急性白血病診治進展

1、急性白血病診治進展,第一節(jié) 概述,定義：是由于造血祖細(xì)胞在增殖發(fā)育過程中發(fā)生了一系列基因的改變，從而使得造血祖細(xì)胞增殖失去調(diào)控和分化停滯，使得大量的原始造血細(xì)胞積聚在骨髓和外周血中，這些細(xì)胞對正常造血細(xì)胞的生長具有抑制作用，并逐漸取代正常的造血組織結(jié)構(gòu)。,臨床表現(xiàn)：（一）正常血細(xì)胞減少癥狀 1.感染 2.出血：多發(fā)性 3.貧血：進行性,（二）白血病細(xì)胞增

2、多癥狀 1.淋巴結(jié)和肝脾腫大 2.骨骼和關(guān)節(jié)：胸骨下段壓痛 3.眼部：粒細(xì)胞肉瘤（綠色瘤）,4.口腔和皮膚：牙齦增生、腫脹 5.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 6.睪丸,AL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：,除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類目前仍是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞（包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞）的百分比。,骨髓穿刺,,,,,原、幼紅細(xì)胞≥50％ANC,原、幼紅細(xì)胞＜5

3、0％ANC,,,原始細(xì)胞≥20％NEC,,原始細(xì)胞＜20％NEC,,,,AML-M6,MDS,,,,,,,ALL, M0-M5,M7,原始細(xì)胞＜20％ANC,原始細(xì)胞≥20％ANC,,,ANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞,,骨髓增生活躍以上,骨髓增生減低或重度減低,,,骨髓活檢,第二節(jié) 發(fā)病機制,病因包括放射、化學(xué)、病毒、遺傳學(xué)因素等白血病干細(xì)胞：被認(rèn)為是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復(fù)發(fā)的根源，具有其特異的性

4、狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報道的表型標(biāo)志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等,基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用： 在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機染色體易位 目前認(rèn)為有兩類基因突變在白血病的發(fā)病機制中起重要作用： Ⅰ：第一類突變累及酪氨酸激酶，如FLT

5、3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合基因 Ⅱ：第二類突變累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如APL中的PML/RARα融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBPα突變,“多次打擊”學(xué)說（階梯式發(fā)病機制） 對小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨發(fā)生時可分別引起CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-like）的造血異常，兩者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生：

6、 ①在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導(dǎo)致CML”急變“ ②在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在AML1-ETO基礎(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異常 ③在TEL-AML1相關(guān)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由正常TEL基因丟失作為第二次打擊而致病。,總之，遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性、藥物和化學(xué)物質(zhì)以及環(huán)境因素等都可以成為白血病的發(fā)病因素。造血祖細(xì)胞通過多個步驟獲得對致白血病因子

7、的敏感性，白血病的發(fā)生是一個多步驟的過程,第三節(jié) WHO分型,急性髓系白血病(AML) 分類伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML： AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBFβ/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其變異型 AML伴有1

8、1q23(MLL)異常伴有多系發(fā)育異常AML 繼發(fā)于MDS或 MDS/MPD 無先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個或2個以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞至少占該系的50%,治療相關(guān)性AML和MDS 烷化劑相關(guān)型 拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型） 其他不另作分類的AML（FAB分類） 微分化AML(M0)； 無成熟跡象AML(M1)； 有成熟跡象AML(M

9、2)； 急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)； 急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)； 急性紅白血病（紅系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b)； 急性巨核細(xì)胞白血病(M7)； 急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化； 粒細(xì)胞肉瘤； 非單一系別急性白血病,急性淋巴細(xì)胞性白血病前體-B急性淋巴細(xì)胞白血病/原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤（前體B-ALL/B-LBL） ：

10、細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為B系，CD19、CD22、CD79a、CD10陽性，TdT＋。占ALL中的80％-85％。前體T-ALL/T-LBL ：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為T系，CD3、CD7、CD4、CD8陽性，TdT亦可＋。占ALL中的15％-20％。 （WHO將L3型歸入成熟B細(xì)胞腫瘤中）,WHO分類的特點和與FAB分類的區(qū)別：①WHO 分類綜合白血病生物學(xué)(形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳

11、學(xué))和患者臨床特征作為分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡可能使每一亞類成為具有不同實驗、臨床、預(yù)后特點的特定病種；②WHO 分類中診斷AML 的血或骨髓原始細(xì)胞下限從30％降為20％，并取消FAB分類中的MDS-RAEBt，將其劃入“伴有多系病態(tài)造血的AML”；,③當(dāng)患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時，即使原

12、始細(xì)胞＜20％，也應(yīng)診斷為AML；④由于MDS演化的或有類似于MDS特點的AML與原發(fā)、無明顯骨髓增生異常特點的AML有明顯不同的生物學(xué)和臨床特征，因此將伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS分別單獨劃分為WHO-AML分類的一個獨立亞類；,⑤骨髓中幼稚淋巴細(xì)胞＞25%時診斷采用急性淋巴細(xì)胞白血病這一名稱； 幼稚淋巴細(xì)胞≤25%稱為原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤； FAB分型中的L3與B

13、urkitt淋巴瘤的白血病期相對應(yīng)，直接診斷Burkitt淋巴瘤/白血病。,第四節(jié) AML的治療進展,一、危險分層,二、目前AML的治療水平,三、AML誘導(dǎo)治療(<60歲),蒽環(huán)類(DNR、Ida為主)聯(lián)合AraC仍是一線方案 用法：DNR45mg/m2 × 3天 (Ida 10~12mg/m2 × 3天) AraC

14、 100~200mg/m2,連續(xù)靜輸 × 7天 報道CR率60％ ~ 85％說明：①<50歲患者的一療程CR率、CR期，IA 方案優(yōu)于DA方案； ② 方案中還可加用VP16、6TG等，但CR率無明顯提高。,Ida的生物活性比DNR高，血漿半衰期長，可透過血腦屏障，且不誘導(dǎo)細(xì)胞P-gp表達，心臟毒性低。Wiernik 等以多中心研究結(jié)果證明對≤50

15、歲患者，Ida聯(lián)合AraC(IA)比DA方案總CR率(70％比59％)和1療程CR率都更高，對白細(xì)胞增高(＞50×109/L)的患者療效較好，因耐藥導(dǎo)致治療失敗的病例較少，DFS和整體生存(OS)時間(12.9個月比8.7個月)也更長； 但IA方案的暫時性肝損害較多見，骨髓抑制期通常比DA方案更長，合并感染的機會也將更多。,Ida的優(yōu)勢,大劑量AraC誘導(dǎo)治療,,,注：ALSG: SD 100mg/m2/

16、d d1-7 HD 3g/m2/12h d1、3、5、7 SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7 HD 2g/m2/12h d1-6,成人AML誘導(dǎo)治療CR率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系,四、AML的緩解后治療,現(xiàn)在認(rèn)為影響AML患者預(yù)后的主要因素包括:①年齡;②白細(xì)胞數(shù);③是否繼發(fā)于MDS,是否治療相關(guān)

17、的AML;④細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類型。 因此,當(dāng)前的治療方向,應(yīng)當(dāng)是結(jié)合誘導(dǎo)治療方案，針對不同患者,采取個體化的治療。,標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC誘導(dǎo)治療后,HD-AraC誘導(dǎo)治療后,誘導(dǎo)緩解后,1994年以來，多療程（3 ～4 ）HDAC 成為60 歲以下、具有良好或中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療。C A L G B 的一項臨床試驗為此提供了依據(jù)。 試驗比較了Ara-C 三個劑量組——100mg/m2、400m

18、g/m2和3g/m2的長期無病生存率，接受3g/m2Ara-C治療者4年DFS為44%（未按細(xì)胞遺傳學(xué)分組），治療相關(guān)死亡率為5%，嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率為12%。 其后進行的分析顯示，應(yīng)用HDAC鞏固治療的患者，其DFS在細(xì)胞遺傳學(xué)良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）組分別為60%、30%和12% ，與S W O G 的試驗結(jié)果相近。,目前就細(xì)

19、胞遺傳學(xué)良好患者緩解后治療的優(yōu)選方案上尚未達成一致。對于該組患者，多療程高劑量的鞏固治療或一療程HDAC鞏固治療后行Auto-HSCT 均可得到良好的生存率（5 0 % ～6 5 % ）。一些因素如年齡、合并癥和初診時的疾病特征包括高白細(xì)胞計數(shù)（50 000/μl)、達到緩解的誘導(dǎo)化療療程數(shù)等在鞏固治療的決策中均起重要作用，同樣也需考慮生育能力和挽救治療的問題。需兩個療程化療才達到緩解的患者是復(fù)發(fā)的極高危人群，應(yīng)考慮進入臨床試驗，

20、如可能亦可將Allo-HSCT作為首選的鞏固治療。,對于細(xì)胞遺傳學(xué)中?；颊?，選擇同胞或自體干細(xì)胞移植是適合的，A M L 小組成員在這一點上達成一致。在EORTC/GIMEMA試驗中，核型正常的患者Allo和Auto HSCT的4年DFS分別為48.5%和4 5 % 。也可選擇臨床試驗或HDAC 進行鞏固治療。,對于細(xì)胞遺傳學(xué)高危、或繼發(fā)性AML及有MDS 病史者，應(yīng)采取Allo-HSCT （同胞或無關(guān)供者）或臨床試驗。,成人AML

21、的5年生存率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系,,中-censored,好-censored,差-censored,,,,P=0.0033,不同遺傳學(xué)預(yù)后患者的OS比較,五、老年AML的治療,老年AML誘導(dǎo)治療,老年AML緩解后治療,老年AML的特點,目前，老年 AML的CR率≤60%，中位生存期6~12 個月，5年OS率<10%. 高齡是本病最重要的不良預(yù)后因素。,,,,,,,,,,老年AML 采取何種劑量強度的化療，應(yīng)衡量全身狀況加以斟定

22、。通常有3種選擇： ①強烈化療——使用與年輕患者類似的化療方案和劑量，目的是力爭達到CR，改善生存。適用于一般情況、臟器功能良好的少數(shù)患者。 ②減量化療——根據(jù)患者臨床狀況適當(dāng)減少化療劑量，目的是爭取達到CR 或PR，以延長生存。可能適宜于多數(shù)老年患者。 ③姑息治療——以支持治療為主，可加用中、低劑量化療，包括Hu或6-MP、VP16 口服，LD AraC皮下注射

23、等。適用于伴多數(shù)高危預(yù)后因素、有明顯臟器合并癥的老年患者。,六、AML的挽救治療,按目前AML治療水平，有10％～20％的患者對一線標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案無效，50％～80％已經(jīng)獲得CR的患者早晚(多數(shù)在1年內(nèi))還要復(fù)發(fā)，這是AML治療失敗的主要原因。難治和復(fù)發(fā)AML對再治療的耐藥程度和治療反應(yīng)各不相同。處理時應(yīng)考慮患者的年齡、一般狀況、有無重要臟器合并癥、細(xì)胞遺傳學(xué)危險分組和有無HLA相配的骨髓供者，尤其是初次緩解(CR1)期的長短。,難治復(fù)

24、發(fā)AML的挽救治療現(xiàn)在沒有統(tǒng)一的治療方案，其療效也不理想。常用治療包括SD或HD AraC聯(lián)合蒽環(huán)類，還可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine 等，以及GO單抗、HSCT。,FLAG方案介紹,用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5?

25、/kg/d,d-1至中性粒細(xì)胞恢復(fù) 療效機制： ①Fludarabine的作用機制；②Fludara-bine可增加白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度；③G-CSF可動員靜止期細(xì)胞進入細(xì)胞周期，提高對AraC的敏感性。 難治復(fù)發(fā)AML的療效： CR率 50%-75% 中位CR期

26、 9.9個月 中位生存期 13個月,七、APL的治療,急性早幼粒細(xì)胞性白血病,,,,,As2O3,,APL is curable,APL誘導(dǎo)治療,瑞金醫(yī)院的研究（2019）,注： ATRA 25 mg/m2 /d ； As2O3 0.16 mg/kg/d ； DA ：DNR, 45 mg/m2/d，d1-

27、3; Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7； Ara-C “pulse” regimen： Ara-C, 1.5–2.5 g/m2 /d，d1-3； HA ：三尖杉脂堿, 2–3mg/m2 /d，d1-3；Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7; 6-MP, 100 mg/d; MTX 15 mg qW；,研究結(jié)果,結(jié)論：ATRA與三氧化砷合用，可縮短到達CR的時間

28、，減少毒副反應(yīng)，并且其復(fù)發(fā)率低于單用ATRA或ATO。,APL鞏固后治療,APL的挽救治療,APL的髓外復(fù)發(fā),過去，APL 的髓外白血病很少見。但自采用ATRA方案治療以來，髓外復(fù)發(fā)比既往頻見。原因可能是 ① ATRA 治療使白血病細(xì)胞黏附分子的表達增加； ②伴隨ATRA同時使用的化療，用藥劑量通常偏低，使“庇護所” (包括CNS)內(nèi)的白血病細(xì)胞不能被殺滅；

29、 ③ATRA治療，使更多的APL患者獲得長期生存。 預(yù)防性鞘注MTX和AraC，對APL患者是必需的。,如何進一步提高APL的治愈率,1. 盡可能在出現(xiàn)APL相關(guān)凝血異常之前，早期發(fā)現(xiàn)和診 斷 APL;2.誘導(dǎo)治療聯(lián)合使用ATRA、ATO、化療(尤其是初診時 WBC數(shù)較高的患者)；3.使用預(yù)防性鞘注MTX和AraC，尤其是對WBC增高的患者；4.常規(guī)開展PCR檢測PML/RARα,前2

30、年每3~6個月檢一次，后2年每6個月檢測1次；對血液學(xué)或分子學(xué)復(fù)發(fā)的患者,選擇ATO治療。也可試用Am80、脂質(zhì)體ATRA、GO單抗或其他新藥；5. 年齡<50歲的復(fù)發(fā)患者，可選擇Allo-HSCT。,AML新的治療策略和方法研究,新的治療策略方法應(yīng)針對惡性細(xì)胞發(fā)展抗增生、誘導(dǎo)分化、促進凋亡、免疫調(diào)節(jié)和各種靶向治療等綜合治療模式,新的細(xì)胞毒藥物,①新蒽環(huán)類藥物的研制： Moflomycin，體外研究證明其對

31、耐藥細(xì)胞系HL-60/DNR和MCF-7/ADR的抗增殖作用明顯優(yōu)于DNR和Adr。這與Moflomycin可防止P-gp功能的發(fā)生，以致藥物的攝入增加(細(xì)胞對Moflomycin的通透性較DNR 強10 倍)，而排出減少(細(xì)胞內(nèi)藥物排出下降10 倍)有關(guān)。②常用藥物的結(jié)構(gòu)改造： 如脂質(zhì)體DNR、脂質(zhì)體L-asp和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑(NX211)等。目前含脂質(zhì)體DNR(125 mg/m2×3 d+ID

32、 AraC)的聯(lián)合方案已從治療難治復(fù)發(fā)病例轉(zhuǎn)為一線治療方案進行研究。,③不同作用機制藥物的聯(lián)合應(yīng)用： 包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑(topotecan，DE310 等)，核苷類似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine 等)，多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑(CsA、PSC833)的應(yīng)用。 topotecan+AraC和fludarabine+AraC等方案已廣泛用于AML的挽

33、救治療，甚至一線治療。 clofarabine（氯法拉濱）是腺嘌呤核苷類似物，兼有fludarabine和2-CDA的優(yōu)點，用法為45 mg/m2×5 d，Ⅱ期臨床試驗治療難治復(fù)發(fā)AML的CR率60％。 troxacitabine（曲沙他濱 ）是L異構(gòu)體胞苷類似物,對AML和CML急變有較強作用，多中心研究在進行中。,,(1)針對信號傳導(dǎo)途徑的靶向治療 ①抗增殖——抑

34、制酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶活性，促進凋亡： a.酪氨酸激酶抑制劑：主要是FLT-3抑制劑，選擇性用于伴FLT-3突變(ITD或點突變)的AML患者。有幾種口服FLT-3抑制劑在開發(fā)中，其中CEP-701、PKC-412、CT53518 已進入臨床試驗。 b.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：通過阻斷法尼基化來防止RAS基因的翻譯后修飾，從而防止其向細(xì)胞膜的移位及活化。研究較多的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有

35、R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML 復(fù)發(fā)、CML、MDS和骨髓纖維化。,靶向治療,②促進分化——DNA低甲基化： 主要有DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑。其中Azacytidine(雜氮胞苷)和decitabine 均為低甲基化藥物，正在AML、MDS、CML患者中進行臨床試驗。③抑制血管新生： 已證明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其他血管新

36、生調(diào)節(jié)因子增高，對疾病產(chǎn)生負(fù)影響。目前正在臨床試驗的藥物有Thalidomide、SU5416 和PTK787等。,(2)針對白血病干細(xì)胞的靶向治療,①靶向白血病干細(xì)胞表面分子 CD123是可能靶點之一，Du等利用CD123抗體的單鏈可變區(qū)片段(Fvs)與假單胞菌外毒素的38 kDa片段融合得到重組的免疫毒素,并發(fā)現(xiàn)該免疫毒素對CD123高表達的細(xì)胞系有顯著的殺傷效果。 CD33是另

37、一個靶點，其中研究最多的是藥物Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin,CMA-676)。Mylotarg是由一種人源化的CD33單克隆抗體與一種高效的化療藥物calicheamicin衍生物偶聯(lián)而成。,②靶向白血病干細(xì)胞內(nèi)信號通路 NF-κB途徑：主要有兩種治療策略,一種是使用蛋白酶體抑制劑來阻斷由NF-κB調(diào)節(jié)的存活信號,另一種是利用NF-κB途徑的抑制劑,來誘導(dǎo)AML、CML干細(xì)胞

38、和祖細(xì)胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。 PI3K途徑：③靶向白血病干細(xì)胞微環(huán)境 CD44：參與白血病干細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互作用, Jin等利用激活型的CD44單克隆抗體H90,在體外誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化,AML細(xì)胞移植到NOD/SCID小鼠體內(nèi)后,注射H90引起骨髓中的AML細(xì)胞數(shù)目減少(91.0±4.1）%。,（3）其他靶向治療

39、 bcl-2(Genesense)反義寡核苷酸，針對 GM-CSF融合蛋白的治療( DT388/GM-CSF、白喉毒素 和GM-CSF的融合產(chǎn)物 ) 等也在臨床試驗中。,成人ALL的診治進展,與70~80％的兒童ALL能夠治愈相比，目前成人ALL的治療仍不令人滿意。在過去的20年中，成人ALL的長期存活率并沒有顯著的提高，60歲患者的5年OS低于15%，>70歲患者5年OS僅不到5%。,Table . Results o

40、f large trials in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL).,危險分層,誘導(dǎo)治療,采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋門冬酰胺酶和Pred四藥聯(lián)合(VDLP)方案逐漸成為ALL廣泛使用的誘導(dǎo)治療方案。 用法：VCR 1.4 mg/m2, d8,15,22,d29; DNR 30 mg/m2, d8~10,22~24

41、; L-ASP 6000~10000 U/m2, d11,13,15,17,19, 21,23,25, 27,29; Pred,d1~7,為潑尼松試驗, 60 mg/(m2·d); 40 mg/(m2·d),d8~28;, d29起每2天減半, 1周內(nèi)減停。,在誘導(dǎo)緩解治療中考慮加用下

42、述藥物的目的 ①誘導(dǎo)緩解治療中加CTX可以提高T-ALL的療效; ②大劑量Ara-C(HD-AraC,1~3 g/m2(12次)主要在于提高緩解質(zhì)量(降低腫瘤負(fù)荷、提高DFS)、有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā); ③提高蒽環(huán)類藥物劑量:如DNR 45~60 mg/(m2·d)×2~3 d,而不采用每周用藥一次的做法; ④地塞米松替代Pred:地

43、塞米松有更強的抗白血病作用,在腦脊液中濃度較高、維持半衰期長,但易導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)菌和真菌感染。,鞏固治療,ALL緩解后如不給予鞏固治療,絕大多數(shù)患者將于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)。目前傾向于早期、序貫的強化鞏固治療。治療方案仍不統(tǒng)一，主要包括： 1）改良的誘導(dǎo)緩解治療方案 2）循環(huán)的鞏固治療方案 3）造血干細(xì)胞移植 目前的治療策略傾向于分層治療——根據(jù)亞型和疾病危險分組調(diào)整

44、的鞏固治療方案。,分層治療,預(yù)后良好組　 ①T-ALL的誘導(dǎo)和緩解后治療主張使用常規(guī)方案加CTX和Ara-C; ②本組患者化療的DFS率高,一般不主張于CR1期選擇Allo-或Auto-SCT; ③為進一步改善生存,應(yīng)開展新藥、新方案研究,而不是一味增加化療的劑量強度。,預(yù)后中間組　 ①本組患者的DFS呈異質(zhì)性,其中某些病例選擇SCT可能有助于提高DFS;

45、 ②本組患者可能有特殊的,目前尚未被認(rèn)知的白血病生物學(xué)特征,應(yīng)進一步探索發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素(白血病分子標(biāo)記、MRD數(shù)量等),以確定有高危復(fù)發(fā)傾向,需要采用SCT治療的患者亞群。,預(yù)后不良組　 ①有供體的年輕患者應(yīng)于CR1期選擇Allo-SCT; ②Ph+ALL：Allo-SCT是獲得長期DFS(>30%)的唯一治療方法；由于Ph+ALL復(fù)發(fā)快，復(fù)發(fā)后對化療幾

46、乎都難治，因此一旦獲得緩解，應(yīng)盡早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治療方法包括非骨髓清除性異基因和免疫治療、反義分子、酪氨酸激酶抑制劑(格列衛(wèi))、干擾素、IL-2和Herbimy-cin A等。 ③t(4;11)(q11;q23)-ALL：有報道采用Allo-SCT長期FS>60%；GMALL等對緩解患者使用MTZ+HD-AraC強烈鞏固，CCR率47%。 ④老年患者(&g

47、t;60歲):合并癥多，Ph染色體(+)發(fā)生率高,常伴多種不良預(yù)后因素，化療耐受性差。應(yīng)該進一步探索適宜的化療劑量強度，改善支持治療；探索使用非骨髓清除性SCT和探尋新的低毒治療方法。,鞏固治療方案,Hyper-CVAD: 強力的鞏固化療方案 大劑量CVAD: CTX300mg/m2 q12h x6 (d1-3) VCR2mg d4 , d11

48、 DNR50mg/m2 d4 DXM40mg d1-4, d11-14 大劑量MTX和Ara-C: MTX 1g d1 Ara-c 3g/ m2 q12h x4 (d2-3) 甲強龍 50mg

49、 B.i.d.,Hyper-CVAD 與傳統(tǒng)VAD方案的比較,Fig1. CR duration with hyper-CVAD versus VAD therapy,Fig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapy,CALGB9111成人ALL緩解后治療方案,,,GIMEAALL緩解后治療,Options for improvement

50、 of induction and consolidation therapy in ALL,維持治療,維持治療方案：持續(xù)2～3年 6-MP q.d. MTX q.w. 長春新堿 q.M. 強的松 q.M.延長維持治療時間超過3年，并無任何優(yōu)勢。省略維持治療與DFS率降低有關(guān)。,強力的維持治療劑量與傳統(tǒng)的維持治療劑量相比，并無任何明顯的優(yōu)勢。在T細(xì)胞ALL，維持治療的益處仍受到質(zhì)

51、疑。成熟B細(xì)胞ALL病例不予維持治療，因為這些病例對短期的強力化療方案治療反應(yīng)好，并且緩解超過1年后很少有復(fù)發(fā)的。,治療ALL的新藥,Gokbuget, N. et al. Hematology,2019,Figure 1. Course of therapy in adult acute lymphoblastic leukemia and potential influencing factors,ALL治療策略簡圖,微小殘留?。∕