g蛋白及其偶聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究進(jìn)展

1、G蛋白及其偶聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究進(jìn)展細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)是所有活生物體具有的一種十分重要的生理功能。80年代，Rodbell等發(fā)現(xiàn)跨膜信號(hào)傳導(dǎo)需要GTP的存在；后來，Gilman等人發(fā)現(xiàn)Gs(刺激型G蛋白)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的作用及其功能，兩人并由此于1994年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。大量研究還發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)是一類重要的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其在高等動(dòng)物、簡單真核生物、昆蟲及植物中普遍存在。目前對(duì)該系統(tǒng)各組份的不斷研究和已成為生物化學(xué)和

2、分子生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。1G蛋白的基本結(jié)構(gòu)和種類1.1G蛋白G蛋白(GproteinGTPbindingprotein)是能與鳥嘌呤核苷酸結(jié)合，具有水解GTP生成GDP，即具有GTP酶(GTPase)活性的蛋白。G蛋白是一個(gè)超級(jí)家族(GTPbindingproteinssuperfamily)包括膜受偶聯(lián)的異源三聚體G蛋白(HeterotrimericGTPbindingprotein).異源三聚體G蛋白，分子量大(100kD左右)，

3、是受鳥嘌呤核苷酸調(diào)控的超級(jí)家族的信號(hào)傳導(dǎo)分子；而小G蛋白，分子量小(2030kD)為單體，可能號(hào)傳導(dǎo)無直接聯(lián)系。本文僅對(duì)與信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的源三聚體G蛋白研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1.2基本結(jié)構(gòu)異源三聚體G蛋白在SDS電泳圖上可看到α、β、γ3種亞基。α亞基單體分子量為3952kD和610kD不同的G蛋白由不同的基因編碼。β、γ亞基盡管是兩個(gè)不同基因的產(chǎn)物，但在自然狀態(tài)下，β與γ亞基以非共價(jià)緊密結(jié)合，只有在變性條件下才能分開。G蛋白在結(jié)構(gòu)上盡管滑跨

4、膜蛋白的特點(diǎn)，但它們可以通過其亞基上氨基酸殘基的脂化修飾將其錨定在細(xì)胞膜上。1.3種類：G蛋白的分類最初是以其對(duì)靶霉作用結(jié)果為依據(jù)的，例如激活腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白稱為刺激型G蛋白(Gs)。目前已把G蛋白的結(jié)構(gòu)、氨基酸序列及其進(jìn)化相似性與功能等結(jié)合起來作為分類依據(jù)。身心健康為止已分離鑒定的G蛋白有4個(gè)主要類型，至少有21種不同的α亞基，5種β亞基和8種γ亞基。組成[25]。Gα亞基的N末端特別是前60個(gè)氨基酸殘基，可能是與Gβγ二聚體互作

5、的位點(diǎn)之一。Gα亞基與Gβγ二聚體相互作用的另一個(gè)可能位點(diǎn)在開關(guān)區(qū)（SwitchIII）內(nèi)，該區(qū)域的Cys可能是與βγ形成化學(xué)交聯(lián)，Gαs的Gly226變?yōu)锳la會(huì)阻止開關(guān)區(qū)II的GTP誘導(dǎo)的構(gòu)象變化，也可防止Gα亞基從Gβγ聚體上解離[2]。2.2.2Gβγ:Gβγ亞基是通過非共價(jià)鍵的疏水作用緊密結(jié)合在一起的。這兩個(gè)亞基若單獨(dú)表達(dá)時(shí)會(huì)導(dǎo)致Gβ亞基的不穩(wěn)定和Gγ亞基不折疊。Gβ亞基之間同源性為58%～90%而Gγ亞基之間變化更大。Gβ亞

6、基的初級(jí)結(jié)構(gòu)中，相對(duì)保守的N末端一個(gè)雙親性α卷曲螺旋與Gγ的N末端螺旋平等且相互作用；兩個(gè)亞基的Cys殘基可以進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，并且Gβ的Glu10是Gβγ二聚化所必需的。Gβ第二個(gè)區(qū)由7個(gè)4043個(gè)氨基酸殘基的重復(fù)片段組成，含有特定的色氨酸和天冬氨酸對(duì)，稱為WD40。Gβ的WD重復(fù)區(qū)域可能參與調(diào)控β亞基與γ亞基的選擇性地特異結(jié)合[67]。Gβγ二聚體是通過Gγ亞基和Gα亞基之間的異戊二烯化與α亞基結(jié)合成三聚體。Gβγ復(fù)合體與它識(shí)辯的受體通

7、過γ亞基的C末端結(jié)合[6]。Gβγ二聚體是Gα亞基與質(zhì)膜，以及Gα亞基與受體有效地結(jié)合所必須的[8]。此外，Gβγ復(fù)合體還調(diào)控許多效應(yīng)物活性[6]。2.3G蛋白主要效應(yīng)器的研究2.3.1腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)：腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)是發(fā)現(xiàn)最早、研究最多的由G蛋白調(diào)節(jié)的系統(tǒng)之一。ATP環(huán)化酶由Gs激活而被Gi抑制，這種環(huán)化酶同工型，AC2和AC4是被Gβγ和Gαs共同激活；AC1型被Gαs激活而被Gβγ抑制，因此不能被G蛋白活化；AC3AC5AC6和

8、AC9不能與Gβγ直接作用[9]。2.3.2磷脂酸C(phospholipaseCPLC):PLC是以G蛋白為傳導(dǎo)物的一個(gè)重要信號(hào)途徑，PLCβ是G蛋白的直接效應(yīng)器。此酶至少存在4個(gè)同工型。Gαq和Gβγ均能與PLCβ相互作用，Gαq，Gα11Gα14和Gα16都可激活PLCβ同工酶，激活程度為PLCβ1≥PLCβ3PLCβ2[9]PLCβ4也能被Gαq激活。而Gβγ亞基對(duì)該酶激活順序?yàn)镻LCβ3≥PLCβ2PLCβ1。Gβγ不能改變P