單基因遺傳病ppt課件

1、單基因遺傳病,一 概 論,單基因病是指由于單個(gè)基因的突變而引起的遺傳病，又叫孟德?tīng)栠z傳病。 到目前為止約有3000個(gè)左右單基因病的致病基因已被鑒定，占整個(gè)基因組的6％左右。,1,家政基因（housekeeping gene）人類基因組中大約2-2.5萬(wàn)個(gè)基因，其中有一半左右的基因在所有的組織和細(xì)胞中都表達(dá)。它們對(duì)維持細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用。家政基因所表達(dá)的mRNA占細(xì)胞mRNA總量的90％。專業(yè)基因(spe

2、cialty gene)人類基因組中只在某種或少數(shù)幾種細(xì)胞中表達(dá)。專業(yè)基因編碼的mRNA約占細(xì)胞總量的10％。這些基因一旦發(fā)生改變？？？,2,突變堿基替換堿基的插入和缺失動(dòng)態(tài)突變,3,細(xì)胞中核酸序列的改變通過(guò)基因表達(dá)有可能導(dǎo)致生物遺傳特征的變化。這種核酸序列的變化稱為基因突變(mutation) 。,基因突變,基因突變可以是DNA序列中單個(gè)核苷酸或堿基發(fā)生改變，也可以是一段核酸序列的改變。DNA序列中涉及單個(gè)核苷酸或堿基的

3、變化稱為點(diǎn)突變。在一個(gè)基因內(nèi)發(fā)生的點(diǎn)突變通常有兩種情況：一是一種堿基或核苷酸被另一種堿基或核苷酸所替換；二是一個(gè)堿基的插入和缺失,4,基因突變的原因多種多樣：DNA復(fù)制錯(cuò)誤造成堿基的替換、插入或缺失等自發(fā)突變外界因素如某些化學(xué)物質(zhì)［誘變劑］、紫外線、電離輻射等也可能誘導(dǎo)基因突變的發(fā)生DNA損傷或突變的修復(fù)機(jī)制,基因突變改變了蛋白質(zhì)（酶）的結(jié)構(gòu)與功能，可能使生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝過(guò)程和生理功能等特征發(fā)生改變，嚴(yán)重的突變則影響生物體

4、的生活力或?qū)е律飩€(gè)體的死亡。,5,二、主要遺傳方式,常染色體遺傳性染色體遺傳 男性性染色體是不成對(duì)的，就性染色體來(lái)說(shuō)，男性均為半合子（hemizygote)。顯性遺傳 雜和狀態(tài)下即可致病隱形遺傳 純和狀態(tài)下才致病 性染色體連鎖的隱形遺傳病男性單個(gè)突變即可致病。,6,常染色體遺傳 (autosomal inheritance)顯性遺傳 (短指癥)隱性遺傳 (白化?。伴性遺傳 (X-linked

5、 inheritance)顯性遺傳 （抗維生素D佝僂病）隱性遺傳 （血友病，Duchen型肌營(yíng)養(yǎng)不良)Y伴性遺傳 (Y-linked inheritance) (外耳道多毛癥） 線粒體遺傳 (mitochondrial inheritance),7,系譜（pedigree）/系譜圖：指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及

6、某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解,系譜分析 (pedigree analysis),8,,,系譜中常用的符號(hào),9,第一節(jié) 單基因病的遺傳方式,一 常染色體顯性遺傳病,常染色體顯性遺傳病舉例－－短指癥,10,,臨床癥狀：患者指骨（或趾骨）短小或缺如，致使手指或足趾變短。,11,12,13,常染色體完全顯性遺傳的特征,1、由于致病基因位于常染色體上，它的遺傳與性別無(wú)關(guān)，男女均有相同的概率獲得致病基因，

7、故男女患病的機(jī)會(huì)均等。2、致病基因在雜合狀態(tài)下，即可致病。3、患者的雙親中，有一個(gè)患者，患者的同胞中，有1/2的可能性為患者。4、無(wú)病患的個(gè)體的后代不會(huì)患此病。5、在系譜中，疾病連續(xù)相傳，無(wú)間斷現(xiàn)象。6、相當(dāng)一部分散在病例起因于新產(chǎn)生的突變，疾病的適合度(fitness)越低來(lái)源于新突變的比例越高。,14,一些常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病舉例：,常見(jiàn)的染色體顯性遺傳病 疾病頻率(‰)遺傳性結(jié)腸癌 5遺傳性乳

8、腺癌 5耳硬化癥 3家族性高膽固醇血癥 2Von willebrand病1.0成人多囊腎1.0多發(fā)性外生骨疣0.5Hautington病0.5神經(jīng)纖維瘤0.4肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良0.2先天性球形紅細(xì)胞癥0.2結(jié)節(jié)性硬化0.1家族性結(jié)腸息肉病0.1顯性先天性耳聾0.1,15,二、常染色體隱性遺傳病,16,,常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病,17,常染色體隱性

9、遺傳病舉例－苯丙酮尿癥,臨床癥狀智能低下、行為異常、排鼠味尿和癲癇發(fā)作,18,常染色體隱性遺傳家系圖,19,1/4 1/4 1/4 1/4,,1/3 2/3,,,20,常染色體隱性遺傳特征,1 由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別 無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等。2 致病基因只有在純合狀態(tài)下才會(huì)致病 3 患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，出生患兒的幾率是1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者。

10、4 近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多，這是由于他們來(lái)自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。5 系譜中患者的分布散在的，通?？床坏竭B續(xù)遺傳現(xiàn)象，有時(shí)系譜中甚至只有先癥者一個(gè)患者。,21,22,DJ-1 and PINK1 Function Synergistically to Protect MPP+-Induced Oxidative Stress,23,24,三 X伴性顯性遺傳,X伴性顯性遺傳：如果決定某

11、種性狀或疾病的基因位于X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳?yīng)的等位基因來(lái)說(shuō)是顯性的，這種遺傳病的遺傳方式稱為X伴性顯性遺傳（X-linked dominant inheritance，XD)。,25,,常見(jiàn)的X伴性顯性遺傳病,26,抗維生素D佝僂病 臨床特征：低磷酸鹽血癥導(dǎo)致骨發(fā)育障礙，一歲左右發(fā)病，O形腿，進(jìn)行性骨骼發(fā)育畸形、多發(fā)性骨折、骨疼、不能行走、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢等。女性病情輕于男性。 該病基因等位：Xp22.2-22.

12、1，編碼749氨基酸殘基，稱為PHEX。,X伴性顯性遺傳病舉例,27,28,29,30,X連鎖顯性遺傳的典型系譜,□ ○ □ ○ □ ○ ○ ○ □ □ □ □ ○ □ □ □,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,,,,,,,,,31,1.人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常較輕2.患者的雙親中必有一名是該病患者；3.男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；4.女性患者

13、（雜合子）的子女中各有50%的可能性是該病的患者；5.系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。,X伴性顯性遺傳的遺傳特征,32,,四 X伴性隱性遺傳病,概念：如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，且為隱性基因，這種基因的遺傳方式稱為X伴性隱性遺傳?。╔-linked recessive inheritance,XR),33,34,35,36,37,38,Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD) 臨床特

14、征:主要發(fā)生于男孩,4-5歲發(fā)病,肌肉變性,行走較晚,搖擺不定,腰椎過(guò)度前凸,自仰臥站立時(shí)動(dòng)作特異,后期患兒雙側(cè)腓腸肌假性肥大,多于20歲前死亡. DMD基因:是迄今發(fā)現(xiàn)的最大基因之一,約2300kb,至少含70個(gè)外顯子,對(duì)維持肌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及腦細(xì)胞的記憶有重要的作用.此基因的缺失是DMD發(fā)生的主要原因,其余為重復(fù)、點(diǎn)突變。,X伴性隱性遺傳病舉例,39,一例DMD的系譜,40,血友病,41,19世紀(jì)出現(xiàn)于英國(guó)王室并通過(guò)聯(lián)姻波

15、及歐洲各王室的血友病，可算是歷史上最著名的家族性遺傳病例。血友病僅出現(xiàn)于男性，但卻通過(guò)女性傳給她們的子女。當(dāng)時(shí)的英國(guó)女皇維多利亞就是血友病基因攜帶者，她的九個(gè)子女中，三女兒愛(ài)麗斯和小女兒比阿特麗斯也是攜帶者。愛(ài)麗斯嫁給了德意志帝國(guó)黑森大公爵的孫子，并將血友病基因遺傳給了女兒艾琳和亞歷山大。艾琳與德國(guó)皇帝的兒子結(jié)婚，又將血友病基因帶到普魯士家族中。亞歷山大嫁給俄國(guó)沙皇尼古拉二世，并將血友病遺傳給了自己的沙皇兒子，四個(gè)女兒也成了可能的攜帶者

16、。比阿特麗斯的一個(gè)孫女也是攜帶者，嫁給西班牙國(guó)王阿方索八世，結(jié)果造成血友病基因在西班牙王族的流傳。,42,,43,1.人群中男性患者遠(yuǎn)比女性患者多，系譜中往往只有男性患者；2.雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)病；兒子如果發(fā)病，母親肯定是個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；4.如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。,X伴性隱性遺傳的

17、遺傳特征,44,,五 Y連鎖遺傳病,45,46,概念：如果決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體，那么這種性狀（基因）的傳遞方式稱為Y伴性遺傳（Y-linked inheritance）。父－子傳遞。舉例：外耳道多毛癥,47,小結(jié)：,對(duì)于典型的單基因遺傳?。喝绻浅Ｈ旧w遺傳病，男女沒(méi)有差別如果是伴性遺傳病，男女有差別。如果是顯性遺傳病，則代代相傳。隱性遺傳病則隔代遺傳。,48,,圖示為一種單基因遺傳病 請(qǐng)回答：該疾病為何種遺

18、傳方式？請(qǐng)寫(xiě)出 I1，I2，II1，II4 的基因型,49,第二節(jié) 影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問(wèn)題,一、表現(xiàn)度(expressivity) 概念：是基因決定的某一性狀或疾病在個(gè)體中的表現(xiàn)程度。,50,斑點(diǎn)狗斑點(diǎn)的表現(xiàn)不一致,每一只狗都有斑點(diǎn)決定基因，由于不同代斑點(diǎn)狗其它基因不同，導(dǎo)致其斑點(diǎn)表現(xiàn)不一致,51,52,概念：某一顯性基因在雜合狀態(tài)下或某一隱性基因在純合狀態(tài)下，所產(chǎn)生一定表型的頻率，以百分比表示。,相應(yīng)表現(xiàn)型個(gè)體（多指）,基

19、因型個(gè)體（A a）,外顯率100%為完全外顯 低于100%為不完全外顯,二、外顯率（penetrance）,53,三、擬表型(phenocopy),概念：由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。 舉例：由于藥物（鏈霉素等）引起的聾啞相對(duì)于常染色體隱性遺傳的先天性聾啞 特點(diǎn)：不能遺傳給后代,54,麥克杰克遜,55,概念：同一個(gè)基因的突變可引起不同的疾病

20、 舉例： connexin 31基因,四、基因的多效性（pleiotropy）,56,Connexin 31基因,57,Connexin不同部位突變可導(dǎo)致：顯性神經(jīng)性耳聾顯性紅皮膚角化病隱性紅皮膚角化病隱性神經(jīng)性耳聾顯性神經(jīng)性耳聾-周圍神經(jīng)病,58,概念： 一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制 舉例： 半乳糖血癥基因

21、 智能發(fā)育不全 苯丙酮尿癥基因 黑朦性癡呆基因 早老性癡呆 PS-1,PS-2,APP,五、遺傳異質(zhì)性（genetic heterogeneity),59,概念：位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。舉例： 禿頂 原發(fā)性血色素病,六、從性遺傳（sex-influenced inheritance）

22、,60,概念：常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。舉例：女性的子宮陰道積水癥 男性的前列腺癌,七、限性遺傳（sex-limited inheritance）,61,概念：雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。舉例 ：Huntington舞蹈癥,八、延遲顯性（delaye

23、d dominanace）,62,概念:也稱半顯性遺傳(semidominance），是指雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。 舉例：PTC嘗味能力,TT 1/750,000-1/3,000,000Tt 1/50,000tt >1/24,000,九、不完全顯性遺傳（incomplete dominance),63,概念：指雜合

24、子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)相應(yīng)的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。舉例：多指（趾）癥,十、不規(guī)則顯性遺傳（irregular dominance）,64,概念：一對(duì)等位基因之間，沒(méi)有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時(shí)兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來(lái)。舉例：ABO血型 、 MN血型、組織相容性抗原,十一、共顯性遺傳(codominance),65,IA、IB 、 i -----復(fù)等位基因,復(fù)等位基因：在群體中，同一同源染色體上同

25、一位點(diǎn)的兩個(gè)以上的基因,F1,IA、IB、i,9號(hào)染色體,66,共顯性遺傳舉例,,67,第三節(jié) 非典型的遺傳方式,（一）基因組印跡（genomic imprinting) 不同親本來(lái)源的的某些染色體特異位置上的同源基因在子代中差異表達(dá)的現(xiàn)象稱為基因組印跡。,68,PWS：小兒科疾患，肥胖、過(guò)食習(xí)慣、身材矮小、肌張力低、性腺發(fā)育不全、小手腳伴智力低下。約70%的病患帶有從父親傳遞而來(lái)的帶有15q11-q13缺失的15號(hào)染

26、色體。AS：異常的面部特征、身材矮小、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)障礙、多動(dòng)、伸舌、面帶笑容并不適宜地大笑伴嚴(yán)重智力低下。和PWS相反，70%的AS病患帶有一條從母親遺傳而來(lái)的帶有15q11-q13缺失的15號(hào)染色體。,69,（二）單親二體型（uniparental disomy) 一個(gè)個(gè)體的兩條同源染色體來(lái)源于同一親本，而缺乏另一親本來(lái)源的同源染色體，這個(gè)個(gè)體被稱為單親二體型。 同二體型（isodisomy) 異二體型（het

27、erodisomy),70,（三）嵌和體（mosaicism） 來(lái)源于同一合子但具有兩種或兩種以上的在遺傳構(gòu)成上有差異的細(xì)胞系的個(gè)體，稱為嵌和體。 體細(xì)胞嵌和體 生殖細(xì)胞嵌和體,71,（四）線粒體基因突變的母性遺傳（maternal inheritance of mitochondrial mutations) 線粒體是通過(guò)卵子，而非精子遺傳的，因而表現(xiàn)為 母性遺傳。 母性線粒體在向子代傳遞過(guò)

28、程中是隨機(jī)分配到兩個(gè)子細(xì)胞中。,72,（五）三聯(lián)體重復(fù)病(triplet repeat diseases) 到目前為止共發(fā)現(xiàn)14種神經(jīng)退行性變疾病和相關(guān)基因內(nèi)的三聯(lián)體重復(fù)的擴(kuò)增相關(guān)，故這類疾病又稱為三聯(lián)體重復(fù)病,動(dòng)態(tài)突變指DNA中的堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生改變而導(dǎo)致的突變。重復(fù)序列拷貝數(shù)通常有一定的范圍,超過(guò)這個(gè)范圍,基因?qū)⒆兊貌环€(wěn)定,就可表現(xiàn)出病癥或在染色體上出現(xiàn)脆性位點(diǎn),73,圖7-2 人類的三聯(lián)體重復(fù)病。一個(gè)假想

29、的具有三個(gè)外顯子(長(zhǎng)方形)和兩個(gè)內(nèi)含子(細(xì)線)的基因。翻譯起始位點(diǎn)(ATG)和終止位點(diǎn)(TAA)。引起脆性X綜合征、脆性XE綜合征和SCA12的三聯(lián)體重復(fù)位于5’UTR；肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良I型和SCA8的三聯(lián)體重復(fù)位于3’UTR；Friederich共濟(jì)失調(diào)的三聯(lián)體重復(fù)位于內(nèi)含子內(nèi)；Huntington病、SBMA、DRPLA、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7的三聯(lián)體重復(fù)位于外顯子的編碼區(qū)；SCA10的五核苷酸重復(fù)位于內(nèi)含

30、子內(nèi),74,第四節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)理,一、失去功能(loss of function)基因功能的丟失主要有下列兩種方式:1、基因缺失(gene deletion)2、基因突變,75,二、獲得功能(gain of function) 獲得功能的突變主要有兩種形式:1、基因拷貝數(shù)增加 2、突變蛋白質(zhì)某種活性增強(qiáng),76,三、顯性負(fù)性效應(yīng)(dominant negative effect) 在某些情況下突

31、變的蛋白質(zhì)不僅自身不能發(fā)揮其正常的生理功能，還影響其正常蛋白質(zhì)而使正常蛋白質(zhì)也不能正常地發(fā)揮功能，這種蛋白質(zhì)相互作用中的干擾現(xiàn)象稱為顯性負(fù)性效應(yīng)。,77,四、獲得新特性(gain of novel property)五、異時(shí)或異地基因表達(dá)(heterochronic or ectopic gene expression),78,小結(jié)一、單基因病的類型、遺傳特點(diǎn)二、一些概念：動(dòng)態(tài)突變、嵌合體、半合子、外顯率、表現(xiàn)度 、遺傳異質(zhì)性