難治性急性白血病中西醫(yī)診治

1、難治性急性白血病中西醫(yī)診治,北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腫瘤血液科李冬云,2024/3/9,2,李冬云：主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,1981年入北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)系中醫(yī)專業(yè)1987年留在東直門醫(yī)院血液內(nèi)科工作至今北京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合臨床專業(yè) 碩士、博士學(xué)位曾在協(xié)和醫(yī)院血液科進(jìn)修曾在日本東京工作,2024/3/9,3,問題,什么是白血病？如何診斷白血??？如何治療白血病？什么是難治性急性白血病？,2024/3/9,4,重

2、點(diǎn)內(nèi)容,白血病的定義及特征診斷難治性白血病的要點(diǎn)急性白血病治療的基本方法難治性白血病中西醫(yī)治療的新觀念,,2024/3/9,5,歷史的回顧,1845年Bennete 和Virchow 報(bào)告白血病1865年Lissauer用含砷劑的Fowler液治療CML1932年美國人Forker在北京協(xié)和醫(yī)院建立血液病實(shí)驗(yàn)室1948年Farber首次用MTX治療兒童ALL1970年后逐步建立現(xiàn)代白血病學(xué),2024/3/9,6,現(xiàn)代白血病

3、學(xué),實(shí)驗(yàn)白血病學(xué)及病毒病因?qū)W白血病細(xì)胞遺傳學(xué)白血病分子生物學(xué)（凋亡和多藥耐藥）白血病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)學(xué)（動(dòng)物模型和細(xì)胞系)白血病病理學(xué)微小殘留白血病細(xì)胞研究造血干細(xì)胞移植生物免疫靶向治療,2024/3/9,7,,,細(xì)胞圖,造血干細(xì)胞,定向干細(xì)胞,成熟細(xì)胞,2024/3/9,8,2024/3/9,9,2024/3/9,10,2024/3/9,11,白血病的定義,白血病是一組造血系統(tǒng)的惡性腫瘤造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞的惡變導(dǎo)致某一細(xì)胞系

4、列失去進(jìn)一步分化成熟的能力，惡性增殖,不能分化為成熟和具有正常功能的細(xì)胞浸潤各種組織和器官，造成相應(yīng)的損害貧血，感染，出血，臟器功能損害,2024/3/9,12,,,病因及發(fā)病機(jī)理,化學(xué)因素：苯，染發(fā)劑，烷化劑等放射因素：病毒因素：HTLV，EBV，HP遺傳因素：家族易感，染色體異常， 基因變異,2024/3/9,13,流行病學(xué),發(fā)病率：3～4/10萬人。占腫瘤的5%在兒童及35

5、歲以下的人群中占首位 小于10歲者，以ALL為主 20～40歲，以AML居多，ALL次之 大于40歲者，以AML和CML為主我國以AL最多，AML多于ALL,2024/3/9,14,發(fā)病率及死亡率,全世界白血病年發(fā)病例數(shù)40萬人左右，占各種惡性腫瘤發(fā)病率的第六位中國年發(fā)病人數(shù)大約12萬人，居中國惡性腫瘤發(fā)病率的第八位我國每年新增白血病患者達(dá)4萬人 死亡率70％,2024/3/9,15,急性白血?。ˋL）的診斷依據(jù),

6、臨床表現(xiàn)發(fā)熱貧血出血器官浸潤,實(shí)驗(yàn)室檢查 常規(guī)外周血 鏡下分類骨髓 —— 形態(tài)學(xué) 細(xì)胞化學(xué) 免疫分型 核型分析 基因檢測(cè),,,2024/3/9,16,AL 時(shí)的外周血涂片

7、檢查,簡(jiǎn)單、易行，十分重要，需仔細(xì)觀察,2024/3/9,17,關(guān)鍵在骨髓！骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：增生程度；瑞氏染色,2024/3/9,18,,,2024/3/9,19,2024/3/9,20,AL 時(shí)的骨髓細(xì)胞化學(xué)檢查,過氧化酶染色（POX） 脂酶染色（非特異性酯酶 NSE，特 異性酯酶 SCE） PAS 染色（多糖類）可鑒別 80%～90% 病例的細(xì)胞來源,2024/3/9,21,2024/3/9,22,20

8、24/3/9,23,2024/3/9,24,2024/3/9,25,免疫分型,用途：（1）確定白血病細(xì)胞系列來源 （證實(shí)形態(tài)學(xué)結(jié)果） （2）某些亞型的診斷（M3、雜 合型） （3）殘留細(xì)胞的監(jiān)測(cè)一般不做腫瘤的診斷依據(jù),2024/3/9,26,B-Pre ALL,,2024/3/9,27,免疫表型,造血祖細(xì)

9、胞：CD34,HLA-DR,TdT+,CD45 B細(xì)胞：CD19,CD20,CD22,CD79aT細(xì)胞: CD2,CD3,CD5,CD7粒細(xì)胞：CD13,CD33,CD15,CD117, cMPO單核細(xì)胞：CD14,CD11b紅細(xì)胞：CD71巨核細(xì)胞：CD41,CD61,2024/3/9,28,核型分析,即：染色體檢查 發(fā)現(xiàn)特征性或非特異性染色體改變 用于診斷、監(jiān)測(cè)病情變化、判斷預(yù)后

10、 以及發(fā)病機(jī)理的研究 操作復(fù)雜、費(fèi)時(shí),2024/3/9,29,基因檢測(cè),FISH — 探測(cè)已知的融合基因 可在分裂間期細(xì)胞進(jìn)行 PCR — 分子生物學(xué)方法，較 FISH 敏感,2024/3/9,30,2024/3/9,31,各種檢測(cè)腫瘤細(xì)胞方法的比較,2024/3/9,32,急性白血病（AL）,起病急，自然病程少于6個(gè)月，骨髓中原始細(xì)胞在3

11、0％以上（FAB分型）根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)可分為: 急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL） 急性髓細(xì)胞白血病(AML）,2024/3/9,33,急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）,根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)和臨床預(yù)后的不同，將ALL分為三個(gè)亞型　　L1型：以小淋巴細(xì)胞為主　　L2型：細(xì)胞大小有明顯異質(zhì)性　　L3型：大細(xì)胞　　與臨床預(yù)后關(guān)系密切，L1型的預(yù)后較L2型好，L3型難獲緩解，預(yù)后差,2024/3/9,34,急性髓性白血病（AML）,

12、分為7個(gè)亞型 　　M1：（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）　　M2：（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）　　M3：（急性早幼粒細(xì)胞白血病）　　M4：（急性粒單核細(xì)胞白血?。　5：（急性單核細(xì)胞白血?。?M6：（紅白血病） M7：（急性巨核細(xì)胞白血?。?2024/3/9,35,急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn),FAB 分類： 以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，基本符合目前需要WHO 分類： 在 FAB 基礎(chǔ)上

13、，作出兩項(xiàng)重大修改： （1）原始細(xì)胞 ≥ 20% （2）有特殊遺傳學(xué)標(biāo)記物的類型單獨(dú)歸類,2024/3/9,36,WHO分型(MICM分型),細(xì)胞形態(tài)學(xué)(morphology)、免疫學(xué)(immunology)、細(xì)胞遺傳學(xué)(cytogenetics)、分子生物學(xué)(molecular biology）,2024/3/9,37,急性白血病分型,3大類：1.急性髓細(xì)胞白血病（AML）2.急性淋巴細(xì)胞

14、白血?。ˋLL）3.急性白血病系列不明,2024/3/9,38,AML：4類19個(gè)亞型,有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML：①伴有t(8;21)； ②伴有inv(16)；③APL伴有t(15;17) 和變異型；④伴有11q23(MLL)異常伴多系病態(tài)造血AML：①既往有MDS；②既往無MDS治療相關(guān)性AML和MDS：①烷化劑相關(guān)的；②拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑相關(guān)的不另作分類的AML：①AML微分化型； ②AML未成熟型；③AML成熟型；④急性粒

15、單核細(xì)胞白血??；⑤急性單核細(xì)胞白血??； ⑥急性紅白血病；⑦急性巨核細(xì)胞白血病；⑧急性嗜堿粒細(xì)胞白血?。虎峒毙匀柙錾Y伴骨髓纖維化；⑩髓系肉瘤,2024/3/9,39,ALL：3類,前體B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤前體T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤Burkitt淋巴瘤/白血?。ɡ奂癙B和BM者為ALL；累及淋巴結(jié)和結(jié)外組織皮膚、軟組織、骨為淋巴瘤） 2-5歲兒童ALL預(yù)后好，＜1歲＞9歲預(yù)后差,2024/3/9,40

16、,急性白血病系列不明,1.急性未分化白血病（AUL）2.急性雙系列白血病（兩群細(xì)胞分別表達(dá)）3.急性雙表型白血?。▋扇杭?xì)胞同時(shí)表達(dá)） 分化幼稚，預(yù)后差,2024/3/9,41,（一）發(fā)熱和感染,約半數(shù)以上患者以發(fā)熱起病，當(dāng)體溫＞38.5℃時(shí)常常是由感染引起。感染是AL最常見的死亡原因之一。在初診發(fā)熱的AML，感染占50%～70%據(jù)國外494例AL1894次發(fā)熱分析，明確為感染者占64%，不明原因者35%，非感染性僅占1%,20

17、24/3/9,42,AL發(fā)生感染的機(jī)制,中性粒細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷 免疫缺陷皮膚粘膜屏障的破壞院內(nèi)感染 感染以口腔、肺部、肛周常見,2024/3/9,43,感染特點(diǎn),早期為G＋球菌中期G－桿菌多見：占感染死亡的75％真菌常為終末期感染AL發(fā)生病毒感染時(shí)，病情常較兇險(xiǎn) 巨細(xì)胞病毒（CMV）常見于AL緩解期,2024/3/9,44,（二）出血,約1/3以上患者起病時(shí)伴出血傾向在未并發(fā)DIC者，

18、出血發(fā)生率約67%～75%，死于出血占38%～44%并發(fā)DIC的患者，幾乎全部有出血，其中死于DIC者占20%～25%,2024/3/9,45,出血的機(jī)理,血小板減少：占95%血管壁損傷凝血障礙抗凝物質(zhì)增多,2024/3/9,46,（三）貧血,約2/3 AL患者在確診AL時(shí)有中度貧血，某些AL在發(fā)病前數(shù)月甚至數(shù)年可先出現(xiàn)難治性貧血,2024/3/9,47,貧血發(fā)生的機(jī)理,AL的白血病克隆抑制/反應(yīng)性降低無效性紅細(xì)胞生成 溶血

19、 其它,2024/3/9,48,（四）淋巴結(jié)和肝脾腫大,50％ALL診斷時(shí)有淋巴結(jié)腫大60%～80% T-ALL有縱隔淋巴結(jié)腫大在AML中以Ｍ4及Ｍ5多見臨床上肝脾腫大以ALL最為顯著，少數(shù)AML也可有輕至中度肝脾腫大巨脾主要見于慢粒急變、毛細(xì)胞白血病及幼淋巴細(xì)胞白血病等,2024/3/9,49,（五）神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNL以蛛網(wǎng)膜及硬腦膜的浸潤最高，其次為腦實(shí)質(zhì)、脈絡(luò)叢及顱神經(jīng)，可發(fā)生在活動(dòng)期或緩解期腦脊液檢查

20、可見壓力增高、細(xì)胞數(shù)增多，蛋白增多，糖降低?？蓹z出白血病細(xì)胞白細(xì)胞瘀滯導(dǎo)致小血管阻塞及出血性梗塞，類腦血管意外；患者有頭痛、輕癱，迅速進(jìn)入昏迷，常致死亡,2024/3/9,50,（六）口腔及皮膚,白血病細(xì)胞浸潤口腔粘膜可引起齒齦腫脹或巨舌,常繼發(fā)感染、出血、口干燥癥AL可首發(fā)于皮膚皮膚感染多表現(xiàn)為蜂窩織炎，最常見于面部;病毒性皮炎常發(fā)生在化療中或后綠色瘤和原粒細(xì)胞肉瘤可發(fā)生在皮膚和乳腺,2024/3/9,51,（七）心臟和呼吸

21、系統(tǒng),肺部表現(xiàn)可由感染、浸潤及白細(xì)胞郁滯等引起肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大發(fā)生率為27%和36%； ALL可出現(xiàn)滲出性胸膜炎及血性胸水，并可與結(jié)核等并存 高白細(xì)胞可導(dǎo)致呼吸窘迫綜合征，病死率高心肌及心包浸潤，尸檢報(bào)告可達(dá)35%，多見于ALL；有臨床癥狀者僅5%，可表現(xiàn)為心肌炎、心律紊亂、心衰，偶有心包炎表現(xiàn),2024/3/9,52,（八）骨和關(guān)節(jié),骨痛及胸骨下端壓痛常見，尤以ALL多見。初診時(shí)有骨、關(guān)節(jié)癥狀者ALL占11%，AML占2

22、%。慢粒急變常有顯著骨痛 骨痛可由于：①白血病細(xì)胞影響骨膜；②不明原因的骨梗塞；③高尿酸血癥致痛風(fēng)發(fā)作；④溶骨性粒細(xì)胞肉瘤等造成骨骼病變可通過Ｘ線攝片、骨掃描等檢查而診斷,2024/3/9,53,（九）性腺,性腺浸潤占4％～27%，約25％ALL初診時(shí)即有睪丸白血病病變睪丸可無癥狀，常呈雙側(cè)或單側(cè)彌漫性腫大，質(zhì)硬，不透光，可經(jīng)局部穿刺或活檢證實(shí)。卵巢白血病癥少見。陰莖異常勃起偶見于AL患者，可能和海綿體內(nèi)白血病細(xì)胞栓塞有關(guān),20

23、24/3/9,54,（十）其它,25%患者在確診白血病時(shí)胃腸道已有白血病浸潤，但臨床表現(xiàn)少見白血病腎臟浸潤率可達(dá)52%。還可浸潤甲狀腺、胰腺、下丘腦和垂體后葉，且可并發(fā)糖尿、低血糖或尿崩癥等。低血糖系外周血大量白血病細(xì)胞“竊取”血糖所致,2024/3/9,55,AL的生化代謝紊亂,高尿酸血癥 是AL最常見的代謝紊亂。大量尿酸由尿中排泄，可導(dǎo)致嚴(yán)重腎病，甚至急性腎功能衰竭電解質(zhì)紊亂 變化多端，無一定規(guī)律性,2024/3/9,56,

24、預(yù)后因素,1.遺傳學(xué)因素低危組：CR率80-90%；5-DFS 50-70%中危組: 70-80%； 20-40%高危組： 40-60%； 5-20%2．年齡（60歲）3．初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)（5萬）4．有無MDS/MPD前驅(qū)血液病史5．是否與治療相關(guān),,2024/3/9,57,急性白血病的治療概況,兒童優(yōu)于成人ALL優(yōu)于AML成人AML CR:60％～80%。5年DFS:15%成人AL

25、L CR:80％～85%。5年DFS:30％～40%Allo-SCT 4年生存率60%Auto-SCT 4年生存率50%,2024/3/9,58,AL治療策略,目的：緩解并治愈手段：化療及綜合治療原則：規(guī)范與個(gè)體化,2024/3/9,59,急性白血病治療手段?聯(lián)合化療?誘導(dǎo)分化治療?造血干細(xì)胞移植?免疫治療?基因治療?靶向治療,,2024/3/9,60,AL進(jìn)展,1.對(duì)初診患者進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)估和預(yù)后分組2.監(jiān)測(cè)微小殘

26、留病（MRD）3.靶向治療4.免疫治療；單抗、疫苗、免疫細(xì)胞治療等5.加強(qiáng)和改進(jìn)支持治療6.多藥耐藥（MDR）逆轉(zhuǎn)劑的研究和應(yīng)用,2024/3/9,61,治療效應(yīng)三要素與藥物代謝的相關(guān)性,WBC計(jì)數(shù),疾病,,宿主,基因型,MICM,代謝酶表型,治療,種族,年齡,性別,代謝酶表型,基因型,化療方案劑量/強(qiáng)度,早期治療反應(yīng),代謝酶變異,MDR,MRD,,,,,,,,,,,,,,,,CDA/DCK,RFC,DHFR,ASase,

27、,,,,2024/3/9,62,,,化療的實(shí)施,2024/3/9,63,AML治療策略：NCCN,1．誘導(dǎo)治療階段：標(biāo)準(zhǔn)7＋3，Ara-C 100mg/m2 ＋蒽環(huán)類（IDA:8-10 mg/m2；MTZ：8 mg/m2；DNR:35-45 mg/m2）2．緩解后治療階段：＜60歲：HD Ara-C3g/m2,q12h,d1-3；4程停用（短而強(qiáng)）＞60歲：MD Ara-C1-1.5g/m2/d,4-6次（t(8;21)和inv1

28、6是HDAC的最大受益者；APL：ATRA±蒽環(huán)類，CR后維持1年）,2024/3/9,64,AML治療進(jìn)展,1.細(xì)胞毒藥物2.靶向治療：基因靶向；分子靶向；發(fā)病機(jī)制靶向 抗CD33單抗Mylotarg（GO）：≥60歲，第一次復(fù)發(fā)，不適用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒治療的AML 法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI）：RAS基因突變； FLT3抑制劑（酪氨酸激酶）： 針對(duì)甲基化： 針對(duì)bcl-2：凋亡,2024/3/9,65,,,難

29、治性AL標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)常規(guī)化療2療程未達(dá)CR獲CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)持續(xù)CR6個(gè)月后復(fù)發(fā)，用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化療再誘導(dǎo)無效（耐藥復(fù)發(fā)）在維持治療中復(fù)發(fā)2次以上復(fù)發(fā),2024/3/9,66,符合AL診斷標(biāo)準(zhǔn)和如下6項(xiàng)中的任何1項(xiàng),①經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療2個(gè)療程未獲CR②臨床CR后正規(guī)強(qiáng)化、鞏固治療中復(fù)發(fā)③由慢粒急變或由MDS轉(zhuǎn)化的AL④雜合(混合)AL或兼≥2個(gè)異?？乖磉_(dá)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療1個(gè)療程未CR⑤初診時(shí)外周血WBC>100.0×1

30、09/L⑥多藥耐藥蛋白表達(dá)陽性（Pgp、MRP、LRP的3項(xiàng)指標(biāo)中1項(xiàng)陽性率>5%）,2024/3/9,67,○30％左右屬難治白血病類型 ○40%～60%患者CR或骨髓移植后復(fù)發(fā)而難治,難治性急性白血病,2024/3/9,68,在AML中只有M0、M6、M7 3個(gè)亞型可以通過免疫表型確診 FAB分型中M4、M5、M7 免疫分型中 CD13 CD14 CD19

31、 CD34，,,CR率低,高表達(dá)者,難治性白血病免疫學(xué)特征,2024/3/9,69,結(jié)構(gòu)異常：染色體的易位、缺失、倒置、重復(fù) 和插入等數(shù)目異常：超二倍體、亞單倍體、有單一染色 體改變的非整倍體及嵌合體等,難治性白血病細(xì)胞遺傳學(xué)特征,染色體異常,,,2024/3/9,70,ALL：超二倍體、t（9;22）、t（4;11）和 del（6q）；

32、 其次是t（8;14）、t（1;19）和 del（9p） AML：常見+8、t（8;21）、t（15;17）和inv（16）； 其次是del（5q）、-7和11q23預(yù)后差：CR率40%～50%，5年生存率小于10%，平均總生存時(shí)間小于半年,難治性白血病分子生物學(xué)特征,2024/3/9,71,多藥耐藥（MDR）與難治性白血病,MDR陽性組CR率僅為21.05%MDR陰性組CR率

33、達(dá)66.67%,白血病多藥耐藥（MDR）是指白血病細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)未接觸過的、結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性,2024/3/9,72,難 治 ？,敏感白血病細(xì)胞,耐藥白血病細(xì)胞,,,,化療藥物,,原發(fā)耐藥,繼發(fā)耐藥,臨床療效降低,耐藥白血病細(xì)胞對(duì)抗癌藥物敏感性降低,2024/3/9,73,,蛋白質(zhì)異常導(dǎo)致MDR：P糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋

34、白（ LRP）,,酶改變導(dǎo)致MDR —磷酸激酶C（PKC）、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（Topo Ⅱ）、谷胱甘肽（GSH)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）、 DNA聚合酶 、過氧化物酶(MPO) 等,,激素受體量和親和力改變，甾體受體蛋白減少,,與細(xì)胞凋亡有關(guān)。NF-KB、bcl-2、p53、c-fos等基因,耐藥白血病細(xì)胞,2024/3/9,74,耐藥白血病細(xì)胞,敏感白血病細(xì)胞,化療藥物,通過不同途徑作用于耐藥白血病細(xì)胞,

35、,鈣離子通道阻滯 劑,鈣調(diào)蛋白拮抗劑,免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)孢 Ａ,特異性單克隆抗 體,抗瘧及心律失常 藥,類固醇類激素類 藥,抗雌激素類型藥 物,抗生素類如紅霉 素,,,提高臨床療效,,各種酶類抑制制 劑,蒽環(huán)類及長春新堿,細(xì)胞誘導(dǎo)分化制 劑,促進(jìn)細(xì)胞凋亡藥 物,表面活

36、性制劑等 等,2024/3/9,75,難治性AL存在的問題？,難治主要原因 多藥耐藥（MDR）提高療效關(guān)鍵 克服AL細(xì)胞MDRAL耐藥逆轉(zhuǎn)劑 臨床應(yīng)用受到限制關(guān)鍵解決措施 積極尋找有效藥物,,,,,,,,,,2024/3/9,76,延緩耐藥發(fā)生,大劑量聯(lián)合化療短期集中化療逆轉(zhuǎn)耐藥：異搏定和環(huán)孢菌素A個(gè)體化給藥藥敏感

37、試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定,,2024/3/9,77,難治性AL治療展望,化療SCT生物免疫治療中醫(yī)中藥,2024/3/9,78,反復(fù)輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑,難治性急性白血病治療對(duì)策,,反復(fù)輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑,難治性急性白血病,,2024/3/9,79,免疫治療 可在聯(lián)合化療的同時(shí)應(yīng)用白細(xì)胞介素-2 或白細(xì)胞介素-3以提高緩解率，降低緩解后再復(fù)發(fā),,2024/3/9,80

38、,化療策略的轉(zhuǎn)變,增加劑量強(qiáng)度　 Nor CR, nor cure更新方案組合聯(lián)合保護(hù)劑個(gè)體化給藥,2024/3/9,81,使用非交叉耐藥的化療方案 阿糖胞苷為主方案：大劑量單用或加用二線藥物 （可加米托蒽醌、足葉乙甙、阿克拉霉素、氟達(dá)拉賓、左旋門冬酰胺酶、拓?fù)涮婵档?）非Ara-C方案：VP16＋MTZ（或蒽環(huán)、AMSA、 CBP、 2-CAA、5-AZA）。 CR率20%-50%， 中位生存期4-9個(gè)月。

39、造血生長因子和化療藥物序貫應(yīng)用（FLAG方案）,2024/3/9,82,化療保護(hù)劑,G-CSF/GM-CSFEPO/IL-11/TPO美斯鈉5-HT3受體拮抗劑氨磷汀 Amifostine雙磷酸鹽/伊班磷酸右丙亞胺甲酰四氫葉酸鈣,2024/3/9,83,生物免疫治療通過各種方法調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)以清除白血病細(xì)胞,細(xì)胞因子單克隆抗體: CD33Mab，CD20Mab同位素標(biāo)記抗體疫苗過繼性細(xì)胞免疫治療：DC/CI

40、K,2024/3/9,84,靶向治療 酪氨酸激酶（TK）抑制劑CD33單抗CD52單抗分化與凋亡調(diào)節(jié)因子,,2024/3/9,85,造血干細(xì)胞移植(HSCT),即造血干細(xì)胞歸巢和動(dòng)員造血干細(xì)胞（HSC）：自我更新；多向分化潛能,2024/3/9,86,HSCT分類,根據(jù)來源不同分：1.骨髓移植（BMT）2.外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）3.臍血干細(xì)胞移植（CBT）根據(jù)供者不同分：1.異基因造血干細(xì)胞移植（allo

41、-HSCT）2.自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）,2024/3/9,87,外周血干細(xì)胞移植(PBSCT),由于干細(xì)胞采集方便，移植后造血重建快等優(yōu)點(diǎn)得到廣泛應(yīng)用并大有取代骨髓移植的趨勢(shì)。,2024/3/9,88,異基因造血干細(xì)胞移植,有血緣：HLA相合同胞 HLA不合親屬非血緣：HLA相合 HLA不合受者選擇：適應(yīng)癥；移植時(shí)機(jī)；年齡供者選擇：HLA相合同胞；非血緣URD；半相合

42、 非血緣臍帶血 是否可行；是否及時(shí)；是否易得；結(jié)合患者病情移植方式選擇：BMT；PBSCT；CBT,2024/3/9,89,一些看法,非血緣供者資料庫：美國（NMDP）；臺(tái)灣慈濟(jì)（317,720） ；中華骨髓庫（百萬人份入庫）患者年輕；疾病在非進(jìn)展期；HLA配型相合效好；應(yīng)該在診斷1年內(nèi)完成CML：CP期＜1年好；AP、BP首選HSCTMDS：中高危年輕患者盡早行HLA相合同胞供髓的HSCTPh+ALL：

43、緩解期短，復(fù)發(fā)率高，CR后盡快移植,2024/3/9,90,供者選擇的順序：,1. HLA完全相合的同胞供者 男性患者盡量不選擇女性供者2. 5/6位點(diǎn)相合有血緣關(guān)系供者3. HLA完全相合無血緣關(guān)系供者4. 4/6位點(diǎn)相合有血緣關(guān)系供者5. 4/6位點(diǎn)相合無關(guān)臍血（細(xì)胞數(shù)＞ 3×107/kg）6. 3/6位點(diǎn)相合有血緣關(guān)系供者,2024/3/9,91,自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）

44、,將預(yù)先凍存的自體造血干細(xì)胞移植至經(jīng)大劑量化療和或放療后的受者，從而使其重建造血和免疫系統(tǒng)的過程超常劑量；最大限度地殺滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞和異常細(xì)胞,2024/3/9,92,特點(diǎn)：,1.不受供者干細(xì)胞來源的限制2.患者年齡放寬至65歲3.移植過程中并發(fā)癥和移植相關(guān)死亡率低4.移植后生活質(zhì)量影響小缺點(diǎn)：1.缺乏移植物抗腫瘤（GVT）作用，原發(fā)病的復(fù)發(fā)率高2.造血干細(xì)胞需冷凍保存，相應(yīng)的保存條件,2024/3/9,93,分自體外周血

45、造血干細(xì)胞移植及自體骨髓移植,PBSCT優(yōu)點(diǎn)：1.造血重建快，中性粒細(xì)胞和血小板減少的時(shí)間短，從而減少住院時(shí)間2.采集方便，病人易于接受3.對(duì)于既往接受局部放療或骨質(zhì)破壞、浸潤等，不能采集骨髓者可采外周血4.可能會(huì)減少腫瘤細(xì)胞的污染,2024/3/9,94,首選自體移植,1. NHL；HD；MM2. 首選異基因，缺少HLA配型供者；年齡高危等。AML、ALL、CML、MDS3. 自身免疫??；部分實(shí)體瘤,2024/3/9,95

46、,基本步驟：,1.病例選擇2.干細(xì)胞動(dòng)員、采集和凍存（-80℃冰箱或液氮）3.預(yù)處理4.造血干細(xì)胞回輸(中心靜脈，快速復(fù)蘇、回輸）5.并發(fā)癥的預(yù)防和處理6.移植后治療（生物治療IL-2；IFN）,2024/3/9,96,動(dòng)員：使干細(xì)胞暫時(shí)從骨髓向循環(huán)池漂移，以利于采集（化療和細(xì)胞因子）,正常CD34+細(xì)胞只占外周血有核細(xì)胞的0.06%，采集足夠量需循環(huán)40～150L，持續(xù)9小時(shí)；動(dòng)員后，采集1-2次，每次10～12L，3-4小

47、時(shí)即可，CD34+細(xì)胞數(shù)量為2×106/kg在PBSCT中將HSC從骨髓中動(dòng)員至外周血是PBSCT的第一步。因此HSC歸巢和動(dòng)員特性是影響HSCT效果的重要因素,2024/3/9,97,影響動(dòng)員因素：既往接受過對(duì)干細(xì)胞損害的藥物：(馬法蘭，氮芥，鉑類和福達(dá)拉賓)疾病狀態(tài)年齡既往放療史動(dòng)員方案不適宜或細(xì)胞因子劑量低,2024/3/9,98,移植時(shí)機(jī)：最主要的是獲得最小瘤負(fù)荷和機(jī)體各重要臟器包括造血系統(tǒng)功能完整性之間

48、的平衡,預(yù)處理目的：清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞或異常細(xì)胞；清空骨髓腔，為造血干細(xì)胞歸巢提供空間,2024/3/9,99,歸巢,可移植的HSC由靜脈移植經(jīng)外周循環(huán)進(jìn)入受體后必須在骨髓內(nèi)準(zhǔn)確地識(shí)別和定位并與造血微環(huán)境相結(jié)合，進(jìn)行增殖、分化，才能發(fā)揮重建宿主造血和免疫功能，這一過程稱為歸巢,2024/3/9,100,GVHD移植物抗宿主病,aGVHD：100天內(nèi)； 皮膚、胃腸道、肝臟cGVHD：累及更為廣泛

49、自身免疫疾病,2024/3/9,101,HSCT進(jìn)展,1.干細(xì)胞來源多元化：已告別供者來源困難的時(shí)代2.預(yù)處理技術(shù)的個(gè)性化：特異性免疫耐受形成；非清髓（細(xì)胞毒↓免疫抑制劑↑）3.并發(fā)癥處理技術(shù)的提高：感染和GVHD：藥物；去T 給患者建議一個(gè)最適的治療方案，使之不至于失去移植機(jī)會(huì)?！?5～70歲,2024/3/9,102,CML：4個(gè)1,第一個(gè)被認(rèn)識(shí)的白血病：1845年描述特異的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志：Ph染色體（60年代）t(9;

50、22)(q23;q11)分子發(fā)病基礎(chǔ)：BCR/ABL（90年代）P210bcr-abl基因產(chǎn)物靶向治療：信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑（90年代）,2024/3/9,103,CML診斷：骨髓Ph染色體或BCR/ABL＋是診斷必要條件,中位存活：CP: 3-4年 AP: 1年± BP: ＜6月,2024/3/9,104,CML分期,CP：AP： 1.原始細(xì)胞在外周血或BM10%～19%

51、 2.外周血中嗜堿細(xì)胞≥20% 3.與治療無關(guān)的持續(xù)性PLT減少或增高 4.與治療無關(guān)的脾增大 5.遺傳學(xué)示克隆演變BP：1.外周血或BM中原始細(xì)胞≥20% 2.髓外浸潤 3.骨髓活檢示原始細(xì)胞聚集或成簇,2024/3/9,105,療效標(biāo)準(zhǔn)：,完全血液學(xué)緩解：CHR完全遺傳學(xué)緩解：CCyR：Ph+為0主要遺傳學(xué)緩解：MCyR：Ph+≤35%主要分子緩解：巢式

52、PCR轉(zhuǎn)-；實(shí)時(shí)定量PCR下降3-4個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)或0,2024/3/9,106,CML治療,甲磺酸伊馬替尼：2003CML治療指南為CP首選藥物。持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)受益，延長療程，分子學(xué)反應(yīng)持續(xù)增加，有治愈CML的潛在可能。各期有效；起效快；口服方便，安全，副作用小，生活質(zhì)量高干擾素：CP期用；白細(xì)胞過高時(shí)暫時(shí)不用(＜2萬),皮下注射好，6月未達(dá)CHR，12月未達(dá)CCY則停藥。＋Ara-C 25mg/d,iH, 15d/月×3月異

53、基因骨髓移植是當(dāng)今唯一能治愈CML的方法。＜30歲AP/BP一旦CR即行,2024/3/9,107,骨髓增生異常綜合征MDS,MDS是一種起源于惡性造血干/祖細(xì)胞異質(zhì)性明顯的克隆性疾病，臨床上以單系或多系血細(xì)胞減少為表現(xiàn)，晚期多進(jìn)展為造血功能衰竭或轉(zhuǎn)為白血病發(fā)病機(jī)制：造血細(xì)胞/基因/免疫異常50%有染色體異常（數(shù)目異常；易位）：-5，-7，-17，-Y,+8,+21有血小板增多的MDS（異常3q26）,2024/3/9,108,低

54、危MDS階梯治療,一線：1.雄激素＋小劑量ATRA（10mg/d）×3月2.pred：1mg/kg/d二線：1.CsA2.EPO3.反應(yīng)停三線：1.CsA＋EPO2.CsA＋pred3.單抗,2024/3/9,109,中高危MDS治療,單藥物化療－細(xì)胞毒1．5－氮雜胞嘧啶:75mg/m2/d×7d/28d一療程,iH2．5－氮雜脫氧嘧啶:45mg/m2/d×3d/6W一療程,iH3

55、．馬法蘭:2mg/d×3-4W,休1-2W；羥基脲:0.5-1g/d4．小劑量Ara-C:10-15mg/d×10-14d,休1-2W；HHr: 0.5-1mg/d,連用1-2W；Acla；VP165．拓?fù)涮婵?1.25-2.5mg/m26．氟達(dá)拉賓:25mg/m2/d,3-5天聯(lián)合化療：AL用量1/3或1/4骨髓移植：理論上是治愈MDS的唯一辦法 ≤30歲，異基因，3年DFS40%,復(fù)發(fā)18%

56、 ＜65歲，自體，CR1后做，2年DFS39%，復(fù)發(fā)64%,2024/3/9,110,MDS治療進(jìn)展,免疫抑制治療： ①ATG/ALG ②CsA:3－5mg/kg/d，分二次口服。一般200mg/d開始×1月，加至300mg/d，至少用3個(gè)月判效。用藥2W后測(cè)濃度。腎毒，齒齦增生；毛發(fā)增多 ③強(qiáng)的松 1mg/kg/d×1－2月，漸減量。（免疫相關(guān)MDS）細(xì)胞因子：反應(yīng)低下，EPO：小劑量無效，1萬

57、～2萬/d，iH,2024/3/9,111,MDS靶向治療：,針對(duì)MDS發(fā)病中原癌基因激活，抑癌基因失活，DNA修復(fù)轉(zhuǎn)錄異常，增殖分化信號(hào)傳導(dǎo)異常，骨髓微環(huán)境改變，異常凋亡增加等，在分子水平干預(yù)①抗血管生成：反應(yīng)停：100－400mg/d，3月以上，1/3有效②單抗,2024/3/9,112,治療相關(guān)性白血病TRL,與化放療有關(guān)，如烷化劑，VP16等拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑相關(guān)白血病的特點(diǎn)為染色體平衡易位和較短潛伏期（2-4年）烷化

58、劑相關(guān)白血病常見5或7號(hào)染色體及其抑癌基因的缺失，潛伏期較長（4-6年）多發(fā)生在治療后4～7年約25%的患者表現(xiàn)為MDSTRL多為AML,2024/3/9,113,我國對(duì)化療的貢獻(xiàn),三尖杉酯堿及高三尖杉酯堿 全反式維甲酸 ATRT三氧化二砷 As2O3羥基喜樹堿靛玉紅及異靛甲,2024/3/9,114,急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的靶向治療是我國上海及哈爾濱對(duì)人類的重要貢獻(xiàn)。瑞金醫(yī)院王振義在第45屆（ASH）上作了題為

59、“急性白血病誘導(dǎo)分化與凋亡的治療”報(bào)告,全世界以ATRA和ATO治療APL獲得了驚人的療效，已應(yīng)用超過1萬例，CR率高達(dá)92%，5年存活率已達(dá)84%。APL已成為惟一可用化療治愈的白血病,2024/3/9,115,—改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量 —增加化療敏感性，提高臨床緩解率 —降低化療毒性，減輕臟器損害程度,,中醫(yī)藥輔助治療,2024/3/9,116,中醫(yī)辨證施治,根據(jù)急性白血病發(fā)生、發(fā)展以及在實(shí)施常規(guī)化療過程

60、中的不同臨床表現(xiàn)，可分三期、八癥、二十證候進(jìn)行辨證施治三期：化療前期：4癥 化療期：2癥 化療后期：2癥,2024/3/9,117,三期之化療前期,,,2024/3/9,118,化療前期－貧血癥：,貧血是急性白血病臨床主要表現(xiàn)，依據(jù)急性白血病類型及其病程主要有以下三種證候：氣血兩虛；氣陰兩虛；陰陽兩虛,2024/3/9,119,化療前期－貧血－氣血兩虛證候,[證候] 氣短懶言，

61、語言低微、倦怠自汗、面色萎黃、舌體胖大，舌質(zhì)淡、脈虛弱[方藥] 八珍湯加減炙黃芪30g，黨參15g，茯苓30g，白術(shù)10g炙甘草6g， 當(dāng)歸10g，熟地10g，丹參10g赤白芍各10g，川芎10g,2024/3/9,120,化療前期－貧血－氣陰兩虛證候,[證候] 氣短懶言，倦怠自汗，五心煩熱，口干咽燥、舌淡紅少苔，脈細(xì)數(shù)[方藥] 四君子湯合六味地黃湯加減黨參30g，白術(shù)10g，茯苓30g，山萸肉10g，熟地10g

62、，澤瀉10g，丹皮6g， 炙甘草6g車前子6g(包煎),2024/3/9,121,化療前期－貧血－陰陽兩虛證候,[證候] 五心煩熱，口干舌燥，潮熱盜汗，或同時(shí)見有畏寒膠冷，面色無華，舌淡舌體胖大，脈細(xì)數(shù)或細(xì)弱[方藥] 左歸丸或右歸丸加減熟地20g，山藥1Og，山萸肉10g，枸杞子10g，仙茅10g，仙靈脾10g，菟絲子20g，龜版膠(烊化)10g，鹿角膠(烊化)10g,2024/3/9,122,化療前期－發(fā)熱癥：,臨床常

63、見以下三證： 陰虛內(nèi)熱；外感風(fēng)熱；邪毒外發(fā),2024/3/9,123,化療前期－發(fā)熱－陰虛內(nèi)熱證候,[證候] 五心煩熱，咽干舌燥，潮熱盜汗，午后顴紅，舌淡紅少苔，脈象細(xì)數(shù)[方藥] 青蒿鱉甲湯加味青蒿30g，鱉甲15g，知母10g，細(xì)生地10g丹皮10g，地骨皮10g，生甘草6g,2024/3/9,124,化療前期－發(fā)熱－外感風(fēng)熱證候,[證候] 發(fā)熱，微惡風(fēng)寒或惡熱，口干欲飲，汗出，小便黃，舌淡紅苔黃，脈數(shù)或細(xì)數(shù)[方藥]

64、 銀翹散加減銀花10g，連翹20g，荊芥穗6g，淡豆豉6g，桔梗6g， 竹葉6g， 牛蒡子10g，蘆根20g，生甘草6g，薄荷6g〔后下〕,2024/3/9,125,化療前期－發(fā)熱－邪毒外發(fā)證候,[證候] 發(fā)熱，口干欲飲，并見癤腫，瘡瘍，大便干燥，小便黃赤。舌淡紅，苔薄黃，脈數(shù)[方藥] 黃連解毒湯加減銀花10g，連翹10g，黃芩10g，黃連6g，公英30g，地丁20g，生地榆30g，生甘草6g,2024/3/9,1

65、26,化療前期－出血：,出血可分為下述三型治療： 氣不攝血；血熱妄行；瘀血出血,2024/3/9,127,化療前期－出血－氣不攝血證候,[證候] 神疲懶言，倦怠乏力，自汗，舌體胖大，脈虛無力。出血常反復(fù)發(fā)作，時(shí)輕時(shí)重，多見機(jī)體下半部，以便血、尿血、下肢紫癜、月經(jīng)過多為主，血色淡暗或淡稀[方藥] 歸脾湯加減黃芪10g，黨參20g，茯苓3Og，白術(shù)10g，龍眼肉10g，當(dāng)歸10g，柴胡3g，升麻3g，仙鶴草10g，側(cè)柏葉10

66、g，血余炭6g，炙甘草6g,2024/3/9,128,化療前期－出血－血熱妄行證候,[證候] 身熱或五心煩熱，口干欲飲或不欲飲，舌紅少苔或苔黃，脈數(shù)或細(xì)數(shù)。以機(jī)體上半部出血為主，常見鼻衄、齒衄、咳血、吐血及上肢出血等。血色鮮紅，血量氣多且不易止[方藥] 犀角地黃湯加味 犀角(水牛角代)30g，鮮生地2Og，赤芍10g， 丹皮10g，靈磁石20g〔先煎〕，白茅根30g， 大小薊各10g，旱蓮草10g，黃芩炭6g,202

67、4/3/9,129,化療前期－出血－瘀血出血證候,[證候] 身有瘀斑、瘀點(diǎn)、身痛或關(guān)節(jié)腫脹或徵積、舌暗有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈澀或細(xì)弱。全身各部位均可見出血，嚴(yán)重者出血驟起，出血量大，極易引起死亡。血色暗紫，挾有血塊[方藥] 桃紅四物湯加味 桃仁10g，紅花10g，當(dāng)歸10g，生地10g， 川芎10g，赤芍10g，雞血藤30g，藕節(jié)10g， 三七粉3g(沖),2024/3/9,130,化療前期－髓外浸潤：,由

68、于白血病細(xì)胞惡性增生，而表現(xiàn)髓外浸潤癥狀，常有肝、脾、淋巴結(jié)腫大及骨痛，臨床根據(jù)其浸潤部位及表現(xiàn)不同進(jìn)行辨證施治 血瘀內(nèi)阻；痰瘀互阻,2024/3/9,131,化療前期－髓外浸潤 －血瘀內(nèi)阻證候,[證候] 瘀斑瘀點(diǎn)，脅下徵塊，捫之堅(jiān)硬或見骨痛等，舌暗苔薄，脈細(xì)或澀[方藥] 血府逐瘀湯當(dāng)歸10g，生地10g，桃仁10g，紅花6g，枳殼10g，赤芍10g，柴胡10g，川芎10g，