計算機輔助藥物設(shè)計ppt課件(1)

1、計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）,一、概述※計算機功能的演變：計算——擬合、模擬、繪圖、存貯、檢索、統(tǒng)計、管理、自動控制※藥學(xué)學(xué)科的各個分支學(xué)科都滲入了計算機的應(yīng)用※計算機技術(shù)與新藥開發(fā)過程相結(jié)合,,構(gòu)效關(guān)系——定量構(gòu)效關(guān)系和三維定量構(gòu)效關(guān)系計算機處理，顯示生物大分子和藥物分子模型計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)和藥物設(shè)計過程相結(jié)合——計算機輔助藥物設(shè)計,,是藥物設(shè)計發(fā)展的重要分支。以計算機為工具，采用各種理論計算方法和分子圖形模擬技術(shù)

2、，根據(jù)累積的大量有關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的資料，設(shè)計具有一定藥效作用的新分子。是實現(xiàn)合理藥物設(shè)計的技術(shù)手段。實踐操作是計算化學(xué)與分子模擬。,分類,直接設(shè)計法： 根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)進行藥物設(shè)計。主要策略：配基對接、3D-數(shù)據(jù)庫搜尋、從頭設(shè)計間接設(shè)計法： 在計算機輔助下，確定藥效基團，并依據(jù)藥效團的特征，設(shè)計新的活性分子。,二、藥物作用的基本理論,藥物的生物效應(yīng)是藥物分子和生物大分子之間反應(yīng)或相互作用的結(jié)果。藥物的結(jié)構(gòu)

3、、化學(xué)反應(yīng)性、分子形狀和大小、立體化學(xué)配置、功能基的配置、電子分布等的改變均對生物效應(yīng)有決定性的影響探索藥物-生物大分子互相作用的基本原理，是藥物設(shè)計最重要的基礎(chǔ)。,1. 受體學(xué)說及藥物-受體相互作用的方式和本質(zhì),受體(receptor)： 生物體的細胞膜上或細胞以內(nèi)的一種特異性大分子或大分子復(fù)合物,能與具有高度選擇性的化合物結(jié)合，并產(chǎn)生特定生物效應(yīng)。如：蛋白質(zhì)、酶、核酸、離子通道、多糖、抗原、脂類等。,作用方式：,占領(lǐng)

4、學(xué)說（基礎(chǔ)是化學(xué)平衡） —藥物的作用強度與受體被藥物分子占領(lǐng)的數(shù)目成正比。 定性的受體概念------定量科學(xué) 無法解釋 1. 拮抗劑與激動劑的相反生物效應(yīng) 2. 部分激動劑達不到最大生物效應(yīng),親和力和內(nèi)在活性學(xué)說—先形成復(fù)合物，再引發(fā)受體產(chǎn)生內(nèi)在活性。 激動劑；部分激動劑；拮抗劑 對占領(lǐng)學(xué)說的補充和修正 無法說明激

5、動劑與拮抗劑和受體結(jié)合產(chǎn)生相反效應(yīng)（分子水平） 絞鏈學(xué)說—受體由特異性和非特異性二部份組成。激動劑、拮抗劑均可與特異性部位結(jié)合，具可逆性。但拮抗劑還可與非特異性部位結(jié)合，且結(jié)合力較強。 解釋了加入過量的激動劑也不能將拮抗劑除去,速率學(xué)說—生物效應(yīng)與單位時間內(nèi)藥物分子和受體相結(jié)合的總數(shù)成正比。 不能在分子水平解釋結(jié)構(gòu)相似的藥物有的是激動劑，有的是拮抗劑。e. 誘導(dǎo)契合學(xué)說—在與底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶

6、活性中心被底物誘導(dǎo)發(fā)生構(gòu)象變化而產(chǎn)生互補性結(jié)合。,f. 大分子微擾學(xué)說—藥物與生物大分子相互作用時，藥物對生物大分子的構(gòu)象發(fā)生微擾作用，使二者有更好的互補性和適配性。g. 二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學(xué)說—未被藥物占領(lǐng)的受體存在非活化態(tài)R和活化態(tài)R*，兩種狀態(tài)處于動態(tài)平衡。激動劑對活化態(tài)受體有較高親和力，使平衡向R*方向移動；拮抗劑對于非活化態(tài)受體的親和力強，平衡向R方向移動。,2.藥物-受體的相互作用力及其立體因素的影響,1). 藥物-受體

7、的相互作用力藥物與受體分子產(chǎn)生特異性結(jié)合的基礎(chǔ)是分子識別。分子識別的基本要素有多種。生物效應(yīng)的源動力是藥物-受體的相互作用力藥物-受體的相互作用力分為化學(xué)鍵和分子間引力。,2).立體作用,雖然藥物-受體的相互作用一般是通過非共價鍵的弱鍵形成，但由于立體形狀在空間的匹配，相互作用往往很強，這一現(xiàn)象在藥物-受體相互作用及生物活性方面非常重要。構(gòu)型異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)—影響藥效學(xué)、藥動學(xué)性質(zhì)。,3. 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系(SAR)

8、,構(gòu)效關(guān)系：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生理活性的關(guān)系。目的：獲得藥物的生理活性與其結(jié)構(gòu)間依賴關(guān)系的規(guī)律，以便認(rèn)識、解析藥物的作用方式和作用機理，預(yù)測某一化合物的生物活性。,?基于受體分子的組成、性狀及空間結(jié)構(gòu)還未深入了解，對藥物進行構(gòu)效關(guān)系研究可間接地闡明藥物的作用機理。?研究內(nèi)容:藥效、藥動及毒性的構(gòu)效關(guān)系。?得到藥物的藥效基團、藥動基團和毒性基團?高效、低毒、安全,1).藥效團 分子結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生活性或毒性的某些特定的基團。,,

9、藥效團一般分二類： 一類是具相同藥理作用的類似物。 另一類是化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但可與同一受體以相同的機理結(jié)合，產(chǎn)生同樣的藥理作用。例：雌二醇、己烯雌酚、金雀異黃素,,許多藥物呈現(xiàn)活性所需的藥效團較復(fù)雜，可稱為結(jié)構(gòu)片斷或亞結(jié)構(gòu)。二者的差別僅是包含的原子或基團的多少。,,藥效團說明：受體所選擇的不是配體分子化學(xué)結(jié)構(gòu)本身，而是與受體相互作用的配體的理化性質(zhì)，即分子中官能團的靜電、疏水和大小等性質(zhì)及官能團三維空間

10、的排列，這為藥物設(shè)計提供了很大的想象空間。,2). 藥動團,本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥動學(xué)性質(zhì)，影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄的基團或亞單位。藥動學(xué)性質(zhì)在藥物作用中是個重要環(huán)節(jié)。新藥在臨床研究中，約有三分之一因藥動學(xué)性質(zhì)不宜而被淘汰。模擬自然界存在的物質(zhì)（氨基酸、磷酸基和糖基）也稱為載體（改變體內(nèi)轉(zhuǎn)運、定位作用）,,(1). 天然氨基酸,L-氨基酸和二肽在體內(nèi)可被主動轉(zhuǎn)運。,(2). 磷酸基,磷酸基是構(gòu)成核酸的組分

11、之一。藥物分子中含磷酸或膦酸基團可有助于向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。,(3). 糖基,糖分子是貯存和攜帶信息的載體，在分子識別和細胞間信息交換中起重要作用。糖分子的引入?？商岣哌x擇性，較易透入細胞內(nèi)。例：雷莫司汀,(4). 膽酸,肝細胞中含有膽酸系統(tǒng)，對膽酸有較強親和力。藥物與膽酸偶聯(lián)后，常具肝細胞靶向特征。,(5). 改變藥動團的方法,a.改變親脂性。例：增加烷基鏈長度，提高整個分子的親脂性。b.改變電性。例：苯環(huán)對位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內(nèi)被

12、代謝羥基化的速率和程度。c.改變立體性。例：引入體積較大基團，以保護代謝敏感或易受攻擊的基團。 藥動團與藥效團是互相影響，不能分割、孤立地對待,3). 毒性基團,產(chǎn)生的生物活性為毒性效應(yīng)的藥效團稱為毒性基團。毒性基團常存在于抗病原體或抗腫瘤藥物中，毒性的選擇性越好，則藥物越安全。其他類藥物應(yīng)避免有毒性基團或能在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化生成毒性基團的存在。,,毒性基團一般具親電性。主要有：環(huán)氧化合物和可生成碳正離子的基團。如：芳基、烯

13、基、炔基、環(huán)丙基、含雜原子的類似物。N-氧化物、N-羥胺、胺類及在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成胺的化合物。烷基硫酸酯、磺酸酯及β-鹵代硫醚類。β-內(nèi)酯及醌類。可生成陽碳離子或自由基的某些含鹵素的烷烴、含鹵芳烴、含鹵硝基芳烴。,此外，已知具有誘導(dǎo)細胞分化的藥物，有影響胚胎的正常發(fā)育，造成胎兒畸型的毒性反應(yīng)。如：治療皮膚病和癌化學(xué)預(yù)防的維生素甲酸。,4). 藥效構(gòu)象(pharmacophoric conformation),定義：構(gòu)象是分子中單鍵

14、的旋轉(zhuǎn)而形成空間排列方式不同的各種立體形象，藥物分子與受體結(jié)合時的構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象未必是能量最低的優(yōu)勢構(gòu)象。藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但會以相同的作用機理引起相同的藥理或毒性效應(yīng)，這是由于它們具有共同的藥效構(gòu)象，即構(gòu)象等效性。,例：鈣離子通道拮抗劑—硝苯地平,苯環(huán)鄰位取代基的位阻效應(yīng)使苯環(huán)處于同二氫吡啶環(huán)呈垂直構(gòu)象。,維甲酸及其類似物的構(gòu)象,維甲酸類誘導(dǎo)細胞分化作用，必需滿足以下條件：分子的一端為疏水性部分，并有一定位阻

15、分子的另一端為極性基團疏水性部分和極性基團由共軛多烯連接，整個分布形成共軛體系,4.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）,定量構(gòu)效關(guān)系：是研究一組化合物的生物活性與其結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)和（或）結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)來表示，用數(shù)理統(tǒng)計的方法進行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學(xué)模型表達和概括出量變規(guī)律。,1). 線性自由能相關(guān)方法,即Hansch-藤田分析法。 它的基本依據(jù)是藥物在體內(nèi)的運轉(zhuǎn)和與受體的相互作用

16、為藥物分子與生物大分子之間的物理和化學(xué)作用。當(dāng)藥物由給藥部位到達作用部位，需通過若干生物膜，即一定數(shù)量的脂-水界面，因此藥物的運轉(zhuǎn)過程與藥物的脂水分配系數(shù)有關(guān)，藥物到達作用部位表面的濃度高低，必然影響生物活性的強弱。在作用部位，藥物分子以共價鍵、離子鍵、離子-偶極鍵、氫鍵、疏水鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、螯合作用、范德華力等，與受體相互作用而產(chǎn)生生物活性。這些作用又與藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)等參數(shù)有關(guān)。,Log1/C=-k1π2＋

17、k2π+k3σ+k4Es+ks,C為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的物質(zhì)的濃度 π、σ、Es分別為疏水性參數(shù)、電子效應(yīng)參數(shù)和立體參數(shù) k1、k2、k3和k4是代表各項因素貢獻大小的系數(shù)，即權(quán)重，與化合物和測定條件有關(guān)。,理化參數(shù)的意義,疏水性參數(shù)π—取代基疏水常數(shù)，氫原子的π值為零，正值代表該取代基比氫親脂性強，負(fù)值則親水性強。電性參數(shù)σ—正值表示為吸電子基，負(fù)值表示為推電子基。立體參數(shù)Es—氫的Es值為零，基團越大， Es值越負(fù)

18、。,2).Free－Wilson模型,它不需要Hansch方法那些理化參數(shù)，只需要將藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行組合。該模型假定分子的活性是母體化合物與取代基活性貢獻之和，不論其他位置取代基變換與否。常用于同源系列化合物的設(shè)計。但結(jié)構(gòu)參數(shù)缺乏物理意義，難以指導(dǎo)新化合物設(shè)計而受到限制。,,3). 分子連接性法 利用拓?fù)鋵W(xué)原理描述反映化合物分支程度的分支指數(shù)與化合物某些性質(zhì)的線性關(guān)系。4).模式識別法(圖像識別）

19、 即通過運用統(tǒng)計方法、數(shù)值計算、決策理論和幾何圖形分析等手段，對樣本的性質(zhì)、行為或歸屬進行鑒別和分類。5).人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法 是一種數(shù)學(xué)抽象描述，它是一類全新的模擬人腦的信息加工處理系統(tǒng)。,5. 三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D－QSAR),3D－QSAR的研究方法 要研究三維定量構(gòu)效關(guān)系，必須借助計算機進行。 3D－QSAR實際上是QSAR與計算機化學(xué)和計算機分子圖形學(xué)相結(jié)合的研究方法，是研究藥物與受體間的相互作用、推測

20、模擬受體圖象、建立藥物結(jié)構(gòu)活性關(guān)系表達式，進行藥物設(shè)計的有力工具。,3D－QSAR的評價,3D－QSAR從微觀即從分子和原子的水平上揭示了藥物分子與受體相互作用的空間特征和在空間結(jié)合的理化本質(zhì)。 2D－QSAR則從藥效學(xué)（包括藥代動力學(xué)）的宏觀作用上考察構(gòu)效關(guān)系，可作為預(yù)測同源物的生物活性，是優(yōu)化設(shè)計的工具。 2D－QSAR可以大批量地處理多達一二百個化合物的數(shù)據(jù)組，但3D－QSAR目前難以辦到。,三、有關(guān)理論計算、技術(shù)和設(shè)備,1.

21、理論計算基礎(chǔ) 量子化學(xué)、分子力學(xué)、分子動力學(xué),2.重要技術(shù),1).X-射線晶體學(xué) X-射線晶體學(xué)是以X-射線通過晶體產(chǎn)生衍射而測定出晶體結(jié)構(gòu)的實驗方法。通過分析衍射點的排列方式和測量間距的大小來推算分子在晶體結(jié)構(gòu)中的排列方式和重復(fù)周期的大小，并通過測量衍射點的強度，計算出晶胞中每個原子的空間坐標(biāo)，從而測定整個分子的結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu)。,,晶體結(jié)構(gòu)測定理論的發(fā)展和測定、計算方法的計算機化，使生物學(xué)等學(xué)科真正地進入分子水

22、平，在計算機輔助三維藥物分子設(shè)計中起到關(guān)鍵作用。蛋白質(zhì)晶體學(xué)除了能得到蛋白質(zhì)結(jié)晶外，也能得到蛋白－配基復(fù)合物的結(jié)晶。通過共結(jié)晶和結(jié)晶浸潤技術(shù)，X射線晶體學(xué)可以測定配基－受體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，如酶與酶抑制劑的復(fù)合物，這樣可了解到藥物和受體相互作用的三維模型，對藥物設(shè)計提供詳細和確實的論據(jù)。,2).核磁共振技術(shù),X射線晶體學(xué)測定出的是在晶體狀態(tài)下的優(yōu)勢構(gòu)象，并不能反映出生物條件下體液中分子的狀態(tài)。生物核磁共振技術(shù)（Bio－NMR）則可測

23、定溶液中分子結(jié)構(gòu)優(yōu)勢構(gòu)象及其動力學(xué)性質(zhì)，得到的三維結(jié)構(gòu)信息更能代表生物環(huán)境下的分子，還能研究生物大分子內(nèi)部動力學(xué)的特點。,,缺點是被測定分子的相對分子質(zhì)量一般不超過兩萬。二維核磁共振（2D－NMR）方法的發(fā)展，提高了測定結(jié)果提供的分子結(jié)構(gòu)信息的質(zhì)和量。近年來出現(xiàn)的三維核磁共振技術(shù)，不僅進一步提高了信號的分辨能力，而且能解析二維核磁共振所不能解決的結(jié)構(gòu)問題。,NMR給出的結(jié)構(gòu)信息主要有：,確定質(zhì)子的歸屬以推導(dǎo)出結(jié)構(gòu)式。較高級的2D－NM

24、R技術(shù)（如二維相關(guān)譜COSY/二維NOE譜、NOESY以及COSY-NOESY聯(lián)用等）可以給出所用氨基酸殘基特定質(zhì)子的歸屬。從NOE相差和偶合常數(shù)進一步確定核間距離和二面角約束，以獲得立體化學(xué)信息。根據(jù)氫鍵約束給出分子內(nèi)和分子間氫鍵信息。利用現(xiàn)代計算機分子圖形技術(shù)及相關(guān)軟件，用動力學(xué)模擬和能量優(yōu)化進行構(gòu)象分析，得到合理的構(gòu)象模型。,3).其他結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)測定技術(shù),膜蛋白在低溫下可形成二維晶體，用低溫電鏡技術(shù)測定出二維晶體的結(jié)構(gòu)。

25、此法的優(yōu)點是所需樣品量極少，分辨率較好，在二維方向一般為0.3－0.4nm，而第三維即深度僅為0.5－1nm。掃描隧道顯微鏡能夠?qū)崟r地觀察單個原子在物質(zhì)表面實三維表面結(jié)構(gòu)，以及與表面電子行為有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)。,4).計算機分子模型技術(shù),利用計算機圖形學(xué)能夠在計算機屏幕上建立分子的三維化學(xué)模型，根據(jù)這些形象的分子圖形，可直觀地研究分子特性和分子鍵的相互作用。這種利用計算機圖形技術(shù)進行分子模擬的技術(shù)稱為計算機分子模型技術(shù)。,計算機模型的

26、表示方式有,線型（stick）模型棒型（tube）模型球棍（balls and stick）模型網(wǎng)格填充（space－fill）模型實體填充模型（又稱CPK模型）,歸納起來計算機分子模型技術(shù)主要能提供以下信息：,分子的三維結(jié)構(gòu)分子的物理和化學(xué)特性一分子與其他不相同的分子之間的結(jié)構(gòu)比較藥物分子與受體形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測相關(guān)的新化合物的結(jié)構(gòu)特征各種分子的構(gòu)象變化、柔韌性以及動力學(xué)性質(zhì)測定結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系和設(shè)計特異功能

27、的分子。,3. 計算機硬件和軟件,計算機強大的計算功能和分子圖形模擬功能硬件和工作站常見的計算機圖形工作站有Silicon Graphics IRIS(SGI)Sun GraphicsApollo,軟件和專家系統(tǒng),基本軟件：數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)、參數(shù)運算系統(tǒng)、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換系統(tǒng)、解析系統(tǒng)、預(yù)測系統(tǒng)、顯示系統(tǒng)和操作系統(tǒng)專家系統(tǒng)：用計算機模擬專家處理專業(yè)問題的思維、推理方法、作出判斷和決策，用計算機代替專家工作的軟件系統(tǒng),四、計算機輔助藥物

28、設(shè)計的意義,合理藥物設(shè)計的概念 基于對疾病過程的分子病理生理學(xué)的理解，根據(jù)靶點的分子結(jié)構(gòu)，并參考效應(yīng)子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計出對該疾病的藥物分子，從而引導(dǎo)設(shè)計走向合理化。 特點：活性強、作用專一、副作用低基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（對藥物和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平上的全面、準(zhǔn)確地了解）基于機理的藥物設(shè)計（藥物設(shè)計的目標(biāo)和方向）,2. 計算機輔助藥物設(shè)計的特征,多學(xué)科交叉的前沿領(lǐng)域。其基礎(chǔ)包括：數(shù)、理、化以

29、及生命科學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科；理化測試先進技術(shù)；計算機科學(xué)大量化學(xué)信息的計算機計算處理大量高技術(shù)軟件產(chǎn)品的產(chǎn)生,五、計算機輔助藥物設(shè)計的方法學(xué),直接藥物設(shè)計 全新藥物設(shè)計 模板定位法 原子生長法

30、 分子碎片法 動力學(xué)算法 基于靶點結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋間接藥物設(shè)計 3D－QSAR 假想受點點陣（HASL） 分子形狀分析（MSA）

31、 比較分子場分析（CoMFA） 藥效基團模型的建立 活性類似物法（AAA） 藥效基團模型法 基于藥效基團模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋 距離幾何法（DG),,1. 三維結(jié)構(gòu)搜尋 利用計算機人工智能的模式識別技術(shù)，把

32、三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的小分子數(shù)據(jù)逐一地與搜索標(biāo)準(zhǔn)進行匹配計算，尋找符合特定性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)形狀的分子，從而發(fā)現(xiàn)合適的藥物分子。 三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫:劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫、Brookhaven國家實驗室蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫 搜尋標(biāo)準(zhǔn)（詢問條件）——3點藥效基團,2. 全新藥物設(shè)計（直接藥物設(shè)計）,全新藥物設(shè)計（從頭設(shè)計）它根據(jù)受體受點的形狀和性質(zhì)要求，直接借助計算機自動構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補的新的配基分子三維結(jié)構(gòu)。由于它能提出結(jié)構(gòu)全新的具有

33、啟發(fā)性的先導(dǎo)化合物，故謂之全新或從頭設(shè)計。 條件：必須知道蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),主要方法：,模板定位法：在受體的受點用模板構(gòu)建出一個形狀互補的三維分子骨架（一級結(jié)構(gòu)生成），再根據(jù)受體的性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體的分子結(jié)構(gòu)（二級結(jié)構(gòu)生成）。,,原子生長法：根據(jù)靶點的性質(zhì)，逐個地增加原子，配上與受點形狀和性質(zhì)互補的分子。,,分子碎片法 碎片連接法（碎片庫＋連接子庫） 碎片生長法：類似于原子生長法其他方法：

34、動力學(xué)算法、基于三維結(jié)構(gòu)搜尋的全新藥物設(shè)計,3. 間接藥物設(shè)計,活性類似物法 從一組不同結(jié)構(gòu)的生物活性的配基的低能構(gòu)像中，抽提出關(guān)鍵的特征進行各配基構(gòu)像的重疊，從這些重疊構(gòu)像的范德華表面推測得到假設(shè)的同一受體受點作用所必需的空間結(jié)構(gòu)。,,假想受點點陣 先計算出相似或不同類型配基構(gòu)像的最小能量，并將整個分子置于一個規(guī)則正交的三維網(wǎng)格，用戶指定一個理化性質(zhì)加入作為第四維。將每個分子的生物活性值所對應(yīng)點陣的所有點平均，得到假想

35、的受點點陣模型。,,距離幾何法 藥物活性大小與藥物和受體結(jié)合點的結(jié)合能大小有關(guān)。選擇合理的受體結(jié)合點模型和藥物分子的結(jié)合模式，建立與藥物活性基團和受體結(jié)合點類型相關(guān)的能量參數(shù)，以此定量預(yù)測其結(jié)合能，推知藥物的作用強度。,,分子形狀分析 分子的活性與配基分子形狀對受體腔的適應(yīng)能力有關(guān)。 使用能表達分子形狀的參數(shù)，經(jīng)統(tǒng)計分析求出QSAR關(guān)系式。,,比較分子場分析 將分子的勢場圖示到網(wǎng)格點上，表示分子的周圍環(huán)境