(dòng)改變晝夜節(jié)律,Bombina,鈴蟾肽樣肽,胃泌素釋放激素 ga

16、strin releasing peptide,GRP神經(jīng)介素 B neuromedin B NMB,GRP-R,NMB-R,胰多肽相關(guān)肽pancreatic polypeptide PP,70年代中期從胰臟找到一些各含36個(gè)氨基酸的多肽，羧端為酪氨酰胺，稱為胰多肽。酪酪肽 peptide tyrosine tyrosinc, PPY神經(jīng)肽 Y neuropeptide Y ,

17、 NPY,Neuropeptide Y , NPY,腦內(nèi)含量最多的神經(jīng)肽之一下丘腦、邊緣系統(tǒng)及新皮質(zhì)很多自主神經(jīng)系統(tǒng)與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)節(jié)后纖維增加交感神經(jīng)支配的平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性,Neuropeptide Y , NPY,中樞注射：增加攝食、增強(qiáng)學(xué)習(xí),Neuropeptide Y－R , NPY-R,6型Y1受體：NPY的抗焦慮有關(guān)Y2受體：增加攝食、增強(qiáng)學(xué)習(xí)Y5受體：分布于下丘腦的攝食中樞,內(nèi)皮素E

18、ndothelins, ET,,內(nèi)皮素Endothelins, ET,ET是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)。毒性高，靜脈注射致死。受體：ETA、ETBETA:對ET1特別敏感ETB:對三種ET 沒有區(qū)別,心鈉素Atrial Natriuretic Factor, ANF,心鈉素Atrial Natriuretic Factor, ANF,28肽利尿、排鈉、降壓腦鈉肽 brain natriuretic factor ,

19、BNF腦內(nèi)分布廣：腦室周圍結(jié)構(gòu)、視前區(qū)、側(cè)中隔、弓狀核等。腦內(nèi)注射ANF產(chǎn)生利尿，抑制垂體后葉AVP分泌。受體：B-ANFC-ANF,,pGG,GTP,cGMP,PKG,5’-GMP,,ANF,pGG,,,PDE,,Ion channel,神經(jīng)降壓肽,（一）NT的分布 1. 廣泛分布于CNS 2.胃腸道 由N細(xì)胞分泌（二）受體 NT受體 屬GP耦聯(lián)受體，第二信使：IP3和Ga2+ ,

20、 效應(yīng)器:Cl－通道。,（三）NT的生理作用,1.對心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié),2.對胃腸功能的調(diào)節(jié),3.對痛覺調(diào)制的作用,4.對體溫調(diào)節(jié)的影響,(1)抑制胃酸分泌(2)抑制胃腸運(yùn)動(dòng),5.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,鎮(zhèn)痛和加強(qiáng)電針鎮(zhèn)痛,中樞給藥可降低體溫,靜脈注射可升高GH、PRL、FSH、LH分泌,腦室注射可降低GH、PRL、FSH、LH分泌,下丘腦神經(jīng)肽,一、促皮質(zhì)激素釋放激素二、生長素釋放激素三、生長素抑素四

21、、促甲狀腺激素釋放激素五、促性腺激素釋放激素,下丘腦神經(jīng)肽之促皮質(zhì)激素釋放激素,Corticotropin releasing hormone,CRH（一）CRH分布?（二）CRH受體?（三）CRH的生理作用?（四）分泌的調(diào)節(jié)?,生長抑素,（一）SS的分布,1.神經(jīng)系統(tǒng),2.消化系統(tǒng),神經(jīng)元主要在下丘腦前部室周核、室旁核,（二）SS的受體與作用機(jī)制,1.有5種亞型，各亞型間有高度同源性。,3.其他器官,在胃腸道的分布占全

22、身70%以上,甲狀腺濾泡旁細(xì)胞、唾液腺、視網(wǎng)膜。,2.均為GP耦聯(lián)受體,3.在神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中分布廣泛。,（三）SS的生理作用,1.對垂體的作用,(1)對胰島功能的調(diào)節(jié),2.對消化系統(tǒng),(2)對胃腸道的作用,(1)抑制生長素的分泌。,(2)抑制TSH的分泌。,抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。,抑制所有胃腸激素的分泌。,抑制胃腸運(yùn)動(dòng)和吸收功能,（三）SS的生理作用,3.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用,(3)對痛覺的影響,4.對免疫功能的影響,(4)對

23、其他遞質(zhì)的作用,(1)對神經(jīng)元電活動(dòng)的影響,(2)對行為的影響,起抑制作用,但對海馬起興奮作用,通過阿片受體實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應(yīng),抑制外周單核細(xì)胞γ-干擾素的產(chǎn)生抑制自然殺傷細(xì)胞的活性,小 結(jié),神經(jīng)肽的生物合成、釋放和滅活過程神經(jīng)肽的受體及其配體神經(jīng)肽作用的特點(diǎn)重點(diǎn)掌握內(nèi)皮素、心鈉素、神經(jīng)降壓肽,,(一)神經(jīng)肽的生物合成 ?,神經(jīng)肽基因轉(zhuǎn)錄成mRNA,酶切修飾加工成有活性的神經(jīng)肽,翻譯成無活性的前體，裝入囊泡,,,酶切修飾加工,成對堿性

24、氨基酸 －－胰蛋白酶樣轉(zhuǎn)化酶堿性氨基酸處－－羧肽酶H甘氨酸－－α－甘氨酸?；感纬甚０贩g后修飾：二硫鍵的形成、N端谷氨酸形成焦谷氨酸、N端的乙酰化、酪氨酸殘基的硫酸化及糖基側(cè)鏈形成等。,(二)神經(jīng)肽的釋放,(二)神經(jīng)肽的釋放?,鄰近細(xì)胞,,與經(jīng)典遞質(zhì)的不同刺激頻率 高持續(xù) 短囊泡 大彌散 廣通道 L型,(二)神經(jīng)肽的釋放?,（一）神經(jīng)肽受體?,,,,,,,

25、,,,,,,,,,NH2,HOOC,Gs 結(jié)合位點(diǎn),,,,Ca2+/CaM,,PKC,PKA,,,,cAmP,,5’-AmP,,,,,,,PIP2,,Ca2+,返 回,（二）神經(jīng)肽信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)?,,（一）CRH分布,1.神經(jīng)系統(tǒng),2.其他外周組織,下丘腦（室旁核）含量最高,返 回,（二）CRH受體,1.CRH1受體,2.CRH2受體,分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),分布于外周組織,返 回,（三）CRH的生理作用,1.對腺垂體激素的調(diào)節(jié)作用,2.對

26、免疫功能的調(diào)節(jié),促進(jìn)ACTH和其他POMC來源的肽類釋放,3.對心血管功能的調(diào)節(jié),4.對應(yīng)激行為的調(diào)節(jié)作用,中樞：引起心跳加快,BP升高.,擴(kuò)張?zhí)ケP血管，加強(qiáng)PG、催產(chǎn)素和雌激素的作用，啟動(dòng)分娩。,抑制GRH、GnRH的釋放。,5.在妊娠中的作用,返 回,（四）分泌的調(diào)節(jié),1.下丘腦-腺垂體腎上腺軸產(chǎn)物的負(fù)反饋調(diào)節(jié),2.其他激素和遞質(zhì)的調(diào)節(jié),ACh、5-HT、E、NE、VP等促進(jìn)釋放,3.NO的調(diào)節(jié)：抑制分泌。,ANP、SP、GAB