多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征

1、第九章第九章多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征第一節(jié)第一節(jié)內(nèi)分泌腺腫瘤的病因與發(fā)病機制內(nèi)分泌腺腫瘤的病因與發(fā)病機制癌基因與抑癌基因腎上腺皮質(zhì)腫瘤垂體前葉腫瘤胰島細胞腫瘤甲狀腺腫瘤卵巢腫瘤甲狀旁腺腫瘤睪丸腫瘤所有內(nèi)分泌腺體均可發(fā)生腫瘤，但各腺體發(fā)生率有所不同。由于各內(nèi)分泌腺體的細胞組成不同，有的只有一種細胞，有的有多種細胞，因此，每種腺體可發(fā)生一種或一種以上的腫瘤。盡管如此，但就腫瘤組成細胞而言，大多數(shù)內(nèi)分泌腺腫瘤都是單克隆

2、來源，少數(shù)可為多克隆。根據(jù)腫瘤細胞分泌激素功能，內(nèi)分泌腺腫瘤分為無和有分泌激素功能兩種，前者稱無功能內(nèi)分泌腺腫瘤；根據(jù)腫瘤細胞的生物學特性可分為良性和惡性內(nèi)分泌腺腫瘤；根據(jù)有無家族發(fā)病傾向可分為家族性與散發(fā)性，臨床上以散發(fā)性居多；還可根據(jù)腫瘤細胞分化的程度分為分化良好和未分化性腫瘤，分化愈不好，則腫瘤更具惡性。盡管對腫瘤病因和發(fā)病機制進行了許多研究，但迄今為止，對內(nèi)分泌腺腫瘤也像其他腫瘤一樣，病因和發(fā)病機制方面雖然取得明顯的進展，但是仍

3、然沒有完全清楚。分子生物學技術(shù)的發(fā)展，帶動了分子遺傳學的進展，腫瘤與基因的關(guān)系，越來越明朗。一些基因突變已成為某些內(nèi)分泌腺腫瘤的病因。當然，我們注意遺傳與內(nèi)分泌腺腫瘤發(fā)生之間有密切關(guān)系的同時，不能忽視環(huán)境因素的致腫瘤作用，如癌病毒感染、放射線照射、致癌化學物質(zhì)和毒物等。在遺傳與環(huán)境因素的共同作用下腫瘤才發(fā)生。還有一些正常激素及其受體基因的突變在內(nèi)分泌腺腫瘤的發(fā)病機制中也起作用。本章只介紹內(nèi)分泌腺腫瘤與分子遺傳學和某些激素及激素受體基因突

4、變的關(guān)系?！景┗颉景┗蚺c抑癌基因與抑癌基因】在人類的染色體上有許多基因，與腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因有兩大類：原癌基因(protooncogene)和抑癌基因，又稱腫瘤抑制基因（tumsuppressgene，TSG）[12]。此兩種基因均由遺傳而來。在正常情況下，兩種基因相互作用，調(diào)節(jié)細胞的分化、增殖和凋亡；但如發(fā)生突變或兩種基因之間相互平衡作用被打破，則可引發(fā)腫瘤。這兩種與腫瘤發(fā)病相關(guān)的基因?qū)е履[瘤發(fā)生的機制是不同的，前者為激活，后者為

5、失活（inactivating）。哺乳類動物的細胞分裂見圖1161。的轉(zhuǎn)變中起作用）改變中起作用。腫瘤抑制基因及其表達的產(chǎn)物可被看作是一種負性生長信息的傳遞物，即對細胞生長、分化、增殖起監(jiān)督作用，使細胞增殖通路關(guān)閉而停留于細胞分裂的有絲分裂的前期，使細胞停止增殖、老化或凋亡。如果這種腫瘤抑制基因丟失，則使其監(jiān)督作用喪失，從而使細胞增殖失控而導致腫瘤形成。腫瘤抑制基因的丟失，目前仍用20年前由Knudson所提出的“兩擊（twohit）”

6、學說來解釋。即兩個腫瘤抑制等位基因中的一個由父母遺傳而來的突變基因，是由遺傳決定的；另一個是在生后發(fā)生體突變，即第二次打擊，最后使兩個腫瘤抑制基因的兩個等位基因都喪失功能?！敬贵w前葉腫瘤】【垂體前葉腫瘤】垂體前葉由許多細胞組成，包括分泌生長激素（GH）、泌乳素（PRL）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促性腺激素（GnH）和促甲狀腺激素（TSH）5種細胞。這5種細胞腫瘤占顱內(nèi)腫瘤的8%~15%[35]，還有無功能的垂體腫瘤，這些無功能的垂

7、體腫瘤臨床上雖無激素過多的表現(xiàn)，但在有些腫瘤細胞漿中用特異性抗激素抗體進行免疫組化染色可檢出有分泌顆粒。目前垂體前葉腫瘤均以腫瘤細胞所分泌的激素而命名，如：GH瘤、PRL瘤、ACTH瘤、GH瘤、TSH瘤和混合瘤。其中以PRL瘤最為常見，約占垂體前葉腫瘤的50%[6]。大多數(shù)垂體前葉腫瘤為良性，少數(shù)具有侵犯性和轉(zhuǎn)移。根據(jù)X染色體滅活分析，垂體前葉腫瘤都是單克隆細胞來源。首先是單個細胞發(fā)生突變，在增殖失控下進行單克隆擴張而形成腫瘤。目前對垂

8、體前葉腫瘤的病因和發(fā)病機制仍不清楚。近幾年來對垂體腫瘤中的癌基因和腫瘤抑制基因進行了篩查，發(fā)現(xiàn)一些癌基因與垂體前葉腫瘤的病因、發(fā)病機制和其侵犯性有關(guān)。一、gsp癌基因[7，8]gsp基因本來是刺激性G蛋白α亞基（GS）的基因，定位于20q，具有刺激腺苷環(huán)化酶而使肽類激素第二信使cAMP產(chǎn)生。當gsp基因發(fā)生突變則變成癌基因。研究發(fā)現(xiàn)gsp基因發(fā)生突變后，使G蛋白有體質(zhì)性激活，導致cAMP不停地產(chǎn)生而引起腫瘤形成。與gsp基因突變有關(guān)的垂

9、體腫瘤是GH瘤。約40%的GH瘤中可檢出有g(shù)sp基因突變。如在gsp蛋白201位精氨酸和227位的谷氨酰胺被其他氨基酸取代，則可導致cAMP自主性產(chǎn)生，同時對生長激素釋放激素（GHRH）無反應。由于cAMP的堆積而導致GH瘤的形成。gsp基因突變是體質(zhì)性激活突變。在TSH瘤中則不常見到有g(shù)sp突變。gsp基因突變可能在GH瘤發(fā)病機制中起作用，但是否就是GH瘤的病因則不能肯定。gsp基因突變與GH瘤的侵犯性無關(guān)。除GH瘤外，在多發(fā)性內(nèi)分泌