計算機輔助藥物設計(完整版)

1、1計算機輔助藥物設計完整版計算機輔助藥物設計完整版第1章概論概論一、藥物發(fā)現一般過程一、藥物發(fā)現一般過程新藥的研究有三個決定階段：先導化合物的發(fā)現先導化合物的發(fā)現，新藥物的優(yōu)化研究新藥物的優(yōu)化研究，臨床與開發(fā)研究臨床與開發(fā)研究。計算機輔助藥物設計的主要任務就是先導化合物的發(fā)現與優(yōu)化。二、合理藥物設計二、合理藥物設計1、合理藥物設計合理藥物設計（rationaldrugdesign）是依據與藥物作用的靶點，即廣義上的受體，如酶、受體、離子

2、通道、病毒、核酸、多糖等，尋找和設計合理的藥物分子。通過對藥物和受體的結構在分子水平甚至電子水平的全面準確了解進行基于結構的藥物設計基于結構的藥物設計和通過對靶點的結構、功能、與藥物作用方式及產生生理活性的機理的認識基于機理的藥物設計基于機理的藥物設計。CADD通過內源性物質或外源性小分子作為效應子作用于機體的靶點，考察其形狀互補形狀互補，性質互補性質互補（包括氫鍵、疏水性、靜電等），溶劑效應溶劑效應及運動協調性運動協調性等進行分子設計

3、。2、方法分類（1）合理藥物設計有基于靶點結構的三維結構搜索三維結構搜索和全新藥物設計全新藥物設計等方法。后者分為模板定位法、原子生長法、分子碎片法。（2）根據受體是否已知分為直接藥物設計直接藥物設計和間接藥物設計間接藥物設計。前者即通過結構測定已知受體或受體配體復合物的三維結構，根據受體的三維結構要求設計新藥的結構。受體結構測定方法：同源模建源模建（知道氨基酸序列不知道空間結構時），X射線衍射射線衍射（可結晶并得到晶體時），多維核磁共

4、振多維核磁共振技術技術（在體液即在水溶液環(huán)境中）。后者通過一些配體的結構知識（SAR，計算機圖形顯示等）推測受體的圖像，提出假想受體，采用建立藥效團模型或3DQSAR和基于藥效團模型的三維結構搜索等方法，間接進行藥物設計。三、計算化學三、計算化學計算化學包括分子模型、計算方法、計算機輔助分子設計（CAMD）、化學數據庫及有機合成設計。計算方法基本上可分為兩大類：分子力學分子力學（采用經典的物理學定律只考慮分子的核而忽略外圍的電子）和量子

5、力學量子力學（采用薛定諤方程考慮外圍電子的影響，分為從頭計算方法和半經驗方法從頭計算方法和半經驗方法）。常用的計算應用有：（1）單點能計算）單點能計算：根據模型中原子的空間位置給出相應原子坐標的勢能；（2）幾何優(yōu)化）幾何優(yōu)化：系統(tǒng)的修改原子坐標使原子的三維構象能量最小化；（3）性質計算）性質計算：預測某些物理化學性質，如電荷、偶極矩、生成熱等；（4）構象搜索）構象搜索：尋找能量最低的構象；（5）分子）分子動力學模擬動力學模擬：模擬分子的

6、構象變化。方法選擇主要有三個標準：（1）模型大??；（2）可用的參數；（3）計算機資源四、計算化學中的基本概念四、計算化學中的基本概念1、坐標系統(tǒng)分為笛卡爾坐標笛卡爾坐標（三維空間坐標）和內坐標內坐標（Z矩陣表示，參數為鍵長、鍵角、二面角數據）。前者適合于描述一系列的不同分子，多用于分子力學程序，有3N個坐標；后者常用于描述單分子系統(tǒng)內各原子的相互關系，多用于量子力學程序，有3N6個坐標。2、原子類型：用來標記原子屬性。3、勢能面體系能量

7、的變化被認為能量在一個多維的面上運動，這個面被稱為勢能面。坐標上能量的一階導數為零的點為定點（原子力為零，局部或全局最穩(wěn)定）。4、面積VanderWaals面積面積：原子以vanderWaals為半徑的球的簡單堆積。3段，尤其是減少大量的非鍵相互作用非常有用，適用于大分子。共軛梯度法共軛梯度法：不僅運用當前梯度，也采用先前的最小化歷史來確定下一步，收斂比SD快，用于大分子。NewtonRaphson法：原則上可一步收斂，但存儲導數的矩陣

8、太大，不適用于大體系。四、常用的分子力場四、常用的分子力場以適合生物大分子的Amber和適合小分子的MM2為代表。MM3：MM力場對靜電的相互作用采用鍵的偶極方法，對于極性或電荷系統(tǒng)不能充分模擬，適用于小非極性分子的結構和熱動力學模擬。AMBER力場力場：廣泛用于蛋白質和核酸，不適合用于小分子。OPLS力場力場：用于蛋白質和核酸，特別適用在液相系統(tǒng)中模擬物理性質。MM力場力場：適用于生物大分子，充分考慮溶劑和溶劑、溶質和溶質、溶劑和溶質

9、之間的相互作用。BIO力場力場：MM力場的補充，采用MM立場的參數，結果與MM一樣。MMFF94力場力場：運用凝聚態(tài)過程，適合大分子和小分子，且精確一致。Universal力場力場：針對整個周期表的分子力學和動態(tài)模擬力場，有過渡元素時的最佳選擇。COMPASS力場力場五、分子動力學五、分子動力學以牛頓力學為基礎，把每個原子看做符合牛頓運動定律的粒子，在一定時間內，連續(xù)幾分牛頓運動方程計算原子的位置和速度得出原子的運動軌道。分子動力學涉及

10、Newton運動方程的積分，需要選取適當的時間步長，選取的時間步長和運動的頻率有關。分子動力學模擬經過三個階段：加熱、模擬（包括平衡期和資料收集期）熱、模擬（包括平衡期和資料收集期）、冷卻、冷卻。構建分子的時候是0K（原子運動速度為0），緩慢加熱（使系統(tǒng)在每個步長里都接近平衡，在使系統(tǒng)在每個步長里都接近平衡，在較短時間達到模擬溫度下的平衡）較短時間達到模擬溫度下的平衡）到模擬溫度。對室溫下的模擬，梯度應小于3，是為了避免人為的在高能區(qū)產

11、生的局部力使分子在張力較大的地方發(fā)生斷裂或扭曲。在模擬期的平衡很重要，可以避免加熱過程中引入人為因素。分子體系冷卻可降低在較高溫度時分子的張力，冷卻過程也叫模擬模擬退火退火，使分子從高能構象越過一定的能壘轉向穩(wěn)定的低能構象。分子動力學模擬溶劑的作用，可通過選擇媒介的介電常數和周期邊界條件模擬，水的介電常數80.4。采用周期邊界條件模擬是為了消除剛性壁邊界條件和自然邊界條件的表面效應消除剛性壁邊界條件和自然邊界條件的表面效應。去頂八面體常

12、用于球形分子。分子力學模擬一般都應先對分子進行幾何優(yōu)化，在幾何優(yōu)化基礎上再對分子進行動力學模擬。分子動力學的作用：分子動力學的作用：（1）分子動力學主要用于能量最小化能量最小化，和分子力學的區(qū)別：分子力學不能越過一定的能壘，分子力學不能越過一定的能壘，只是局部優(yōu)化；分子動力學模擬則是全局優(yōu)化低能構象（越過能壘高度與模擬溫度有關）只是局部優(yōu)化；分子動力學模擬則是全局優(yōu)化低能構象（越過能壘高度與模擬溫度有關）。（2）通過分子動力學模擬，可再

13、現分子的各種構象形式，用于推測藥物與受體相作用的構象。（3）分子力學適合處理分子內張力（鍵，角，二面角）或vdw力等分子處于非極性溶劑中，當考慮到極性溶劑（如體內）或溶劑效應時，使用分子動力學方法，Montecarlo方法，Langevin動力學或模擬退火法。六、六、MonteCarlo方法方法利用隨機取樣處理問題的方法稱為MonteCarlo方法，它是一種通過的采取隨機數和概率統(tǒng)計進行猜測來研究問題。分子動力學不能越過的能壘，Mont