中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南解讀ppt課件

1、中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南 解讀,1,前言,近年來，心血管?？漆t(yī)師對于肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)越來越重視，國內(nèi)外對其的認識更為深入和廣泛。歐美醫(yī)學界十余年前就開始著手規(guī)范HCM的診斷和治療。2003年美國心臟病學會(ACC)和歐洲心臟病學會(ESC)首次發(fā)布了HCM專家共識，2011年美國心臟病學院基金會(ACCF)／美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)表了第一部HCM診斷與

2、治療指南”，2014年ESC也發(fā)布了HCM診斷與治療指南”。在我國，2007年中華醫(yī)學會心血管病學分會中國心肌病診斷與治療工作組發(fā)布了中國心肌病診斷與治療建議，2011年發(fā)表了“肥厚型梗阻性心肌病室間隔心肌消融術(shù)的中國專家共識”?；诖耍腥A醫(yī)學會心血管病學分會組織撰寫了本指南，供專業(yè)人士臨床決策時參考。,2,定 義,3,定 義,1958年Teare首先對“肥厚型心肌病”進行了詳細描述，隨后概念不斷演變發(fā)展，該病基本特征是心肌肥

3、厚及猝死發(fā)生率高”。目前認為，HCM是一種以心肌肥厚為特征的心肌疾病，主要表現(xiàn)為左心室壁增厚，通常指二維超聲心動圖測量的室間隔或左心室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者厚度≥13 mm，通常不伴有左心室腔的擴大，需排除負荷增加如高血壓、主動脈瓣狹窄和先天性主動脈瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。,4,典型HCM心肌肥厚,胸骨旁左室長軸切面（圖A）顯示室間隔明顯增厚。應用ECHO測量時需避開右室面肌小梁。診斷時還需結(jié)合左室短軸切面（

4、圖B），左室后壁基底段厚度大多正常。,5,流行病學,6,流行病學,一些來源于特定人群的患病率調(diào)查發(fā)現(xiàn)HCM并不少見。美國成年人(23～35歲、51～77歲)HCM患病率為200／10萬，中國HCM患病率為80／10萬，粗略估算中國成人HCM患者超過100萬。HCM是青少年和運動員猝死的主要原因之一。心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)常見于10～35歲的年輕患者，心力衰竭(心衰)死亡多發(fā)生于中年患者

5、，HCM相關(guān)的心房顫動(房顫)導致的卒中則以老年患者多見。SCD的危險性隨年齡增長而逐漸下降，但不會消失。在三級醫(yī)療中心就診的HCM患者年死亡率為2％～4％，SCD是最常見的死因之一。,7,病因與發(fā)病機制,8,病因與發(fā)病機制,絕大部分HCM呈常染色體顯性遺傳，約60％的成年HCM患者可檢測到明確的致病基因突變，目前分子遺傳學研究證實40％～60％為編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變(圖1)，已發(fā)現(xiàn)27個致病基因與HCM相關(guān)(表1)，這

6、些基因編碼粗肌絲、細肌絲、z盤結(jié)構(gòu)蛋白或鈣調(diào)控相關(guān)蛋白。臨床診斷的HCM中，5％～10％是由其他遺傳性或非遺傳性疾病引起(圖1)，包括先天性代謝性疾病(如糖原貯積病、肉堿代謝疾病、溶酶體貯積病)，神經(jīng)肌肉疾病(如Friedreich共濟失調(diào))，線粒體疾病，畸形綜合征，系統(tǒng)性淀粉樣變等(表2)，這類疾病臨床罕見或少見。另外還有25％～30％為不明原因的心肌肥厚。值得注意的是，近年來研究發(fā)現(xiàn)約7％的HCM患者存在多基因或復合突變

7、，發(fā)病可能較單基因突變者更早，臨床表現(xiàn)更重，預后更差。,9,10,11,基因突變引起HCM的發(fā)病機制目前仍不明確。有研究者推測基因突變導致肌纖維收縮功能受損，從而代償性的出現(xiàn)心肌肥厚和舒張功能障礙；也有研究者提出基因突變導致鈣循環(huán)或鈣敏感性受擾，能量代謝受到影響，從而出現(xiàn)心肌肥厚、纖維化、肌纖維排列紊亂及舒張功能改變。這些學說雖然互為補充地解釋了HCM的致病機制，但均難以完全闡明。,病因與發(fā)病機制,12,病理表現(xiàn),,13,病

8、理表現(xiàn),HCM心臟質(zhì)量增加，可達正常心臟的2倍(約600 g)，甚至1 000 g以上。大體病理可見心臟肥大、心壁不規(guī)則增厚、心腔狹小，一般左心室壁肥厚程度重于右心室。90％為非對稱性肥厚，其他表現(xiàn)為左心室向心性肥厚、左心室后壁肥厚、心尖部肥厚等。組織病理可見心肌纖維排列紊亂及形態(tài)異常，也稱為心肌細胞紊亂或無序排列。其他表現(xiàn)包括心肌細胞肥大、間質(zhì)纖維化和心肌間質(zhì)小冠狀動脈異常(管壁增厚、管腔嚴重縮小)。HCM患者心肌

9、亞微結(jié)構(gòu)改變包括肌小節(jié)結(jié)構(gòu)異常、肌原纖維排列紊亂和多種細胞器數(shù)量增多等。,14,分 型,,15,分 型,根據(jù)超聲心動圖檢查時測定的左心室流出道與主動脈峰值壓力階差(1eft ventficular outⅡowtract gradient，LVOTG)，可將HCM患者分為梗阻性、非梗阻性及隱匿梗阻性3種類型。安靜時LVOTG≥30 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)為梗阻性；安靜時LVOTG正常，負荷運動時LVOTG≥3

10、0 mmHg為隱匿梗阻性；安靜或負荷時LVOTG均<30 mmHg為非梗阻性。,16,另外，約3％的患者表現(xiàn)為左心室中部梗阻性HCM，可能無左心室流出道梗阻，也無收縮期二尖瓣前向運動(systolicanterior motion，SAM)征象。有研究認為這類患者的臨床表現(xiàn)及預后與梗阻性HCM相同，甚至更差。梗阻性、隱匿梗阻性和非梗阻性HCM患者比例約各占1／3。這種分型有利于指導治療方案選擇，是目前臨床最常用的分型方

11、法。此外根據(jù)肥厚部位，也可分為心尖肥厚、右心室肥厚和孤立性乳頭肌肥厚的HCM。,分 型,17,2013年世界心臟基金會對心肌病采用了新的綜合分型系統(tǒng)，稱為MOGE(S)分型。該分型保留了對心臟形態(tài)功能的識別，同時強調(diào)了疾病的遺傳基礎(chǔ)，但應用尚不成熟，僅供參考。,分 型,18,HCM的分型,,19,HCM的Maron標準分型,Maron標準分型根據(jù)HCM患者的肥厚部位分為以下四型。I 型：肥厚僅局限于前室間隔（占10%）。

12、II 型：肥厚累及整個室間隔，而左室游離壁不厚（占20%）。III 型：肥厚累及室間隔和前外側(cè)壁（占52%）。IV 型：其他區(qū)域的累及，包括心尖肥厚型（占18%）。,20,診 斷,,21,一、癥狀,HCM臨床癥狀變異性大，有些患者可長期無癥狀，而有些患者首發(fā)癥狀就是猝死。兒童或青年時期確診的HCM患者癥狀更多、預后更差。癥狀與左心室流出道梗阻、心功能受損、快速或緩慢型心律失常等有關(guān)，主要癥狀如下。,22,癥狀,勞力性呼吸

13、閑難：是HCM患者最常見的癥狀，有癥狀患者中90％以上有此表現(xiàn)。胸痛：25％～30％的HCM患者有胸痛不適的癥狀，多呈勞力性胸痛，也有不典型的疼痛持續(xù)發(fā)生且發(fā)生于休息時及餐后，但冠狀動脈造影正常。心悸：與心功能減退或心律失常有關(guān)。房顫是HCM患者常見的心律失常之一，發(fā)生率約為22.5％。,23,暈厥或先兆暈厥：15％～25％的HCM患者至少發(fā)生過一次暈厥，另有20％的患者有先兆暈厥，一般見于活動時。SCD：SCD

14、、心衰和血栓栓塞是HCM死亡的三大主要原因。SCD多與致命性心律失常有關(guān)，多為室性心動過速(持續(xù)性或非持續(xù)性)、心室顫動(室顫)，亦可為停搏、房室傳導阻滯。,癥狀,24,HCM終末階段表現(xiàn),約10％的患者發(fā)生左心室擴張，稱之為HCM擴張期，為HCM終末階段表現(xiàn)之一，臨床癥狀類似于擴張型心肌病，心肌組織缺失和纖維替代是其機制之一。,25,二、體征,HCM體格檢查所見與患者疾病狀態(tài)有關(guān)，典型體征與左心室流出道梗阻有關(guān)，無或梗阻輕的患者可無

15、明顯的陽性體征。心臟聽診常見的兩種雜音與左心室流出道梗阻和二尖瓣反流有關(guān)。左心室流出道梗阻通常由室間隔局部肥厚以及SAM引起，導致第一心音后緊鄰S1出現(xiàn)明顯的遞增遞減型雜音，在心尖和胸骨左緣之間最清晰。左心室流出道梗阻加重可使心臟雜音增強，常見于患者從蹲、坐、仰臥等姿勢變換為直立姿勢時，以及Valsalva動作、室性早搏后代償性搏動的心肌收縮力增強或使用硝酸甘油后。,26,三、輔助檢查,除了進行全面的心臟病史和家族史信息收集

16、、體格檢查以外，還需對所有患者進行心電學、影像學等檢查。,27,1．心電圖：,HCM患者心電圖變化出現(xiàn)較早，可先于臨床癥狀，所有患者都應進行心電圖檢查(I，B)。該檢查靈敏度高，但特異度欠佳。超過90％的HCM患者有心電圖改變，多表現(xiàn)為復極異常。心電圖改變包括明顯的病理性Q波，尤其是下壁導聯(lián)(Ⅱ、Ⅲ、aVF)和側(cè)壁導聯(lián)(I、aVL或V4～V6)；異常的P波；電軸左偏；心尖肥厚者常見V2～V4導聯(lián)T波深倒置。,28,HCM心電

17、圖：,29,2．超聲心動圖：,所有HCM患者均應進行全面的經(jīng)胸超聲心動圖檢查，包括二維超聲、彩色多普勒、頻譜多普勒、組織多普勒等 (I，B)。成人HCM超聲心動圖診斷標準：左心室心肌任何節(jié)段或多個節(jié)段室壁厚度≥15 mm，并排除引起心臟負荷增加的其他疾病，如高血壓、瓣膜病等。,30,HCM超聲和MRI表現(xiàn)，紅色箭頭標注明顯肥厚的間隔心肌,31,經(jīng)胸超聲心動圖檢查指征：,推薦經(jīng)胸超聲心動圖檢查指征：(1)采用二維短軸檢測左

18、心室節(jié)段從基底至心尖最大舒張期室壁厚度(I，C)；(2)對左心室舒張功能進行綜合評價，包括二尖瓣流人血流的脈沖多普勒檢查、二尖瓣環(huán)組織多普勒速度成像、肺靜脈血流速率、肺動脈收縮壓和左心房大小和容積測定(I，C)；(3)對于靜息LVOTG<50 mmHg的有癥狀患者，推薦在站立、坐和半仰臥位的運動過程中行二維和多普勒超聲心動圖檢查，檢測左心室流出道梗阻和運動誘導的二尖瓣反流(I，B)；(4)計劃室間隔心肌消融術(shù)者行經(jīng)冠狀

19、動脈超聲心動圖聲學造影，以確定消融位置(I，B)。,32,經(jīng)食管超聲心動圖檢查,對接受室間隔心肌切除術(shù)的患者，推薦行圍手術(shù)期經(jīng)食管超聲心動圖檢查，以確認左心室流出道梗阻機制，指導制定手術(shù)策略，評價手術(shù)效果和術(shù)后并發(fā)癥，并檢測殘余左心室流出道梗阻的程度(I，B)。,33,3．動態(tài)心電圖監(jiān)測：,所有HCM患者均應行24～48 h動態(tài)心電圖監(jiān)測，以評估室性心律失常和猝死的風險，有助于判斷心悸或暈厥的原因(I，B)。,34,4．運動負荷檢查：,

20、左心室流出道與主動脈之問的LVOTG是動態(tài)變化的，受各種改變心肌收縮力和負荷量因素(如脫水、飲酒、飽食、運動、體位、用藥等)的影響，因此對靜息時無左心室流出道梗阻而有癥狀的患者，可做運動負荷檢查，以排除隱匿性梗阻。運動負荷檢查前應做好術(shù)前準備。檢查時及恢復過程中應密切觀注患者的癥狀、血壓、心率、LVOTG的變化以及有無新發(fā)的心律失常等情況，檢查室應配備相應的急救人員及設施。運動負荷檢查方法有限制Bruce方案，如果無法行該方

21、案，則替代的方法包括藥物激發(fā)(即亞硝酸異戊酯、多巴酚丁胺、異丙、腎上腺素)試驗和Valsalva試驗(I，B)。,35,5．心臟磁共振成像：,心臟磁共振成像較超聲心動圖提供的信息更多。釓對比劑延遲強化(Late gadolinium enhancement，LGE)是識別心肌纖維化最有效的方法，LGE與死亡、SCD等風險正相關(guān)。約65％的HCM患者出現(xiàn)LGE，多表現(xiàn)為肥厚心肌內(nèi)局灶性或斑片狀強化，以室間隔與右心室游離壁交界處局灶

22、狀強化最為典型。,36,心臟磁共振成像檢查指征,推薦心臟磁共振成像檢查指征(1)可疑HCM，但超聲診斷不明確(I，B)；(2)可疑心尖部或側(cè)壁肥厚及非缺血性心尖室壁瘤的患者(I，C)；(3)需進一步評估左心室結(jié)構(gòu)(乳頭肌病變等)及心肌纖維化(Ⅱ a，C)；(4)與其他以左心室肥厚為表現(xiàn)的心肌病進行鑒別診斷(I，C)；(5)擬行外科心肌切除術(shù)，如超聲心動圖不能清晰顯示二尖瓣和乳頭肌的解剖結(jié)構(gòu)，可行心臟磁共振檢查(Ⅱa，

23、C)；(6)條件允許，所有確診或疑似HCM的患者均應行心臟磁共振檢查(Ⅱa，C)。,37,6．X線胸片：,HCM患者X線胸片可見左心室增大，亦可在正常范圍，可見肺部瘀血，但嚴重肺水腫少見(I，C)。,38,7．冠狀動脈計算機斷層成像或冠狀動脈造影：,適用于有明顯心絞痛癥狀，冠狀動脈的情況將影響下一步治療策略的患者或擬行心臟手術(shù)的患者；對于有心臟停搏的成年幸存者，或合并持續(xù)性室性心律失常的患者也建議行冠狀動脈評估(I，B)。,39

24、,8．心內(nèi)導管檢查：,疑診HCM，存在以下一種或多種情況，可行心內(nèi)導管檢查(Ⅱb，C)：(1)需要與限制型心肌病或縮窄性心包炎鑒別；(2)懷疑左心室流出道梗阻，但臨床表現(xiàn)和影像學檢查之間存在差異；(3)需行心內(nèi)膜活檢鑒別不同病因的心肌?。?4)擬心臟移植的患者術(shù)前評估。,40,四、基因診斷,基因突變是絕大部分HCM患者的最根本原因（表1、2)，目前基層醫(yī)師對基因診斷了解甚少，而基因診斷對于醫(yī)師、HCM患者及其家屬又非常重

25、要，應建立HCM及可疑患者、家系患者的基因診斷程序，故在此單獨論述HCM的基因診斷。HCM致病基因的外顯率(即攜帶致病基因患者最終發(fā)生HCM的比率)為40％～100％，發(fā)病年齡異質(zhì)性也較大，對基因診斷結(jié)果解釋應謹慎。,41,1．先證者的遺傳咨詢：,家族中第一個確診為HCM的患者稱為“先證者”。無論是否進一步臨床診療或基因篩查，推薦所有HCM患者進行遺傳咨詢(I，B)。遺傳咨詢應由受過專業(yè)訓練的遺傳咨詢?nèi)藛T進行，分別從醫(yī)學、遺

26、傳學、心理學、倫理學、法律等多個角度對患者進行教育和指導，使其充分了解并學會如何應對HCM。通過遺傳咨詢，也能更好地收集其他家庭成員的相關(guān)信息，進而完善家系圖譜，并為下一步的病因?qū)W檢測提供證據(jù)和線索。,42,2．先證者基因篩查：,推薦所有臨床診斷為HCM的患者進行基因篩查(I，B)。綜合考量性價比及測序效率，目前推薦的檢測方法是定制的多基因深度靶向測序(I，B)。經(jīng)濟上能承受者，可行全外顯子或全基因組篩查，避免漏診(I，C)

27、。高通量檢測方法均有假陽性風險，需要對篩出的候選致病位點進行Sanger法一代測序驗證，以便排除(I，B)。,43,先證者基因篩查：,基因篩查應優(yōu)先考慮編碼肌小節(jié)致病基因(表1)(I，B)。對于有特殊臨床表現(xiàn)及綜合征線索的患者，應同時考慮篩查相關(guān)綜合征的致病基因(表2)(I，B)。對于合并特殊并發(fā)癥(如心律失常)的患者，還應考慮可能獨立于HCM單獨導致并發(fā)癥的遺傳學病因(如心臟離子通道病)。HCM致病基因檢測需要在有檢測

28、資質(zhì)的實驗室或機構(gòu)，由具有資質(zhì)的專業(yè)人員進行(I，B)。,44,對擬診為運動性或高血壓性心肌肥厚的患者，應南經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)師充分評估臨床表現(xiàn)，細致分析完整家系圖譜后再決定是否進行基因檢測。肌小節(jié)相關(guān)基因篩查陰性結(jié)果并不能排除HCM。對診斷明確的已故HCM患者的組織或脫氧核糖核酸(DNA)樣本進行致病基因檢測，對其家屬的患病風險評估具有重要價值(Ⅱa，C)。目前HCM的基因型一臨床表型的關(guān)系尚缺乏有力數(shù)據(jù)支持，因此基因檢測結(jié)

29、果對HCM先證者臨床危險分層、預后判斷等的指導價值需認真評估。,先證者基因篩查：,45,3．先證者親屬的基因篩查：,應確定HCM患者直系親屬是否臨床受累或者遺傳受累。與先證者充分討論HCM的詳細病情、遺傳風險、對生活與工作的影響、對后代的影響等有助于先證者與親屬溝通。,46,檢測到明確致病突變的家庭：,如果先證者篩查出明確的致病突變，其直系親屬無論是否具有臨床表現(xiàn)，均推薦Sanger法一代測序檢測此致病突變(I，C)。同時對所有

30、直系親屬(尤其是攜帶該突變的親屬)進行仔細的臨床檢查。未攜帶致病突變的親屬一般無需臨床隨訪；遺傳受累而臨床尚未受累的家系成員，則需仔細進行臨床評估，并長期隨訪。由于約7％的患者存在復合或多基因突變，因此如相關(guān)親屬的HCM臨床表現(xiàn)與先證者有明顯差異，則建議行多基因深度靶向測序(I，C)。,47,未檢測到明確致病突變的家庭：,如果先證者尚未進行基因檢測，或檢測結(jié)果為陰性，或檢測到尚未報道過的臨床意義不確定的突變，其一級親屬應行詳

31、細的臨床檢查。由于存在外顯延遲或年齡依賴的遺傳外顯性，親屬需定期臨床復查 (I，C)。對于輕度心肌肥厚達不到診斷標準的年輕親屬，起初可以每隔6～12個月進行1次臨床檢查(Ⅱa，C)，如數(shù)次檢查病情無進展，可延長復查時間。親屬主訴有相關(guān)癥狀時應重新進行臨床評估。,48,五、病因診斷和鑒別診斷,,49,1．肌小節(jié)蛋白編碼基因突變導致的HCM：,約60％的HCM是由肌小節(jié)蛋白的編碼基因突變所致，相關(guān)致病基因見表1，臨床表

32、現(xiàn)為典型的HCM，基因診斷是確診和鑒別診斷的主要手段之一。,50,2．糖原貯積?。?該病的鑒別要點主要是多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，嚴重的左心室肥厚，早期進展為擴張期，常伴心室預激和傳導異常等心電圖表現(xiàn)。,51,(1)Danon?。?是一種罕見的X連鎖顯性遺傳性溶酶體糖原貯積病，系編碼2型溶酶體相關(guān)膜蛋白(LAMP2)的基因突變，導致溶酶體內(nèi)出現(xiàn)自嗜性空泡，影響臟器結(jié)構(gòu)和功能。HCM患者中經(jīng)基因檢測0.7％～2.7％診斷為此病。男性常在2

33、0歲以前、女性多在成年期發(fā)病。主要表現(xiàn)為骨骼肌病、智力發(fā)育遲緩和心肌病變。心臟受累主要表現(xiàn)為嚴重的左心室對稱性肥厚，室壁厚度常在30 mm以上。心電圖左心室高電壓明顯，80％以上的患者合并預激綜合征。心臟磁共振成像檢查LGE多見于前、側(cè)和(或)后壁的心內(nèi)膜下、心肌內(nèi)或透壁性，通常室間隔不受累。肌肉或心肌活檢可見特征性的病理改變，基因檢測有助于診斷。,52,(2)單磷酸腺苷激活蛋白激酶γ2亞基編碼基因突變(PRKAG2)心

34、臟綜合征：,是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由PRKAG2突變所致。該缺陷導致心肌細胞內(nèi)支鏈淀粉累積，臨床表現(xiàn)為左心室肥厚、預激綜合征和逐漸進展的傳導系統(tǒng)疾病。約0.5％的HCM患者診斷為此病。該病通常為均勻性左心室肥厚，室壁厚度常>15 mm，非對稱性肥厚多發(fā)生于下后壁或下側(cè)壁，通常不伴左心室流出道梗阻和SAM征。大部分患者無心臟外表現(xiàn)，少數(shù)可有骨骼肌異常。基因檢測有助于明確診斷。,53,3．Anderson

35、-Fabry病：,35歲以上表現(xiàn)為HCM的患者中0.5％～1.0％為此病。GLA基因突變導致溶酶體內(nèi)僅α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)缺乏，導致其降解底物-豐申經(jīng)鞘脂類化合物在多種組織細胞的溶酶體中堆積，造成組織和器官病變。該病多表現(xiàn)為向心性心肌肥厚，由于神經(jīng)鞘脂類物質(zhì)主要沉積在內(nèi)膜下而肌層受累較輕，因此超聲心動圖可見內(nèi)膜和外膜回聲強而中間肌層回聲弱的“雙邊”表現(xiàn)，一般其他HCM和高血壓患者無此征象。心電圖常表現(xiàn)為左心室高電壓及

36、傳導系統(tǒng)受累，也可見短PR間期不伴預激綜合征。心臟磁共振成像LGE通常出現(xiàn)在左心室下側(cè)壁基底部，在心肌內(nèi)表現(xiàn)為正中分布，僅心內(nèi)膜下和心外膜下小部分未受累。心肌病理顯示心肌細胞肥大、胞漿內(nèi)空泡，PAS染色陽性；電鏡下可見溶酶體內(nèi)糖脂樣物質(zhì)沉積。本病通常合并其他系統(tǒng)受累的癥狀，如外周神經(jīng)疼痛、少汗、皮膚血管角化瘤、蛋白尿、腎功能不全和眼部病變等。確診依賴于α-半乳糖苷酶A酶活性的測定，基因檢測也可用于該病的診斷。,54,4．Frie

37、dreich共濟失調(diào)：,是一種常染色體隱性遺傳病，為X25基因第一內(nèi)含子(GAA)n發(fā)生異常擴增或X25基因點突變所致?；颊叨嘣谇啻浩谇昂笃鸩?，臨床主要表現(xiàn)為進行性步態(tài)和肢體共濟失調(diào)、腱反射消失、病理征陽性和骨骼異常。34％～77％的患者伴有心肌肥厚。超聲心動圖檢查主要為左心室向心性肥厚，左心室大小和收縮功能正常，心電圖顯示有T波倒置、電軸左偏和復極異常。疾病晚期可出現(xiàn)左心室增大和收縮功能減低，心衰和心律失常是死亡的主要原因。

38、基因檢測發(fā)現(xiàn)X25基因第一內(nèi)含子(GAA)n異常擴增或基因突變有助于診斷。,55,5．線粒體疾病：,原發(fā)線粒體疾病是核DNA或線粒體DNA突變所致，常見編碼呼吸鏈蛋白復合物的基因突變，導致能量代謝障礙，出現(xiàn)多系統(tǒng)受累的癥狀，以對有氧代謝需求高的腦、骨骼肌及心肌表現(xiàn)為主。心臟病變見于40％的患者，其中心肌肥厚最常見。早期多表現(xiàn)為左心室肥厚，之后逐漸出現(xiàn)心臟擴大和左心室射血分數(shù)(Left ventricularejection frac

39、tion，LVEF)降低。除心臟受累外，患者通常伴有其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，包括神經(jīng)肌肉病變、內(nèi)分泌、消化系統(tǒng)或腎臟等。實驗室檢查血乳酸、丙酮酸最小運動量試驗陽性；心肌活檢電鏡示細胞內(nèi)大量巨大的異常線粒體聚集，線粒體嵴增多且排列紊亂；基因分析發(fā)現(xiàn)核DNA或線粒體DNA突變等有助于確診。,56,6．畸形綜合征：,一些畸形綜合征合并心肌肥厚，仔細檢查可發(fā)現(xiàn)其他器官受累的臨床表現(xiàn)。最常見的是編碼絲裂原活化蛋白激酶通路蛋白的基因突變所致，

40、包括Noonan、LEOPARD、Costello和心面皮膚綜合征(CFC)。,57,Noonan綜合征,Noonan綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，多為蛋白酪氨酸磷酸酶非受體1 1型(PTPNll)基因錯義突變所致，表現(xiàn)為身材矮小、智力發(fā)育障礙、性發(fā)育不良(隱睪)、先天性心血管異常、骨骼發(fā)育異常、出血傾向、淋巴管發(fā)育不良、復雜胸部畸形及獨特的面部特征等。心血管系統(tǒng)異常最常見為肺動脈瓣狹窄，其次為心肌肥厚和房間隔缺損。Noona

41、n綜合征通常在6個月左右即發(fā)現(xiàn)心肌肥厚，常合并心衰而預后較差。,58,LEOPARD綜合征,LEOPARD綜合征同樣也是由PTPNl l基因突變所致的常染色體顯性遺傳病，臨床表現(xiàn)為雀斑、心電圖異常、眼距寬、肺動脈狹窄、生殖器異常、生長遲緩和耳聾。左心室肥厚見于73％的LEOPARD綜合征患者，也可見左心室流出道梗阻和右心室肥厚，常合并有瓣膜(主要是肺動脈瓣)和冠狀動脈異常。,59,Costello綜合征,Costello綜合征主要表

42、現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、身材矮小、特征性面容、皮膚和肌肉骨骼病變。63％的Costello綜合征患者合并心臟異常，主要為肺動脈狹窄、心肌肥厚和心律失常?；驒z查有助于診斷。,60,7．系統(tǒng)性淀粉樣變：,該病是不可溶性淀粉樣前蛋白沉積于器官或組織的細胞外區(qū)，導致其結(jié)構(gòu)和功能障礙的一組疾病，其中心臟是淀粉樣變常累及的器官，表現(xiàn)為心肌肥厚和舒張受限。前蛋白有不同來源，最常見的是異常漿細胞分泌的單克隆免疫球蛋白輕鏈。另外是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，

43、由肝臟細胞合成，參與甲狀腺素和維生素A的轉(zhuǎn)運。該蛋白形成淀粉樣纖維沉積后會導致2種淀粉樣變，一種是野生型基因產(chǎn)生的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白形成的老年淀粉樣變，多見于70歲以上男性；另外一種是基因突變導致轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白構(gòu)象發(fā)生改變所致的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型淀粉樣變，為常染色體顯性遺傳。淀粉樣變導致的左心室肥厚通常為對稱性，可明顯增厚，但心電圖表現(xiàn)為低電壓或正常電壓。除心室肌外，房間隔和瓣膜也可發(fā)生增厚。心臟磁共振成像LGE多發(fā)生在心內(nèi)膜下，可

44、以延展至附近心肌。淀粉樣變會有心臟外表現(xiàn)，如外周神經(jīng)病變、腹瀉或假性腸梗阻、尿蛋白或腎功能不全、玻璃體混濁等。組織病理可見組織間質(zhì)內(nèi)特別是血管壁周圍的無結(jié)構(gòu)均勻物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽性。基因檢測有助于診斷。,61,HCM相關(guān)綜合征,總之，HCM相關(guān)綜合征臨床罕見，心肌肥厚是其特點之一，一般會同時累及其他系統(tǒng)或器官，并且各有特點，這與肌小節(jié)蛋白編碼基因突變導致的HCM不同，因此臨床上出現(xiàn)特殊征象(如智力發(fā)育遲緩、感音神經(jīng)性耳聾、視力

45、受損、步態(tài)失衡、感覺倒錯／感覺異常／神經(jīng)性疼痛、腕管綜合征、肌無力、雀斑樣痣／咖啡牛奶斑、血管角質(zhì)瘤等)時，要完善相關(guān)檢查，明確HCM相關(guān)綜合征等情況，基因診斷是主要的鑒別手段之一。,62,8.強化運動引起的心肌肥厚：,當規(guī)律強化體能訓練致左心室室壁輕度增厚(13～15 mm)時與HCM鑒別存在一定困難。鑒別要點包括此類人群無HCM家族史、心肺運動功能較好，超聲心動圖常示左心室腔內(nèi)徑增大、室壁輕度均勻增厚(不出現(xiàn)極端不對稱或心尖肥厚

46、)，通常不合并左心房增大、嚴重的左心室舒張功能異常和收縮速度降低，終止體能訓練可減輕心肌肥厚。篩查HCM致病基因有助于二者的鑒別。,63,9. 高血壓引起的心肌肥厚：,此類患者高血壓病史較長，心肌肥厚通常呈對稱性，肥厚心肌為均勻的低回聲，室壁厚度一般≤15 mm，失代償期左心腔可增大。心電圖示左心室高電壓。經(jīng)嚴格血壓控制6～12個月后左心室心肌肥厚可減輕或消退。篩查HCM致病基因有助于鑒別診斷。,64,10．主動脈瓣狹窄

47、和先天性主動脈瓣下隔膜：,主動脈瓣狹窄心肌肥厚70％~80％為對稱性輕度肥厚。超聲心動圖可明確病變特點、部位及血液動力學改變，即瓣葉數(shù)目異常、增厚、鈣化，連合處融合及運動受限，左心室及室間隔呈對稱性肥厚和主動脈根部狹窄后擴張。超聲多普勒可確定狹窄嚴重程度(常為中、重度以上)，而HCM患者一般無嚴重主動脈瓣病變。先天性主動脈瓣下隔膜臨床表現(xiàn)與主動脈瓣狹窄類似，需要與HCM鑒別。超聲心動圖可見主要為對稱性肥厚，瓣下隔膜常需仔

48、細觀察。心臟磁共振檢查清晰可見隔膜。,65,1 1．冠心病合并心肌肥厚：,HCM患者出現(xiàn)不典型心絞痛和心電圖ST-T改變、病理性Q波及廣泛對稱的倒置T波，在缺乏其他相關(guān)檢查結(jié)果的情況下易誤診為冠心病，二者需進行鑒別診斷。冠心病患者年齡多在40歲以上，有高血壓、高脂血癥等相關(guān)危險因素，發(fā)展到一定階段可并發(fā)左心室或室間隔肥厚和左心室舒張功能受損。但冠心病患者R波電壓一般不高，超聲心動圖通常不出現(xiàn)明顯的非對稱性左心室肥厚、左心室流

49、出道梗阻和SAM征。冠狀動脈造影及基因檢測可協(xié)助診斷。,66,12．內(nèi)分泌異常導致的心肌肥厚：,肢端肥大癥，由于生長激素分泌過多，會導致向心性或離心性左心室肥厚，離心性肥厚較為少見。過度分泌腎上腺髓質(zhì)激素的疾病(如嗜鉻細胞瘤)也會導致心肌肥厚。1型糖尿病母親分娩的嬰兒中有50％、2型糖尿病中有25％出現(xiàn)左心室肥厚。治療相關(guān)疾病可緩慢逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。,67,13．藥物導致的心肌肥厚：,長期使用某些藥物，包括促代謝合成的類固

50、醇、他克莫司和羥氯喹，可導致左心室肥厚，但室壁很少>15 mm。他克莫司是一種抗移植排斥的免疫抑制劑，兒童移植者應用過程中可引發(fā)左心室肥厚甚至流出道梗阻，停用該藥后左心室肥厚可逆轉(zhuǎn)。羥氯喹是一種抗風濕藥物，可能通過抑制溶酶體水解酶而導致心肌病變，主要表現(xiàn)為左心室擴大、室壁肥厚伴收縮功能減退。,68,治 療,,69,一、左心室流出道梗阻的治療,,70,(一)藥物治療,,71,1．I類推薦：,(1)對于靜息時或刺激后出現(xiàn)左心室

51、流出道梗阻的患者，推薦一線治療方案為給予無血管擴張作用的β受體阻滯劑(劑量可加至最大耐受劑量)，以改善癥狀阻(I，B)。(2)對于靜息時或刺激后出現(xiàn)左心室流出道梗阻但無法耐受β受體阻滯劑或有禁忌證的患者，推薦給予維拉帕米以改善癥狀(小劑量開始，劑量可加至最大耐受劑量)。但對LVOTG嚴重升高(≥100 mmHg)、嚴重心衰或竇性心動過緩的患者，維拉帕米應慎用，(I，B)。(3)除β受體阻滯劑外(或合并維拉帕米)，丙吡胺可以改善靜

52、息或刺激后出現(xiàn)左心室流出道梗阻患者的癥狀(劑量可加至最大耐受劑量)。雖目前國內(nèi)尚無此藥，對有渠道購得的患者，可予以推薦(I，B)。(4)治療急性低血壓時對液體輸入無反應的梗阻性HCM患者，推薦靜脈用苯腎上腺素(或其他單純血管收縮劑)(I，B)。,72,2．Ⅱa類推薦：,(1)靜息時或刺激后左心室流出道梗阻的患者應避免使用動靜脈擴張劑，包括硝酸鹽類藥物和磷酸二酯酶抑制劑 (Ⅱ a，C)。(2)對于β受體阻滯劑和維拉帕米不

53、耐受或有禁忌證的有癥狀左心室流出道梗阻患者，應考慮給予地爾硫卓以改善癥狀(劑量可加至最大耐受劑量)(Ⅱ a，C)。,73,3．Ⅱb類推薦：,(1)對于靜息或刺激后出現(xiàn)左心室流出道梗阻的無癥狀患者，可考慮采用β受體阻滯劑或維拉帕米，以減小左心室壓力(Ⅱ b，C)。(2)對于有癥狀的左心室流出道梗阻患者，可考慮謹慎采用低劑量襻利尿劑或噻嗪類利尿劑改善勞力性呼吸閑難(Ⅱb，C)。(3)可考慮給予丙吡胺作為單一療法，改善靜息或刺激后出現(xiàn)

54、左心室流出道梗阻患者的癥狀。丙吡胺可增加房顫患者心室率，應用時需注意(Ⅱb，C)。,74,4．Ⅲ類推薦：,(1)對梗阻性HCM患者，采用多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素和其他靜脈應用的正性肌力藥治療急性低血壓可能有害(Ⅲ，B)。(2)靜息時或刺激后左心室流出道梗阻的患者應避免使用地高辛 (Ⅲ，C)。(3)對有靜息或可激發(fā)左心室流出道梗阻的HCM患者，采用硝苯地平或其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對癥(心絞痛或呼吸困難

55、)治療有潛在的危險(Ⅲ，C)。(4)對有全身低血壓或嚴重靜息呼吸閑難的梗阻性HCM患者，維拉帕米有潛在危險(Ⅲ，C)。,75,(二)經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù),具體可參考2011年“肥厚型梗阻性心肌病室間隔心肌消融術(shù)的中國專家共識”。經(jīng)皮室問隔心肌消融術(shù)是通過導管將酒精注入前降支的一或多支間隔支中，造成相應肥厚部分的心肌梗死，使室間隔基底部變薄，以減輕LVOTG和梗阻的方法。中短期的研究顯示該方法可有效降低LVOTG，改善癥狀、增

56、加活動耐量。經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)適應證包括臨床適應證、有癥狀患者血液動力學適應證和形態(tài)學適應證，具備這些適應證的患者建議行經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)(Ⅱa，C)，建議在三級醫(yī)療中心由治療經(jīng)驗豐富的專家團隊進行(I，C)。,76,1．臨床適應證：,(1)適合于經(jīng)過嚴格藥物治療3個月、基礎(chǔ)心率控制在60次／min左右、靜息或輕度活動后仍出現(xiàn)臨床癥狀，既往藥物治療效果不佳或有嚴重不良反應、紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能Ⅲ級及以上或加拿大胸痛分級

57、Ⅲ級的患者。(2)盡管癥狀不嚴重，NYHA心功能未達到Ⅲ級，但LVOTG高及有其他猝死的高危因素，或有運動誘發(fā)的暈厥的患者。(3)外科室間隔切除或植入帶模式調(diào)節(jié)功能的雙腔(DDD)起搏器失敗。(4)有增加外科手術(shù)危險的合并癥的患者。,77,2．有癥狀患者血液動力學適應證：,經(jīng)胸超聲心動圖和多普勒檢查，靜息狀態(tài)下LVOTG≧50 mmHg，或激發(fā)后LVOTG≧70 mmHg。,78,3．形態(tài)學適應證：,(1)超聲心動圖示室間隔

58、肥厚，梗阻位于室間隔基底段，并合并與SAM征有關(guān)的左心室流出道及左心室中部壓力階差，排除乳頭肌受累和二尖瓣葉過長。(2)冠狀動脈造影有合適的間隔支，間隔支解剖形態(tài)適合介入操作。心肌聲學造影可明確擬消融的間隔支為梗阻心肌提供血供，即消融靶血管。(3)室間隔厚度≥15 mm。,79,4．禁忌證：,(1)非梗阻性HCM。(2)合并必須行心臟外科手術(shù)的疾病，如嚴重二尖瓣病變、冠狀動脈多支病變等。(3)無或僅有輕微臨床癥狀，無其他高危

59、因素，即使LVOTG高亦不建議行經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)。(4)不能確定靶間隔支或球囊在間隔支不能固定。(5)室間隔厚度≥30 mm，呈彌漫性顯著增厚。(6)終末期心衰。(7)年齡雖無限制，但原則上對年幼患者禁忌，高齡患者應慎重。(8)已經(jīng)存在左束支傳導阻滯。,80,5．并發(fā)癥,(1)死亡：治療相關(guān)死亡率為1.2％～4.0％。(2)高度或Ⅲ度房室傳導阻滯：發(fā)生率為2％～10％，需安裝起搏器進行治療。(3)束支傳導阻滯：

60、發(fā)生率可達50％，以右束支為主。(4)心肌梗死：與前降支撕裂、酒精泄露、注入部位不當?shù)扔嘘P(guān)。(5)急性二尖瓣關(guān)閉不全或室間隔穿孔：在成熟醫(yī)療中心非常罕見，一旦出現(xiàn)需要急診外科手術(shù)進行治療。,81,并發(fā)癥,經(jīng)皮室問隔心肌消融術(shù)雖很有潛力，但相關(guān)經(jīng)驗和長期安全性隨訪資料均有限。因其造成了局部心肌瘢痕，所以術(shù)中、術(shù)后均可能發(fā)生室性心律失常。建議此種手術(shù)局限于有經(jīng)驗的醫(yī)院和專家，以便危險降到最低，避免造成不必要的心肌損傷和

61、醫(yī)源性心律失常。,82,(三)外科室間隔心肌切除術(shù),室間隔心肌切除術(shù)包括經(jīng)典Morrow手術(shù)和目前臨床應用較多的改良擴大Morrow手術(shù)。經(jīng)典Morrow手術(shù)切除范嗣：主動脈瓣環(huán)下方5 mm，右冠狀動脈竇中點向左冠狀動脈竇方向10～12 mm，向心尖方向深達二尖瓣前葉與室間隔碰觸位置，切除長約3 cm的心肌組織，切除厚度為室間隔基底部厚度的50％。改良擴大Morrow手術(shù)心肌切除的范同擴大至心尖方向，切除長5～7 cm的心肌組織

62、，包括前和后乳頭肌周圍的異常肌束和腱索，右側(cè)接近室間隔膜部，左側(cè)至二尖瓣前交界附近，并對除室間隔膜外的部分后間隔和左前側(cè)游離壁肥厚的心室肌進行切除，可有效擴大左心室容積，與經(jīng)典的Morrow手術(shù)相比其切除范圍更廣泛。國內(nèi)外大量的隊列研究證實，HCM患者接受外科手術(shù)治療后，遠期生存率接近于正常人群。,83,1．適應證：,HCM室間隔心肌切除最好由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師實施，在三級醫(yī)療中心開展，手術(shù)適應證為：(1)同時滿足以下2個條件：

63、①藥物治療效果不佳，經(jīng)最大耐受劑量藥物治療仍存在呼吸閑難或胸痛 (NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ級)或其他癥狀(如暈厥、先兆暈厥)；②靜息或運動激發(fā)后，由室間隔肥厚和二尖瓣收縮期前移所致的 LVOTG≥50mmHg。(2)對于部分癥狀較輕(NYHA心功能Ⅱ級)，LVOTG≥50 mmHg，但是出現(xiàn)中重度二尖瓣關(guān)閉不全、房顫或左心房明顯增大等情況的患者，也應考慮外科手術(shù)治療，以預防不可逆的合并癥(Ⅱ

64、 a，C)。,84,2．并發(fā)癥：,心肌切除術(shù)出現(xiàn)完全性束支傳導阻滯的風險約為2％(在術(shù)前存在完全右束支傳導阻滯的患者風險更高)其他的并發(fā)癥還包括室間隔穿孔、心室破裂和主動脈瓣反流，但是在經(jīng)驗豐富的心臟中心上述并發(fā)癥的發(fā)生率低。,85,3．特殊問題處理：,(1)二尖瓣異常：梗阻性HCM多合并二尖瓣關(guān)閉不全，絕大多數(shù)不需要實施二尖瓣手術(shù)，解除梗阻后二尖瓣反流大部分可消除。對于年齡≥55歲的患者，應注意有無合并固有二尖瓣病變。相關(guān)的

65、退行性二尖瓣疾病(如腱索冗長或斷裂)可在心肌切除術(shù)同時修復 (Ⅱa，C)。(2)合并冠狀動脈病變：對年齡≧40歲的患者常規(guī)行冠狀動脈造影檢查，若合并嚴重冠狀動脈病變，建議在行心肌切除術(shù)同時行冠狀動脈血運重建治療(Ⅱa，C)。,86,特殊問題處理：,(3)心肌橋：心肌橋多見于左前降支，HCM合并心肌橋發(fā)生率為15％～40％。如果考慮HCM患者的胸痛等癥狀與心肌橋相關(guān)，可在心肌切除術(shù)同時，切開肌橋位置冠狀動脈表面的心肌

66、或行冠狀動脈旁路移植術(shù)(Ⅱb，C)。(4)房顫：對于合并房顫的患者，建議在室間隔心肌切除術(shù)同時行房顫射頻消融術(shù) (Ⅱ a，C)。(5)右心室流出道梗阻：室間隔肥厚可發(fā)生在心臟的任何部位(包括右心室)，由于右心室流出道梗阻也會引起HCM相似的胸悶和心衰等癥狀，中重度右心室流出道梗阻需一并矯治(Ⅱb，C)。,87,(四)植入永久起搏器,植入DDD起搏器對有嚴重癥狀的梗阻性HCM可能有效 (Ⅱ b，B)。

67、有研究發(fā)現(xiàn)永久起搏緩解梗阻的效果與安慰組相同。對梗阻性HCM患者植人起搏器需注意兩點：(1)心室起搏電極必須置于真正的右心室尖。(2)房室間期(AV間期)必須短于患者竇性心律的PR問期。,88,植入永久起搏器,起搏器的原理是使用短的AV間期改變了左心室的激動順序，遠離肥厚室問隔部位的心肌提前激動和收縮，而室間隔的激動和收縮相對滯后，隨之減輕左心室流出道梗阻。起搏治療的療效與選擇合適的AV間期有關(guān)。對于部分靜息或刺激時LV

68、OTG≥50 mmHg、竇性心律且藥物治療無效的患者，若合并經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)或外科室間隔切除術(shù)禁忌證，或術(shù)后發(fā)生心臟傳導阻滯風險較高，應考慮房室順序起搏并優(yōu)化AV間期，以降低LVOTG，并改善β受體阻滯劑和(或)維拉帕米的療效。另外當存在房性心律失常藥物控制心室率不滿意時，可考慮行房室結(jié)消融加永久起搏器植人治療。,89,二、合并心衰的治療,,90,1．Ⅱa類推薦：,(1)NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級且LVEF，>50％的患者，若

69、靜息和刺激時均無左心室流出道梗阻，應考慮β受體阻滯劑、維拉帕米或地爾硫革治療，以改善心衰癥狀(Ⅱa，C)。(2)NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ且LVEF，>50％的患者，若靜息和刺激時均無左心室流出道梗阻，應考慮低劑量利尿劑治療，以改善心衰癥狀(Ⅱa，C)。(3)對于無左心室流出道梗阻且LVEF<50％的患者，應考慮應用β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療。若ACEI不耐受，可考慮血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB