藝研究申報技術(shù)要求及案例分析

1、化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術(shù)要求及案例分析 李 眉中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所,,,一. 概 述,,,(一) 創(chuàng)新性化學(xué)藥物藥學(xué)研究與技術(shù)評價的基本思路,,,藥物研發(fā)過程中認知與確認,Phase IIb,Phase III,耐受性人體藥動- 藥效,有效性與安全性劑量/暴露-響應(yīng)劑量調(diào)整,明確適應(yīng)癥安全有效性,,,,,,,,,Phase I,Phase IIa,,Pre-Clinical,有效

2、性、毒性藥動-藥效,注冊,Phase IV,,相對于競爭者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范使用,Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2019;82:21-32,,,發(fā)現(xiàn)與認知,認知與確認,高風(fēng)險,,想法,藥物,,11 - 15 Years,發(fā)現(xiàn),探索研究,充分研究,,I期,0,15,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,5,10,,,II期,III期,長周期,新藥平均研發(fā)時間升至14年,Development Time(Years),TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL,高投資,,,5000個化合物中只有一個被批準為新的藥物,,,開發(fā)一個新藥的費用大大增加,被篩選的化合物,,,研制/臨床前研究,5-6,1-2,1-2,I期臨床試驗,II 期,III 期,,注冊,總計,3,1-2

4、,11-15,,5,000-10,000,5,,1,138,318,802,1975,1987,2000,藥物研發(fā)時間,每個處方藥的花費（百萬美元）,資料來源：PhRMA 年報2019,年,系統(tǒng)復(fù)雜,,新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需 11-15年的時間每個藥品的平均研發(fā)費用約 8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審

5、查愈加嚴厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力,仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點比較,創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評價的主要關(guān)注點,仿制藥藥學(xué)研究特點分析,仿制藥研發(fā)總體假設(shè)--- 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ)對于仿制藥, 藥學(xué)研究是關(guān)鍵性研究 制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng),,臨床研究的驗證性地位

6、例如固體口服制劑的生物等效性研究是評價仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù),彌補藥學(xué)研究的局限仿制藥的研發(fā)風(fēng)險主要來自藥學(xué)研究 藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否,,仿制藥藥學(xué)研究的特點 針對上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成仿制藥藥學(xué)評價的特點 在申報臨床時基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進行評價,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點分析,創(chuàng)新藥的研發(fā)思路--- 假定一個化

7、合物針對某一適應(yīng)癥（或作用靶點）是有效的，設(shè)計假設(shè)驗證方案，并通過試驗驗證、修正或推翻假設(shè)；在這個過程中觀察安全性問題；最終，評估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險/利益比。,,臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)的“核心” 創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因 臨床應(yīng)用風(fēng)險/利益比的評估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù),,藥學(xué)研究的目標 最終目標是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研

8、發(fā)過程，實現(xiàn)這一目標的可能性？必要性？對于創(chuàng)新藥, 藥學(xué)研究是支持性研究,創(chuàng)新藥物研究特點之一:不確定性,(一) 化合物的性質(zhì) 需進行大量的探索和研究工作,實例1.提高血漿中穩(wěn)定性,,,實例2. 增加離解基團-水溶性-口服吸收-有效性,,,實例3. 增加助溶基團,,,實例4. 延長半衰期,,,,,目標特征(TPP)化合物特征臨床前數(shù)據(jù)時間,“橋接”-體外數(shù)據(jù)動物模型,,,I期臨床劑型,,提高生物利用度優(yōu)化穩(wěn)定性

9、,采用新的II期臨床劑型,,,,不改變II期臨床劑型,,,“橋接”-體外數(shù)據(jù)-人體PK研究,,最終劑量&TPP,,III期臨床劑型接近上市劑型,適宜的生物利用度確定的穩(wěn)定性,(二)劑型、處方和規(guī)格,選擇劑型的考慮要點之一,產(chǎn)品起始目標特征（TPP） 􀂾 ---給藥途徑􀂾 ---給藥劑量􀂾 ---給藥頻率􀂾 ---立即

10、/維持釋放􀂾 ---目標分布,選擇劑型的考慮要點之二,物理化學(xué)特征 ---化學(xué)穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液中） ---物理穩(wěn)定性（吸水性、結(jié)晶修飾、熔點等） ---溶解性 ---分離系數(shù) ---滲透性 ---與其他成分的兼容性,選擇劑型的考慮要點之三,生物利用度 應(yīng)在臨床前研究中評估藥物在人體內(nèi)的特性： ---在人體模型中使用體內(nèi)藥物吸收模型 ---設(shè)計一個能夠預(yù)測

11、人體內(nèi)特征的動物模型（狗，猴子） 生物利用度 藥代動力學(xué)（藥時曲線下面積，半衰期，最高血藥濃度）,,新藥的生物利用度受到下列因素的影響： 溶解/吸收行為藥物的BCS分類---BCS1：高溶解度，高通透性BCS2：低溶解度，高通透性BCS3：高溶解度，低通透性BCS4：低溶解度，低通透性 其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等,有限的生物利用度需要使用特殊劑型,,,情況 C: 有限的口服生物利用

12、度 (通過消化道分解、快速消除等),研究階段(臨床前研究、Ⅰ期臨床研究)劑型的選擇---口服劑型,研究階段(臨床前研究、Ⅰ期臨床研究)劑型的選擇---非胃腸道給藥劑型,化合物分子的穩(wěn)定性是決定劑型選擇策略的關(guān)鍵 化學(xué)穩(wěn)定性(水解，氧化等) 物理穩(wěn)定性(單個粒子大小，聚合度等) 其他穩(wěn)定性因素(浸潤，吸收，容器完整性等) 采取的策略 使用凍干劑型

13、 使用標準包裝(通常使用玻璃瓶),,研究階段(臨床前研究、Ⅰ期臨床研究)劑型的選擇策略--- 目標產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是選擇一個新化合物研究階段劑型的主導(dǎo)因素 研究階段劑型應(yīng)確保質(zhì)量可控并有較好的穩(wěn)定性 在早期臨床研究中，應(yīng)考慮采用生產(chǎn)方法簡單并保證快速供應(yīng)的劑型,全面開發(fā)階段(Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究)劑型的選擇,商業(yè)因素

14、 目標產(chǎn)品特征 成本, 投資, 供應(yīng)鏈 時限

15、 上市劑型 活性成分特性 工藝選擇 臨床數(shù)據(jù) 溶解性 原則 安全、有效

16、的劑量 吸收速率 劑量范圍 穩(wěn)定性

17、 生物利用度 固態(tài)特性 藥代動力學(xué)特征 與其它成分的相容性 質(zhì)量

18、 質(zhì)量標準 法規(guī)要求 穩(wěn)定性

19、 工藝穩(wěn)定,,,,,,全面開發(fā)階段(Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究)劑型的選擇策略--- 臨床數(shù)據(jù)，質(zhì)量和目標產(chǎn)品特性對上市劑型的選擇起主要作用 確保研究階段劑型與全面開發(fā)階段劑型具有同等療效 處方和工藝的選擇應(yīng)保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定并 保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定,例1. 某1類創(chuàng)新藥,,例2.XXXX片劑,處方1 藥物粉末

20、 40mg I期處方2 膠囊劑 1、5、10mg I期處方3 片劑 1、5、10mg II期處方4 片劑 5mg III期,,(三)質(zhì)量研究 由于所開發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定,帶來質(zhì)量研究的不確定性: ---根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu),制備工藝的選擇,對相關(guān)的雜質(zhì)要進行定性和定量研究,測定的方法要進行探索、確定和驗證; ---雜質(zhì)的限度需

21、要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。,,(四) 穩(wěn)定性  面對一個全新的藥物其穩(wěn)定性如何,光、溫度和濕度對其的影響程度如何均未知,需要進行深入的研究,逐漸認識和了解; 根據(jù)藥物和劑型的特點選擇合適的包裝材料,確定藥品的包裝,制訂產(chǎn)品的有效期; 需考慮到不同上市國家和地區(qū)的氣候條件,可能需要進行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。,創(chuàng)新藥物研究特點之二: 階段性,根據(jù)藥物開

22、發(fā)進程，分階段推進--- 進入不同的研究階段，對研制樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究的要求是不同的 也就是說，相應(yīng)階段的臨床試驗需要相應(yīng)的質(zhì)量控制研究和安全性方面數(shù)據(jù)的支持,1.研究階段(臨床前研究、Ⅰ期臨床研究),這個階段屬于藥物研發(fā)的初期,也是淘汰率最高的階段,一般來說這個階段的淘汰率在85%以上。 藥學(xué)研究特點: --- 原料藥用量大(供動物試驗) --- 制

23、劑的劑型未定且用量小 --- 研究以快為主,,原料藥制備工藝研究制備工藝應(yīng)有依據(jù),可對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)(反應(yīng)副產(chǎn)物、有機溶劑、重金屬等)進行有效地控制;重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等) ;需制備充足的原料藥和制劑,以供藥理毒理和Ⅰ期臨床的研究;采用適宜的方法進行結(jié)構(gòu)測試、分析和解析，可推斷或驗證目標化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例,,制劑處方與

24、工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡單, 影響因素少的劑型;如人體藥代動力學(xué)試驗結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對化合物的結(jié)構(gòu)進行改造，或者改變劑型或工藝等;處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進行主輔料相容性試驗;制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑

25、型質(zhì)量要求的樣品;為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量,按照法規(guī)的要求,臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn)。,,質(zhì)量控制  在此階段的質(zhì)量研究一般可采用“通用”的方法, 按照藥典對原料藥和制劑的一般要求,進行相關(guān)的研究,以保證化合物的質(zhì)量的可控。重點關(guān)注影響樣品安全性的項目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無菌（無菌工藝和無菌檢查）、熱原或細菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點，裝置的特點，潛

26、在的快速或過度釋放，粒度分布等）等安全性檢查項目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗證其他項目的方法可以在臨床試驗期間不斷完善,,穩(wěn)定性  需設(shè)計各種條件的強制降解,了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑劑型與工藝的確定等提供參考。 由于化合物的處方工藝會發(fā)生變化,因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。,,2. 全面開發(fā)階段(Ⅱ期臨床研究、Ⅲ期臨床研究)

27、 這個階段屬于藥物的全面開發(fā)階段, 通過對化合物的毒性和療效的全面研究,對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價值有了充分的認識。 在此階段的研究中,對于CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進行適宜的變更,以達到降低毒性、提高療效的目的。 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進行相關(guān)的橋接試驗。,,原料藥制備工藝進行工藝放大研究和工藝驗證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評估；原材料和試劑的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝

28、參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍）進行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險，固定完善制備工藝,,制劑處方與工藝研究   該階段, 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格, 故需要對藥物的處方和制備工藝進行的詳細研究和篩選, 并進行工藝放大研究和工藝驗證研究。（包括：設(shè)備的選擇和評估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范

29、圍；工藝步驟的評估，確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn)。,,質(zhì)量控制  因藥物的處方工藝基本確定,故需進行全面的質(zhì)量研究工作。如:對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等需要進行詳細的方法學(xué)研究,以考察方法的可行性。 重點針對工藝放大樣品進行質(zhì)量研究，積累工藝放大后

30、樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過工藝放大樣品的研究，進一步驗證方法的可行性。 根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項目的限度，制訂并不斷修訂完善質(zhì)量標準，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。,,穩(wěn)定性  三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進行加速試驗和長期留樣試驗,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗6個月，長期留樣試驗至少6個月，以保證臨床試驗期間樣品的質(zhì)量符合要求 在

31、臨床試驗期間，繼續(xù)進行長期留樣試驗，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期,,3.上市申請階段 經(jīng)過臨床前研究和臨床研究,對藥物的價值有了充分的認識, 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求,根據(jù)前期的研究結(jié)果準備申報資料,上報審批。,,重點關(guān)注:上市藥品質(zhì)量控制體系的研究和建立生產(chǎn)控制體系(GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制質(zhì)量標準 檢測項目選擇的依據(jù)

32、 分析方法及其驗證研究 限度的設(shè)定穩(wěn)定性研究,,關(guān)注: 變更的支持性研究原料藥制備工藝的變更--- 質(zhì)量對比研究（例如雜質(zhì)的變化）等制劑處方工藝的變更--- 質(zhì)量對比研究、分析方法的再驗證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等,,劑型的變更--- 生物等效性研究等 質(zhì)控方法的變更--- 對比研究、方法學(xué)的研究與驗證等鹽基、粒度、晶型的變更--- 生物等效性研究等,小 結(jié):,創(chuàng)新藥物

33、的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評價，保證上市藥品的質(zhì)量可控 --在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評價的關(guān)注焦點 --變更研究要能保證研究信息的合理“關(guān)聯(lián)” --在申請上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué)評價的核心,,(二) 制劑的概念:,藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計處方, 加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式, 稱之為藥物制劑。,,藥劑學(xué)的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計、制備工藝

34、和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。,研發(fā)中的地位,藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究,,,,,,,藥品質(zhì)量控制理念的變化,檢驗控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量設(shè)計控制質(zhì)量Quality by Design, QbD,藥品質(zhì)量是通過檢驗來控制的,藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)的,藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生

35、產(chǎn)出來的,,,,(三)相關(guān)法規(guī) 《藥品注冊管理辦法》（局令第28號） 正文：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 附件2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料。,,SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則: 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標準化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則,,化學(xué)藥品技術(shù)標準 多組分生化藥技術(shù)標準 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行

36、) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求(試行),國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化,與原料及制備工藝相關(guān) 8項 制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗證的一般原則和方法 無菌工藝驗證資料的申報要求 藥用輔料的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則,,與制劑相關(guān) 3項 口服固體制劑溶

37、出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則,,臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項臨床研究進程中相關(guān)的指導(dǎo)原則20項不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則44項審評質(zhì)量管理規(guī)范2 項 管理程序3項,中國藥品注冊通用技術(shù)文件,2019年5月5日發(fā)布了《關(guān)于對CTD格式申報資料征求意見的函》（食藥監(jiān)注函[2019]

38、86號）2019年9月30日正式發(fā)布《化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求》 （國食藥監(jiān)注[2019]387號）,有關(guān)事項的通知:,一、《藥品注冊管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。二、《藥品注冊管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提

39、交資料。三、為鼓勵CTD格式提交申報資料，并穩(wěn)步推進該項工作，目前擬采取以下方式?！。ㄒ唬┌础端幤纷怨芾磙k法》附件2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收?！。ǘ┘夹g(shù)審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。,化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求,CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）CTD格式申報資料撰寫要求（制劑

40、）,各資料的基本要求:綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確實是穩(wěn)定、 可控的申報資料 為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據(jù)，包括具體的文獻復(fù)印件及其譯文、試驗的實施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等,注意掌握--關(guān)鍵點,綜述中關(guān)鍵點（1）,原料藥制備工藝：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源質(zhì)控：分析方法的驗證與對照品的標定穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述,綜述中關(guān)

41、鍵點（2）,制劑處方工藝：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ）質(zhì)量控制：放行標準、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證應(yīng)針對已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對照品的標定穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗,申報資料的關(guān)鍵點（1）,原料藥制備工藝：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗證的分類要求結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源包材：檢驗報告、選擇依據(jù)、相容性研究,申報資料的關(guān)鍵點（2）,

42、制劑處方工藝研究：與對照藥品對比研究結(jié)果（包括f2相似因子的比較 ）、批分析匯總表、包材的相容性研究生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（10倍量）、工藝驗證的要求與內(nèi)容 穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案,二. 制劑處方研究的技術(shù)要求和評價要點,,,藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。,重點關(guān)注：,1.劑型的選擇要

43、有依據(jù) 2.輔料的篩選要優(yōu)化 3.處方的研究考察要全面,1. 劑型的選擇要有依據(jù),主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,,《化學(xué)藥品技術(shù)標準》規(guī)定 ---　制劑劑型的選擇應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求 選擇劑型時應(yīng)綜合考慮: -

44、--藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性 --- 臨床治療的需要 --- 臨床用藥的順應(yīng)性,,注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標準》的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑 ---- 無菌保證水平 ---- 雜質(zhì)的控制水平 ---- 工藝的可行性 ---- 臨床使用的方便性等,,基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認存在以下

45、情況的注冊申請將不予批準：　?。?）對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；　　（2）對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；　?。?）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。,藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生

46、物學(xué)性質(zhì),藥物的理化性質(zhì),,穩(wěn)定性（對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性） 生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。,對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。 目前認為不合理的改劑型： ---溶解性較好的藥物，制成分散片 ---溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 --

47、-溶解性較好的藥物制成軟膠囊,溶解度,,對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。 目前認為不合理的改劑型： ---難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 ---難溶性藥物制成粉針,實例1.水溶性藥物 分散片 或軟膠囊,如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 ---本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈

48、分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實際意義上的分散片； --- 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ；,,,如: 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。建議不批準。,實例2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法:,如: 氟康唑、替硝唑 →粉針劑

49、 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時加入一定量的5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值。這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機會，同時也會直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。,,,如:輔酶Q10→粉針劑 因輔酶Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯80加入后，輔酶Q1

50、0被聚山梨酯80分子的疏水基團包裹，以水包“油”的形式形成微團溶解于水中，形成乳濁液 。 臨床使用時需采用特殊的加熱方式,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體…,對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 首過性代謝問題 化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 生物穩(wěn)定性 配伍問題(復(fù)方、輔料),穩(wěn)定性,,目前認為不合理的改劑型： ---不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 ---不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑,實例1:穿琥寧由粉針劑大輸液

51、,,,實例2：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液,,實例3：阿法骨化醇 口服溶液劑,,,生物學(xué)特性,,,,,,,,,,,,,,,細胞膜,肝,腎,生物轉(zhuǎn)化,排泄,吸收,分布,代謝物,,游離型藥物,結(jié)合型,,,血液,,,,藥效,藥物,,,各種給藥途徑,,,藥物體內(nèi)過程示意圖,藥物生物學(xué)性質(zhì),吸收的速度和程度 藥物的治療窗 消除速度 GI中不穩(wěn)定性體內(nèi)分布情況等毒性或刺激性等,,,吸收部位

52、 對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。,實例. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶制劑,,,,局部用藥局部起效 常用的透皮吸收促進劑可主要分為有機醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類等 。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進入體循環(huán)，造成不

53、必要的不良反應(yīng)。,實例：,如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進入體內(nèi)大循環(huán)。 在處方中不宜加入透皮滲透促進劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。,,改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收、分布、代謝等) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為 。,實例:鹽酸多柔比星注射用粉針及長循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較,（2）臨床治療的需要,結(jié)合

54、臨床治療需求選擇劑型。全身起效/局部起效 急癥、重癥 速效、長效？（口崩，緩釋/控釋）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當(dāng)降低,,例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。 如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇

55、靜脈給藥。,實例1：鹽酸維拉帕米小針大輸液,,,實例2. 苯海拉明+布洛芬緩釋膠囊,,,實例3. 鹽酸大觀霉素 陰道泡騰片,,,(3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性,藥品做為一種特殊的商品，其使用的安全性是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。,,用藥的順應(yīng)性,一般特殊味覺的藥 長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：如:栓劑不包衣以白色為好藥物的外觀

56、性價比,實例1: 利巴韋林 口腔崩解片,,,實例2:羅格列酮依替膦酸羅格列酮膠囊,,,實例3:碘化鉀片 治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛,,,實例4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片,,,(4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,重點: 化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝的問題,滅菌安全相關(guān)的藥害事件,美國：1971年3月，7個州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥; 中國：2019年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個省，16

57、0多起嚴重不良反應(yīng)，8人死亡; 引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無菌檢查。,注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型,,,,無菌保證水平的具體考慮 （1）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F0≥8），以保證

58、SAL≤10-6。 大,小容量注射劑,,（2）對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。 粉針劑或部分小容量注射劑,,改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一: 無菌保證水平不能降低 。 劑型的選擇　 ---應(yīng)以盡可能安全為原則，對同一主藥，應(yīng)選擇無菌保證水平高的劑型。,

59、2.輔料的篩選要優(yōu)化,輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。,重點考慮的因素:,(1) 輔料來源的規(guī)范性 (2) 輔料使用的安全性,(1) 輔料來源的規(guī)范性,原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國家主管部門（SFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批準生產(chǎn)或進口的藥用輔料。,,《藥用輔料管

60、理辦法》（試行）（征求意見稿）2019.7.13,《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》正在起草中,分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個部分，共二十八條考慮到技術(shù)要求的動態(tài)更新，采用《規(guī)定》正文單獨發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布《規(guī)定》中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責(zé)任方，以電子CTD格式技術(shù)文件為推進切入點,《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》草稿幾個

61、重要的條款,規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開信息、非公開信息和備案號組成,重點關(guān)注---注射用輔料來源的規(guī)范,情況之一: 采用已批準上市的注射用輔料 需提供合法來源及質(zhì)量控制的詳細資料情況之二: 采用SFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊,,以下情況除外： ■使用國外公司生

62、產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料 申請臨床 暫不要求提供《進口藥品注冊證》 須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標準及檢驗報告 制劑批準生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進口注冊。 關(guān)注： 該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？,,■對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料 慎重！ 對非注射途經(jīng)輔料進行精制使其符合注射用要求，并

63、制定內(nèi)控標準。 提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標準的制定依據(jù)。 必要時還應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗研究,（2）輔料使用的安全性,了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。 對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。,化學(xué)藥品技術(shù)標

64、準----國食藥監(jiān)注[2019]271號,原料藥、輔料的來源和質(zhì)量控制 重點---注射劑原料藥和輔料 原料藥： 是否為已批準上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達到注射用要求 輔料： 是否有使用依據(jù) 用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求,注射劑： 由于注射劑直接靜脈給藥，對輔料的要求比口服制劑嚴格得多。 在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關(guān)注輔料可能

65、造成的不良反應(yīng)，即輔料本身的安全性。 所用的輔料必須符合注射要求。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮輔料的用量依據(jù)。,,注射劑選用輔料的基本原則 ?符合注射用要求 ?在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 ?盡可能采用注射劑常用輔料。 重點關(guān)注: 為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應(yīng)考慮對所用原輔料進行相應(yīng)的微生物控制。,目前注射劑藥用輔料使用需要注意的問

66、題,注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 目前在處方中常用: ---羥丙基環(huán)糊精 ---聚乙烯吡咯烷酮（PVP） ---吐溫-80 ---依地酸二鈉等,實例1:伊曲康唑注射液,某申請人擬增加處方中羥丙基β－環(huán)糊精的用量 ---擬解決溶解性的問題 比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基β－環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/

67、ml，羥丙基β－環(huán)糊精400mg） ---擬變更為1：60 羥丙基β－環(huán)糊精的質(zhì)量及用量的安全性?,口服給藥的安全性--- 羥丙基－環(huán)糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，給藥時間長達1年。上述試驗動物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒有觀察到其它任何不良反應(yīng)。 但給藥時間達2年時，部分大鼠出現(xiàn)胰腺癌。,安全性,靜脈注射的安全性--- 腎毒性：該輔料的已知雜質(zhì)β

68、－環(huán)糊精，先引起腎小管遠端空泡樣病變，隨后在表皮細胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進而出現(xiàn)細胞器的顯著性變化，這種現(xiàn)象直接導(dǎo)致腎功能的損壞甚至喪失。,溶血性：在0.02mol/L濃度下靜脈注射即會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在0.04mol/L時出現(xiàn)明顯的溶血。 致畸和致癌性 ：羥丙基β－環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基β－環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性。