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文檔簡介
1、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型(MEN2A)是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(Multiple endocrine neoplasia MEN)的一種亞型,為一種常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征,發(fā)病率約1/3萬。MEN可分為MEN1和MEN2。MEN2A,又稱為Sipple綜合征,占MEN2的60%,主要表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌(MTC)、嗜鉻細胞瘤(PHEO)和甲狀旁腺功能亢進癥(HPT)。幾乎所有的MEN2A患者出現(xiàn)甲狀腺髓樣癌,50%出現(xiàn)嗜鉻細胞瘤,15%
2、~30%出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進癥(增生或腺痛);MEN2B主要表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌、黏膜神經(jīng)纖維瘤和嗜鉻細胞瘤;此外,MEN2還有幾種特殊類型,包括家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)、MEN2A合并皮膚苔蘚樣淀粉樣變、MEN2A或FMTC合并先天性巨結(jié)腸。自1993年Donis-Keller等發(fā)現(xiàn)RET原癌基因突變引致MEN2A后,目前全世界報道的所有MEN2家系均為RET原癌基因突變所致,進一步研究發(fā)現(xiàn)RET原癌基因突變類型與MEN2的臨床表
3、現(xiàn)形式相關(guān)。本研究對兩個明確為MEN2A家系中的患病成員及大部分其他家庭成員進行相關(guān)基因檢測,以期明確這兩個家系RET原癌基因的突變方式,并對兩個家系的相關(guān)臨床表現(xiàn)進行比較。為開展單基因突變疾病的診斷提供思路。 研究目的: 探討兩個多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型(MEN2A)家系的RET原癌基因突變方式和相關(guān)臨床特征。通過對兩個MEN2A家系的分析,為開展單基因突變疾病的診斷提供思路。 研究方法: 一.研究對象
4、 1.家系1 1.1先證者(Ⅱ:13):男,37歲,經(jīng)手術(shù)病理檢查診斷為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤。術(shù)后1個月患者被診斷甲狀腺髓樣癌,手術(shù)后病理提示甲狀腺髓樣癌。分別于術(shù)后5個月和1年兩次復(fù)查甲狀旁腺B超正常,血清鈣磷、血降鈣素(CT)、血甲狀旁腺激素(iPTH)、血甲氧基腎上腺素(MN)、甲氧基去甲腎上腺素(NMN)水平均正常,癌胚抗原(CEA)陰性。 1.2先證者姐姐(Ⅱ:12): 女,40歲,經(jīng)手術(shù)病理證
5、實為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤。術(shù)后1年復(fù)查甲狀腺、甲狀旁腺B超正常,血清鈣磷、MN和NMN水平正常,CEA陰性;但血CT及iPTH水平升高。 1.3先證者弟弟(Ⅱ:15): 男,35歲,外院診斷為甲狀腺髓樣癌,行手術(shù)切除(具體術(shù)式不詳),病理證實為甲狀腺髓樣癌。術(shù)后行雙側(cè)腎上腺CT發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺腺瘤,左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生,未予治療。術(shù)后9個月查血清鈣磷、MN、NMN及血CT在正常范圍,但血iPTH水平升高。 1.4家
6、系1中其他家庭成員情況: 先證者弟弟(Ⅱ:17),男,33歲,甲狀腺B超發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺上極內(nèi)有一占位病變,于外院行手術(shù)切除治療(具體術(shù)式不詳),病理為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。術(shù)前、術(shù)后血清降鈣素水平均正常,術(shù)后隨訪中血清鈣磷、CT、血MN、NMN水平均正常,iPTH水平升高,CEA陰性,甲狀旁腺及腎上腺B超未見異常。 對Ⅱ:3(男,50歲)、Ⅱ:4(女,50歲)、Ⅱ:7(男,45歲)、Ⅱ:9(男,43歲)、Ⅱ:10(女,43歲)
7、、Ⅱ:16(女,34歲)、Ⅲ:4(男,18歲)、Ⅲ:7(男,19歲)、Ⅲ:9(男,13歲)、Ⅲ:10(男,12歲)、Ⅲ:11(男,10歲)、Ⅲ:12(男,6歲)、Ⅲ:13(男,6歲)家庭成員進行的血清鈣磷、CT、血MN、NMN等水平檢查均正常,而在iPTH的檢測中,發(fā)現(xiàn)3位家庭成員iPTH水平升高:Ⅱ:10、Ⅲ:9、Ⅲ:13;其中對Ⅲ:4、Ⅲ:11、Ⅲ:13進行甲狀腺、甲狀旁腺和腎上腺B超檢查,均未發(fā)現(xiàn)異常。 2.家系2
8、 2.1先證者(Ⅱ:5),男,27歲,手術(shù)并病理證實診斷為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤。術(shù)后3年復(fù)查血清鈣磷、iPTH、NMN、MN水平無明顯異常,CEA陰性,血CT明顯升高,B超提示甲狀腺雙側(cè)葉內(nèi)實質(zhì)性占位病變,可見鈣化,尚未行手術(shù)治療。甲狀旁腺B超未見異常。 2.2先證者兄長(Ⅱ:3),男,36歲,經(jīng)手術(shù)病理診斷為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤。血清鈣磷、血iPTH水平正常,CEA陰性,血CT水平升高。B超發(fā)現(xiàn)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié),未見鈣化,尚未行
9、手術(shù)治療。甲狀旁腺B超未見異常。 2.3家系2中其他家庭成員情況: Ⅲ:3,先證者的侄子,男,8歲,病史及查體無特殊。血鈣正常,血磷偏高,血CT、iPTH、 MN、NMN、血游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平均正常,血CEA陰性;甲狀腺B超見兩側(cè)葉多發(fā)囊性病變;甲狀旁腺和腎上腺B超未見異常。 Ⅲ:4,先證者的兒子,男,1歲,病史及查體無特殊。血鈣磷、iPTH、MN、N
10、MN水平均正常,CEA陰性,血CT水平升高;甲狀腺、甲狀旁腺及腎上腺B超未見異常。 二.實驗方法: 1.PCR擴增:用鹽析法提取研究對象的外周血淋巴細胞基因組DNA。對兩個家系的先證者PCR擴增出RET原癌基因中發(fā)生突變率較高的第8、10、11、13、14、15和16這7個外顯子的基因片段進行測序(相關(guān)引物均由上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌研究所饋贈)(見表1),PCR反應(yīng)體系為20μL(見表3)。再根據(jù)先證者發(fā)生突變的位點,對其家
11、庭成員進行相應(yīng)外顯子測序。為排除合并其他位點的基因突變,對家系1中的先證者DNA的其余的14個外顯子(第1、2、3、4、5、6、7、9、12、17、18、19、20、21)也進行了擴增測序。 2.DNA測序分析:PCR產(chǎn)物根據(jù)Sanger雙脫氧鏈終止法原理,用PE公司ABIPRISMTM377熒光自動測序儀測序。 3.亞克隆測序:家系1中的先證者及其姐姐的PCR產(chǎn)物經(jīng)測序后發(fā)現(xiàn)第11外顯子存在新的突變方式,為了進一步明確
12、突變位點進行亞克隆測序。 4.生化指標測定:相關(guān)血生化指標由本院內(nèi)分泌科實驗室及生化實驗室進行檢測。 結(jié)果: 1.在家系1的先證者(臨床診斷為MEN2A,雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀腺髓樣癌),其一姐(臨床診斷為MEN2A,雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤),其一弟(臨床診斷為MEN2A,甲狀腺髓樣癌)及另外2例未發(fā)病的家庭成員(Ⅱ:17、Ⅲ:10)中,發(fā)現(xiàn)了RET原癌基因第11外顯子存在相同的雜合突變1893-1895del
13、CGA(見圖3-10),是一種新的突變類型。其他進行DNA測序的家庭成員未見以上突變。 2.在家系2的先證者(臨床診斷為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤),其兄長(臨床診斷為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤)及先證者尚未發(fā)病的兒子3個家庭成員中,發(fā)現(xiàn)了RET原癌基因第11外顯子存在相同的雜合突變Cys634Arg(見圖11-14),是文獻報道中發(fā)生率較高的一種突變類型之一。 3.家系1和家系2的RET原痛基因的突變方式不同,但臨床表現(xiàn)相似。發(fā)病
14、成員均為中年發(fā)病,大部分以雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤起?。挥胁煌潭鹊募谞钕佼惓?,或血CT升高伴或不伴甲狀腺出現(xiàn)占位性病變,或已確診為MTC;盡管發(fā)現(xiàn)部分成員血iPTH升高,但尚缺少診斷HPT的其他證據(jù)。 結(jié)論: 1.RET原癌基因第11外顯子1893-1895delCGA雜合突變及Cys634Arg雜合突變,均為MEN2A的致病基因,而前者是一種未見報道的新的突變類型。 2.雖然本研究中2個MEN2A家系的RET原癌
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