制藥hvac系統(tǒng)驗證培訓資料tc

1、制藥HVAC系統(tǒng)驗證/確認,譚宏宇 褚弘斌,,,ddyychb@163.com,制藥HVAC系統(tǒng)驗證/確認,目 錄 一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求（一）GMP對生產環(huán)境潔凈度基本要求 1、潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求（A/B/C/D級）, 并達到“靜態(tài)”和 “動態(tài)”標準； 2、應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測、評估無菌生產的微生物狀況； 3、應當制定適當的懸浮粒子和微生物監(jiān)測警戒限度和糾偏

2、度； 4、無菌藥品生產分為最終滅菌產品生產和非最終滅菌產品生 產兩類； 5、對非無菌藥品生產潔凈區(qū)環(huán)境規(guī)定為D級； 6、有溫濕度、風速、壓差、自凈時間等驗證/確認要求；（二）新、老版GMP相關參數比較及變化 1、區(qū)域風速和換氣次數比較 2、HVAC潔凈區(qū)控制項目比較 3、增加的新標準內容及要求,,,二、HVAC系統(tǒng)凈化的目的三、HVAC系統(tǒng)構成及原理（目錄）,（一）HVAC系統(tǒng)構成 1、系

3、統(tǒng)總體構成 3、空調凈化組合機構成 4、空氣過濾 5、系統(tǒng)控制及凈化參監(jiān)控系統(tǒng) （二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式 1、HVAC系統(tǒng)送回排風凈化方式 2、全新風與空氣循環(huán)回用方式潔凈度比較 3、HVAC系統(tǒng)與氣流方式 4、HVAC系統(tǒng)的壓差要求 5、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 6、潔凈/無菌區(qū)域空氣壓差及控制 7、換氣次數設置計算,四、HVAC系統(tǒng)驗證/確認（目錄）,（一）HVAC系統(tǒng)驗證/確

4、認涵蓋系統(tǒng)全過程（二）HVAC系統(tǒng)監(jiān)控要點（三）HVAC系統(tǒng)驗證/確認內容 1、設計確認（DQ) 2、安裝確認（IQ） 3、運行確認（OQ) 4、性能確認（PQ)（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認 1、潔凈區(qū)空氣潔凈度級別確認 2、 HEPA完整性確認 3、壓差測試 4、單向流（層流）風速測試 5、室內換氣次數確認檢測 6、自凈時間確認檢測 7、室內氣流流型確認檢測 五、環(huán)境氣體消

5、毒確認,前 序,HVAC通稱為供熱通風和空氣調節(jié)，在GMP中稱為空調凈化系統(tǒng)（簡稱HVAC系統(tǒng)），是制藥工廠非常重要的保證系統(tǒng)，它對藥品能否實現(xiàn)安全有效目標具有重要影響。,,,藥品生產要求及特點,要按合適的“潔凈”級別條件生產和貯存要降低污染、交叉污染及混淆、差錯等要持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品要防止有害物質對人員和環(huán)境產生危害,,,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,根據藥品生產要求和外部環(huán)境狀況配置空調凈化系統(tǒng)，對

6、潔凈區(qū)進行布設使用評估。應使生產和貯存（藏）區(qū)域有效通風，實現(xiàn)對生產全過程空氣環(huán)境微粒及微生物、溫濕度、壓差、氣流組織、自凈時間和有害氣體等凈化參數的控制，保證藥品生產環(huán)境符合要求。生產特殊性質藥品，生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品，生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，必須采用或應當使用專用和獨立的廠房、生產設施和設備專用設施（如設獨立的空氣凈化系統(tǒng)）。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10P

7、a。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。,,,,1、潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要 求，達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”標準; ①無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為4個級別，即A級、B級、C級和D級。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s； ②生產操作全部結束、操作人員撤出生產現(xiàn)場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的

8、“靜態(tài)”標準;,（一）我國GMP對生產環(huán)境潔凈度基本要求,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,,,中國GMP各級別空氣懸浮粒子的劃分標準,為了確定A級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3。A級區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的塵粒為限度標準。B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區(qū)（靜態(tài)

9、）空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1（空氣潔凈度等級劃分）；以上標準與歐盟GMP標準相同;培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。,,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,,,中國GMP潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)劃分標準,單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數4項標準與歐盟標準相同,2、應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測、評估無菌生產的微生物狀況,（一）我國GMP對

10、生產環(huán)境潔凈度基本要求,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,,,（一）我國GMP對生產環(huán)境潔凈度基本要求,3、應當制定適當的懸浮粒子和微生物監(jiān)測警戒限度和糾偏限度。4、無菌藥品生產按其最終去除微生物方法不同，分為最終滅菌產品生產和非最終滅菌產品生產兩類。5、對非無菌藥品生產潔凈區(qū)環(huán)境規(guī)定為D級。6、溫濕度要求。藥品生產無特殊時，潔凈室的溫度范圍可控制在18℃～26℃，相對濕度控制在45%～65%。A級和B級潔凈區(qū)：20℃～24℃，相對溫

11、度控制在45%～60%；C級和D級潔凈區(qū)：18℃～26℃，相對溫度控制在45%～65%。,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,,,,,,,,,,,1、區(qū)域風速和換氣次數比較,凍干半壓塞瓶的傳輸(B+A)；小瓶軋蓋: C+A；歐盟允許C+A，最低D+A,（二）新、老版GMP相關參數比較及變化,,,2、HVAC-潔凈區(qū)控制項目比較,,（二）新、老版GMP相關參數比較及變化,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,,,,,,,（二）新、老版GMP相關參數比較

12、及變化,對無菌藥品實施全面質量風險管理與監(jiān)測,3、增加的新標準內容/要求,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,,,潔凈區(qū)級別劃分靜態(tài)-動態(tài)的變更，送風量加大A區(qū)風速：國際上已統(tǒng)一為0.45米/秒±20%無菌生產區(qū)：將無菌萬級修改為A/B；潔凈區(qū)功能的調整凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A)可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉無菌藥品生產的監(jiān)控要求對C、D級，按質量風險管理監(jiān)測受影響大的劑型：

13、凍干、生物制品、無菌粉針…,4、增加新標內容與國際國家標準的比較,國際制藥工程協(xié)會（ISPE）與歐美標準的對比表,（二）新、老版GMP相關參數比較及變化,,,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,國際標準化組織ISO14644-1空氣潔凈度等級劃分,,,一、GMP對HVAC系統(tǒng)要求,各國等潔凈區(qū)懸浮粒子分類系統(tǒng)對照表,,,二、HVAC系統(tǒng)凈化目的,通過物理化學等方法，對空氣中的微粒和依附于塵埃粒子上、混分于空氣中的微生物（含部分病毒及質體）及污

14、害氣體進行凈化處理，實現(xiàn)藥品生產“凈化”要求。 對于無菌制劑：生產過程符合GMP是無菌保證的關鍵.,,,三、HVAC系統(tǒng)構成及原理,（一）HVAC系統(tǒng)構成,1、系統(tǒng)總體構成,,,2、系統(tǒng)基本組成,（1）歐盟、WHO級區(qū)示意圖,（一）HVAC系統(tǒng)構成,,,,,2、系統(tǒng)基本組成,（2）常規(guī)系統(tǒng)組成示意簡圖,HVAC系統(tǒng)的設計布設隨藥品要求而不同，一般可分為無菌制劑HVAC系統(tǒng)設計、口服制劑HVAC系統(tǒng)設計和原料藥HVAC

15、系統(tǒng)設計等。,（一）HVAC系統(tǒng)構成,,,3、空調凈化組合機構成,組合式空調凈化機組簡構,（一）HVAC系統(tǒng)構成,三、HVAC系統(tǒng)構成及原理,,,3、空調凈化組合機構成,組合式空調凈化機組簡構主要由初效空氣過濾器、表冷器、風機組、加熱器、加濕器、除濕器、中效空氣過濾器、風管風閥和控制系統(tǒng)等組成，根據功能要求一般由6～14個功能段組成。熱源（加熱器）,冷源（表冷器）,風機組,風管風閥,熏蒸等設施等略…,（一）HVAC系統(tǒng)構成,三、HV

16、AC系統(tǒng)構成及原理,,,3、空調凈化組合機構成,加濕和除濕 加濕裝置：常用的加濕方式有噴干蒸汽加濕和加熱蒸發(fā)式、噴霧蒸發(fā)式（超聲波加濕等）,還有紅外加濕等.除濕裝置：常用的除濕方式有冷卻除濕、升溫降濕吸收和吸附三類。吸附轉輪除濕技術先進，可以處理高溫高濕空氣，除濕率高，設備一般運行溫度范圍為 -20℃～50℃，相對濕度范圍為：1%～100%；同時可以處理冷卻除濕無法處理的低溫低濕空氣；露點溫度可以做到-80℃，但其投資大，運行費用高

17、。見轉輪除濕工作原理簡圖。,（一）HVAC系統(tǒng)構成,三、HVAC系統(tǒng)構成及原理,,,轉輪除濕工作原理簡圖,,3、空調凈化組合機構成,（一）HVAC系統(tǒng)構成,三、HVAC系統(tǒng)構成及原理,,,4、空氣過濾,空氣中粒狀污物主要由小于10um固液微粒組成，0.5um的微粒約占90%(質量占不到1%),超過1um的微粒不到2%（質量占約為97%）。農村空氣中粒狀物濃度10～15萬粒/立方，城市空氣中粒狀物濃度20～30萬粒/立方。一名健康坐著

18、工作的工人每分鐘可釋放近10個萬微粒（粒徑≥0.3um），一名發(fā)熱工人每分鐘可釋放近百萬個上述粒徑微粒（包括細菌病毒等）；人頭及皮膚上有幾萬個到幾百萬個微生物，指夾污垢中有幾千萬個到幾十億個微生物，潔凈室內人員穿無菌服后，每人靜止時發(fā)菌量一般為幾百個/分鐘，軀體一般活動時的發(fā)菌量近千/分鐘。,（一）HVAC系統(tǒng)構成,空氣微粒物組成及污染,,,空氣過濾是藥品生產質量的保證,控制空氣中粒狀污物是無菌藥品生產重要措施，無菌藥品生產過程符合GM

19、P是無菌保證的關鍵?？諝鈨艋^濾是藥品生產質量的重要保證條件。空氣過濾原理空氣過濾器是通過濾器過濾介質（網膜）完成對微粒的過濾。過濾空氣的機理包括攔截、擴散和慣性效應，靜電積附、篩分和重力沉積等。PDF(技術報告第40號)對此作了闡述。,4、空氣過濾,（一）HVAC系統(tǒng)構成,,,4、空氣過濾,（1）初效空氣過濾器----過濾器型號表 中國標準：GB/T14295- 2008 空氣過濾器結構：板式、折疊式、袋式作用：過濾

20、以上塵埃粒子材質：無紡布、尼龍網、活性碳濾材、金屬孔網等JG/T22-1999《一般通風用空氣過濾器性能試驗方法》初始阻力：≤50Pa過濾效率：對≥5微米粒子，過濾效率80%＞E≥20%型號：C1～C4 歐洲標準EN779初效過濾器等級：G1～G4；常用G3～G4；初始阻力（ G3、 G4袋式型號不同） ： ≤ 30～80Pa（隨風增大，建議最大終阻力≤250 Pa） （K公司）過濾效率（平均計重）： G3- 8

21、0%；G4- 90～95% （K公司） 其它：略,（一）HVAC系統(tǒng)構成,,,4、空氣過濾,（2）中效空氣過濾器 中國標準：GB/T14295- 2008 空氣過濾器材質：有機玻璃纖維、無紡布結構：板式、折疊式、袋式作用：過濾1-5um塵埃粒子質量標準：同初效初始阻力：≤80Pa過濾效率：對≥1微米粒子，過濾效率70%＞E≥20%型號：中效Z1～Z3；高效GZ，亞高效YG 歐洲標準EN779中效過濾器等級：

22、F5～F9；常用F7～F8；過濾效率（袋式、平均計重）：F7- 80%-90%，F(xiàn)8、F9-90%-95% （ K公司）初始阻力：F7≤60～170Pa，F(xiàn)8、F9-95～225Pa；建議最大終阻力≤600 Pa（ K公司）其它：略,（一）HVAC系統(tǒng)構成,,,,4、空氣過濾,（3）高效過濾器/超高效過濾器（HEPA/ULPA）中量標準：GB/T1554-2008結構：有隔板、無隔板作用：過濾0.5um粒徑以上塵埃粒子材質

23、：玻璃纖維類別：HEPA：A/B/C（阻力≤190Pa/220Pa /250 Pa）; ULPA：D/E/F（阻力≤250 Pa）密封：液槽、墊 歐洲標準：有隔板EN779 ；無隔板EN1822HEPA等級：H10～H15; ULPA等級：U15～U17; 結構：有隔板、無隔板標準H13阻力:0.45 m/s約115pa, 0.75 m/s約195pa……耐溫（℃）： 70 ℃ 、120℃、250℃、3

24、50℃ （K公司）密封：液槽 效率：≥99.995% at 0.3um @ 0.45m/s ≥99.95% at MPPS @ 0.45m/s（最易穿透粒徑）,（一）HVAC系統(tǒng)構成,,,,K19 & K38 刀口型供選擇，用于液槽密封吊頂安裝。出風面帶層流膜 - Special MDL(A)型式供選擇，用于要求高的均勻送風系統(tǒng)。濾料：抗水型玻璃纖維濾紙濾料分隔：熱熔膠不同面風速時的風量 / 初阻力：

25、 0.45 m/s/100Pa; 0.75 m/s/170Pa; 0.90 m/s/205Pa 過濾效率： ≥99.995% at MPPS @ 0.35m/s； ≥99.997% at 0.3um @ 0.35m/s； ≥99.95% at MPPS @ 0.45m/s； ≥99.995% at 0.3um @ 0.45m/s；連續(xù)運行溫度：≤ 70℃；耐濕性：≤100% RH厚度：66㎜,潔凈室用高效過

26、濾器MD(A)-H13 (低阻型)例主要應用： 潔凈室的末端送風口，F(xiàn)FU，潔凈設備等安裝形式。,（一）HVAC系統(tǒng)構成,4、空氣過濾,,,5、系統(tǒng)控制及凈化參數監(jiān)控系統(tǒng) 凈化監(jiān)測控制項目：常有溫度、濕度、微粒、壓差和風速等。 設備設施控制項目：常有電流、電壓、運行顯示等,（一）HVAC系統(tǒng)構成,,,三、HVAC系統(tǒng)構成及原理,凈化原理：通過物理化學等方法對系統(tǒng)空氣“凈化處理” ，使空氣中的微粒和依附于塵埃粒子上、混分于空氣中的微

27、生物及環(huán)境條件得到凈化處理，從而達到“凈化”標準。,凈化方式 ：經HEPA氣體過濾器向潔凈區(qū)供潔凈空氣，維持潔凈區(qū)的潔凈度等級。,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,,,·HVAC系統(tǒng)布設在實際中將根據藥品生產工藝要求，滅菌方式，制劑（無菌制劑、口服制劑、外用制劑、原料藥、實驗室等），生產特點，環(huán)境條件，經濟因素，運行方式及非GMP因素等確定凈化方式。·目的是使其產品成為符合標準要求的潔凈空氣。 為了實現(xiàn)各區(qū)

28、域功能間不同工藝凈化參數要求，實現(xiàn)有效監(jiān)控，HVAC系統(tǒng)的布設逐步由集中轉向分散（模塊布設），將空調凈化主機的功能段功能強化在模塊內（對局部區(qū)域或功能間調整）。,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,1、HVAC系統(tǒng)送回排風凈化方式（1）（功能區(qū)間全新風、無回風布設－直流形）,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,1、HVAC系統(tǒng)送回排風凈化方式（2 ）（空氣循環(huán)回用+補

29、充新風布設）,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,1、HVAC系統(tǒng)送回排風凈化方式（3 ）（功能間單獨調溫、調濕布設）,,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,1、HVAC系統(tǒng)送回排風凈化方式（4 ）,帶排濕熱蒸汽排風的無菌室空氣凈化系統(tǒng),（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,2、全新風與空氣循環(huán)回用方式潔凈度比較,,,典型無菌區(qū)過濾器布設-----隔離器RABS布設,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,,,,（二）HVA

30、C系統(tǒng)凈化原理及方式,3、HVAC系統(tǒng)與氣流方式（置換和稀釋） 對于氣流組織，應當能證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄（如有煙霧試驗的錄像）引 GMP附錄一第33條湍流-將臟空氣稀釋（低于100區(qū)域使用）單向流（層流）- 將臟空氣置換（高于100區(qū)域使用）,對于氣流組織，應當能證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄（如有煙霧試驗的錄像）引 GMP附錄一第33條湍流：將臟空氣稀釋（低于100區(qū)域使用）單向流（層流）：

31、將臟空氣置換（高于100區(qū)域使用）,,,3、HVAC系統(tǒng)與氣流方式,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,用發(fā)煙管測試風流方向，當煙霧氣流方與設定氣流同向時確認為合格；驗證現(xiàn)場要有真實、可見的單向流氣體；無菌藥品灌裝關鍵控制點空氣流向要求有驗證資料,3、HVAC系統(tǒng)與氣流方式（層流/紊流）,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,潔凈室的氣流組成方式（層流用混合風）,3、HVAC系統(tǒng)與氣流

32、方式--隔離器RABS布設,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,4、HVAC系統(tǒng)的壓差△P要求SFDA GMP第48條：潔凈區(qū)與非潔區(qū)之間，不同潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10Pa;WHO-2007：9.9條…不同級別的相鄰房間之間的壓差應為10~15Pa(指導值) …;CGMP-2004 ：無菌操作間對鄰毗非無菌操作間應始終保持正壓（如至少12.5 Pa）,以防止污染。 EU－GMP: 10～15 Pa ；潔凈空氣壓差能抵御

33、較低級別區(qū)域的空氣污染，應有預警報監(jiān)控系統(tǒng)。,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,4、HVAC系統(tǒng)的壓差△P要求潔凈/無菌區(qū)域的空氣壓差與控制 壓差的參考數值△P ＝12.5Pa理由。確保污染控制的可靠性；使空調系統(tǒng)周期運行費用縮到最小。,,,4、HVAC系統(tǒng)的壓差△P要求,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,5、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 氣鎖間- 形式由產品及工藝確定,,,（二）

34、HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,5、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 對氣鎖的要求氣鎖應設送、回或排風管。進入氣鎖的風量和從氣鎖排出的風量應相同，通過門的滲漏建立起壓差。送風從高潔凈側進，回風在“臟”側排出?？梢杂谜{節(jié)潔凈間尾端高效過濾器的送風量來加大換氣次數，…對進入潔凈間的人員“風淋”。注意：氣鎖室兩側的門不應同時打開。應采用連鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側的門同時打開。,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,5、

35、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 對氣鎖室壓差的正確理解,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,5、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 梯度氣鎖適用場合有潔凈度要求，但無隔離粉 塵防止外泄的要求，梯度式氣鎖從無菌生產的操 作間向外，即空氣由內向外 流動（如注射劑）；,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,5、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 梯度氣鎖適用場合,,,有隔離的要求，但無潔凈度要求，應設在隔離有危

36、害物廠房的前端；常用于B-C，在C-D及C-其它低級別區(qū)也可采用。,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,5、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 正壓氣鎖室及應用 正壓氣鎖常用于“污染操作”（如脫衣，物料脫污染/出氣鎖室）和多粉塵埃區(qū)域采用;不要求測試壓差的廠房，如原料藥中間體間和實驗室等，通常不需要氣鎖。有危害品暴露的建筑，則用正壓氣鎖或負壓氣鎖來隔離有害物質；有低濕度要求的生產區(qū)，氣鎖室應采用低濕度送風；隔離潔凈區(qū)，

37、正常的正壓氣鎖關門時，潔凈區(qū)間壓差應為10~15 Pa。如是保護非潔凈區(qū)，壓差可小一些，但應當可測試。此壓差可比二個區(qū)間壓差高出5~8 Pa. 這類氣鎖的送風量應比回風量大，否則因空氣滲漏，可導致壓差為零;以正壓氣流隔離是十分可靠的，因為穿過門縫的氣流和氣鎖內氣流的速度是不同的，穿過門縫的氣流要延伸到很遠的地方;,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,5、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 無菌藥品使用的正壓式氣鎖

38、（有隔離要求無菌藥品的正壓式氣鎖）,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,5、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 負壓氣鎖和傳遞窗 負壓氣鎖 在關門時，潔凈區(qū)間的壓差應為10~15 Pa。與正壓氣鎖的情況相似，門二側的壓差可能有些差異，負壓氣鎖的設計，通常比二個區(qū)間的壓差要低5~8 Pa. 盡管抽走的空氣比送風要大，氣鎖間要送風，以強化其自凈能力;傳遞窗 是一個很小的氣鎖，用以將物料從一個區(qū)轉移到另一個區(qū)，例如從

39、1萬級送往100級，或從一般區(qū)傳送到隔離式口服劑生產區(qū)。正壓梯度氣鎖應適應產品的要求：例如應當從潔凈區(qū)最嚴的地方朝要求低的方向。如果潔凈度的要求很高/自凈時間很短，則常在傳遞窗設置高效過濾的通風 ;,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,6、潔凈/無菌區(qū)域的氣鎖間壓差與控制 負壓式氣鎖壓力關系,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,6、潔凈/無菌區(qū)域空氣壓差及控制 潔凈區(qū)域空氣壓差及控制使用變頻技術控制HVAC系統(tǒng)的總

40、送風量，保持潔凈/無菌區(qū)域內的總送風量始終符合工藝設計要求; 重要區(qū)（室）也可采用局部變頻技術控制送風量;對潔凈區(qū)模塊化分布控制，采用變頻技術控制逐步成為趨勢;,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,6、潔凈/無菌區(qū)域空氣壓差及控制變頻控制過濾部分壓差風量示意風機變速是最好的控制風量壓力的方式。變頻驅動還具有“軟啟動”功能。在變頻技術控制室內送風量的基礎上，使用定風量調節(jié)器(CAV)和變風量控制器(VA

41、V)輔助控制，穩(wěn)定、精確地控制室內空氣流量。,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,,,6、潔凈/無菌區(qū)域空氣壓差及控制區(qū)/室梯度壓差設置 梯度壓差設計GMP要求壓差從潔凈級別最高的到最低的房間逐漸遞減（區(qū)域劃分和正確的更衣 例）,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,6、潔凈/無菌區(qū)域空氣壓差及控制 梯度壓差設置 例1 梯度壓差設置 例2,,,,（二）HVAC系統(tǒng)凈化原理及方式,7、換氣次數設置計算,,,四、HVAC系

42、統(tǒng)確認,（一）HVAC系統(tǒng)確認涵蓋系統(tǒng)全過程,系統(tǒng)項目經歷過程,,,（一）HVAC系統(tǒng)確認涵蓋系統(tǒng)全過程,HVAC系統(tǒng)要經歷設計、施工、調試和確認4個過程,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,（二）HVAC系統(tǒng)監(jiān)控要點監(jiān)控生產貯存各區(qū)域空氣1、懸浮粒子；2、微生物； 使其受控不產生污染，保證藥品和物料無菌及微生物限度要求;監(jiān)控生產貯存各區(qū)域1、溫度；2、相對濕度；3、氣流組織；4、自凈時間；5、壓力及壓差；6、換氣次數及風

43、量；7、污害氣體；8、噪聲等； 保證生產工藝、物品貯存凈化和操作條件;,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容驗證與確認的關系 驗證和確認本質上是相同的概念；確認通常用于廠房、設施、設備和檢驗儀器等，驗證則用于生產工藝、操作規(guī)程（或方法）、檢驗或系統(tǒng)。確認是驗證的前提，驗證是確認的延伸;確認內容 設計確認（DQ)、安裝確認(IQ)、運行確認（OQ)、 性能確認（PQ)確認主要文件 ●

44、系統(tǒng)確認執(zhí)行的文件（包括標準、sop等） a、HVAC系統(tǒng)確認方案； b、HVAC系統(tǒng)確認報告；,,,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容,HVAC系統(tǒng)主要設施確認項 ISO14644-5（運行）給出怎樣運行潔凈室的概括建議，包括-風險評估的方法 等,四、HVAC系統(tǒng)確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容 1、設計確認（DQ) 目的：確認設計能否滿足藥品生產對空氣潔凈度要求，用戶URS生產

45、工 藝要求，并符合規(guī)范和設計的合理選進性?；仫L位置區(qū)段確認例,·ISO14644-4（設計、施工和啟動）--給出了如何進行潔凈室設計、施工和準備移交用戶的概述指導；·GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范；,,,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容,主要內容包括（1）設計文件確認（URS、標準、范圍）房間布設和HVAC系統(tǒng)圖確認（生產工藝條件）房間參數確認（高效布設、級別、風量、溫濕度、

46、壓差等參數）設備和組件確認（配置、標準、功能、能力）儀器儀表確認（配置、齊全、級別）系統(tǒng)風管和風口布置圖確認（送、回和排風，安測條件）空調控制功能確認（壓力、壓差、溫濕度）各區(qū)間人員的確認（每人新鮮空氣量不小于40m3/h）偏差報告,1、設計確認（DQ),,,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容,主要內容包括（2） ·系統(tǒng)風險分析及控制（對重點設施進行風險、風險出現(xiàn)的概率、風險影響、風險的檢出能力、風險控制和設計措施進

47、行風險分析和評估）送風故障風險控制----送風故障風險控制.doc；空氣壓差風險控制；單向流罩能力不達標風險控制。氣流方向逆轉風險控制潔凈/無菌區(qū)域自凈能力不足風險控制交叉污染風險控制高風險區(qū)域HVAC系統(tǒng)風險控制,1、設計確認（DQ),,,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容,HVAC系統(tǒng)設計文件中至少應包括以下文件 設計說明書房間平面圖 潔凈區(qū)劃分圖 人流物流圖 HVAC系統(tǒng)區(qū)域劃分圖 房間壓差分布圖 HV

48、AC系統(tǒng)流程圖風管和風口布置圖設備和儀表清單 風壓和風量平衡計算表 冷熱負荷計算表（機組配置）等,1、設計確認（DQ),,,2、安裝確認（IQ）目的：對系統(tǒng)(設備、儀器和設施等)安裝合理性規(guī)范性確認， 檢查系統(tǒng)的制作和安裝是否正確，符合設計要求標準。,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容,,,主要內容包括（1）系統(tǒng)安裝過程及計劃確認：機組及輔機安裝--風管安裝制作（清潔）—系統(tǒng)連接—系統(tǒng)清潔—安裝高效過濾

49、器文件的確認（各種手冊、技術文件、安裝資料、圖紙、合同）系統(tǒng)圖和布局圖確認（各區(qū)間室送排、回風管網圖，風口圖）設備安裝確認（機組、風閥、冷熱源、消毒輔助系統(tǒng)等）,2、安裝確認(IQ)主要內容包括（2）系統(tǒng)清潔確認（清潔程序、標準等）關鍵儀表和校準確認（壓力表、風壓（壓差）表、溫濕度表、電流和電壓表等各種儀表） 高效過濾器安裝確認（規(guī)范、SOP）公用系統(tǒng)設施確認（電氣、照明、在線監(jiān)控、監(jiān)自控系統(tǒng)等）偏差分析報告結果評價

50、分析及結論,,,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容,四、HVAC系統(tǒng)確認,3、運行確認（OQ) 目的：確認系統(tǒng)(設備儀器和設施等)能否按設定參數要求運行,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容,,ISO14644-5（運行）給出怎樣運行潔凈室的概括建議，包括-風險評 估的方法 等,,,主要內容包括（1）系統(tǒng)運行確認檢查表系統(tǒng)運行標準、操作Sop文件確認（培訓）驗證儀器校準確認（配置、標準）關鍵儀表運行確認（誤差）高效過濾器（

51、層流）完整性檢測（ PAO 測試） 房間風量、風速和換氣次數測試房間壓差測試房間溫濕度測試,四、HVAC系統(tǒng)確認,3、運行確認（OQ) 主要內容包括（2）氣流流型測試自凈時間測試潔凈度測試（靜態(tài)） 共用及監(jiān)控設施的測試（照度、噪聲、監(jiān)控）偏差報告（分析） 傳遞窗測試,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,（三）HVAC系統(tǒng)確認內容 4、性能確認（PQ) 目的：確認系統(tǒng)（設備、儀器和設

52、施等）在設定條件運行 時，能否達到預期結果。 主要內容包括：驗證確認計劃表及取樣計劃表驗證儀器校準確認 系統(tǒng)操作程序確認 （標準、SOP） 潔凈區(qū)/間潔凈度級別（動態(tài)）測試潔凈間自凈時間測試潔凈區(qū)/間壓差測試 潔凈區(qū)/間溫、濕度測試 潔凈區(qū)/間微生物測試…… 結果評價分析及結論,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,1、潔凈區(qū)空氣潔凈度級別確認檢測（1）潔凈度級別確認標準及要求采樣點數及

53、位置（ISO14644）：潔凈面積平方根數 （4舍5入），最少不低于2個點（各廠可根據實況定）；采樣點位于工作活動高度區(qū)域內分層布置（0.8～ 1.5m ,2 ～3層）；每次最小采樣量（≥5μm粒子 ）計算公式：A級：1M3（ 1000升） ；B級（靜態(tài)）：0.69立方米（690升 ）B級（動態(tài)）和C級（靜態(tài)） ：0.0069立方米（6.9升）C級（動態(tài)） D級（靜態(tài)） :0.00069立方米（0.69升）每

54、個采樣點要采集足夠氣量，保證每次能測出至少20個顆粒，理論上才符合統(tǒng)計學意義上的統(tǒng)量;注：各個潔凈級別0.5μm粒子的限度遠大于5μm粒子，最小采氣量計算結果遠遠小于5μm粒子的標準，當同時檢測2種以上粒徑的塵埃粒子時，按照最大粒徑的標準計算即可;潔凈區(qū)采樣量、儀器選用等問題詳見說明。,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,1個立方米=35.31立方英尺，1立方英尺＝0.0283立方米＝28.3升。,（

55、四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認 1、潔凈區(qū)空氣潔凈度級別確認檢測 ·要采用--等動力采樣探頭,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,取樣時間--1立方英尺最小取樣時間（ISO14644-1 ）,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,ISO14644-2（為認證與ISO 14644-1 連續(xù)的相符性的測試和監(jiān)測技術要求）ISO14644-3（計量和測試方法）描述了用于潔凈室檢測的方法,,,用狀態(tài)確認：分為空態(tài)、靜態(tài)和動態(tài)3類,（

56、四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,四、HVAC系統(tǒng)確認,無菌灌裝工藝，要求對A級區(qū)域潔凈度進行連續(xù)檢測,,,1、潔凈區(qū)空氣潔凈度級別確認檢測,四、HVAC系統(tǒng)確認,潔凈度級別濃度計算按國際標準ISO 14644-1 第1部分:空氣潔凈度等級劃分中3.2 等級級別 公式計算：各國均有自定規(guī)格，過去通常用美國聯(lián)邦標準209為多，美國聯(lián)邦標準FS－209E中規(guī)定了任意等級的微粒上限濃度可近似用下列計算公式求出：NM=10M(0.5/D

57、)2.2；可通過在線連續(xù) 集中檢測獲得數據,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,（3） 潔凈區(qū)（A級）微粒動態(tài)監(jiān)測 采樣距離及布放確認：采樣頭距灌裝點 <305mm,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,在層流系統(tǒng)中應采用等動學的采樣頭，用于顆粒監(jiān)測的等動力采樣探頭不能直接用于產品暴露處上。,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,無菌灌裝關鍵控制點（A級區(qū)）連續(xù)動態(tài)監(jiān)測 空氣質量項目：懸浮粒子、浮

58、游菌、沉降菌,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,（四）HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認 2、HEPA完整性檢測HEPA出廠時已進行檢測，藥企安裝前一般不另做HEPA完整性檢測，通常在安裝后在運行確認時進行整體完整性檢測?，F(xiàn)場檢漏方法有整體檢漏及掃描檢漏2種。主要檢漏項目 ·過濾器的泄漏 ·箱體的泄漏 ·過濾器和箱體框架之間的密封泄漏。,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,

59、2、HEPA完整性檢測,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,2、HEPA完整性檢測 檢漏方法 計數掃描法、光度計法和煙縷目測法等，計數掃描法適用于各類過濾器，光度計法僅用于高效過濾器檢漏。 PAO（DOS）測試掃描方法此法主要用氣溶膠光度計對過濾器上游及下游PAO（DOS）的質量濃度（mg/L或透過率）進行測定,從而確定過濾器是否泄漏（通常下游透過率＞0.01%為不合格）。在進行

60、測試時上游濃度控制在10ug/L-100ug/L之內，取樣探頭距離過濾器不超過25.4mm（GB/T13554要求1～5㎝),掃描速度不能超過50mm/s (EN-ISO-14644-3)(GB/T13554要求不能超過80mm/s )。顆粒計數器掃描法（離散粒子計數器）此法是使用顆粒計數器,以顆粒數來表達過濾器上下游的濃度(個/m3,個/m3等),從而計算過濾器的局部效率,判斷過濾器是否泄漏。具體的測試方法可以參考EN-ISO-

61、14644-3或IEST-RP-CC034.1。,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,2、HEPA完整性檢測 檢漏方法PAO(DOP)氣溶膠法（PAO－聚α烯烴、DOP－鄰苯二甲酸二辛脂；DOP法因為有突變性，國外基本全部改用PAO/DOS作為氣溶膠煙霧劑），檢測時將氣溶膠發(fā)生器在過濾器上游發(fā)塵，使用光度計（photometer）/粒子計數器（DPC）檢測過濾器上下游氣溶膠濃度（mg/L或透過率）

62、來判定濾器是否有泄漏;PAO泄漏測試與過濾器測試法不同，會對造成過濾器的損壞（玻纖濾紙堵塞）;,·,·,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,2、HEPA完整性檢測 PAO測試掃描方法的優(yōu)缺點優(yōu)點是光度計使用方便、檢測結果易于判斷、對泄漏檢測比較敏感，所以在現(xiàn)場測漏中應用比較廣泛，藥廠多用此法做現(xiàn)場測試;缺點是精度較顆粒計數器差，所以一般多用于測試HEPA過濾（H型），ULPA過濾

63、器用于顆粒計數法（U型）;通常做氣溶膠光度計掃描法時，其上游粒子的濃度是做顆粒計數器掃描法時的100倍以上或更多。氣溶膠光度計掃描法（整檢）與顆粒計數器掃描法作為檢漏測試都可行并有相關測試標準，但測試結果沒有直接的可比性;,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,2、HEPA完整性檢測 PAO測試及掃描,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,,2、HEPA完整性檢測 HE

64、PA ——PAO發(fā)生檢測口,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認 2、HEPA完整性檢測 熱PAO發(fā)生器和冷PAO發(fā)生器的區(qū)別,,,2、HEPA完整性檢測-----常用檢漏檢測儀器： 氣溶膠光度計、顆粒計數器、氣溶膠發(fā)生器（冷發(fā)和熱發(fā)）,,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,四、HVAC系統(tǒng)確認,,,,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認

65、,,,2、HEPA完整性檢測上游氣溶膠參數：濃度應控制在10ug/L-100ug/L范圍（理想20ug/L-80ug/L內），熱發(fā)質量中值粒徑約0.3μm，冷發(fā)≥ 0.5μm;下游探頭掃描速度：探頭移動速度<5cm/s，距離過濾器表面：約2.5cm;測試方法及檢測標準：測試方法GMP附件一要求參照ISO14644-1（但其僅包含0.1μm-0.5μm粒徑，對于測試≥5.0μm粒徑時需要參照ISO14644-2/3等）；效率

66、測試及泄漏率：通常有氣溶膠法、粒子計數法、MPPS 法和鈉焰法等；檢測標準ISO、PDA、歐盟（EN1882）、美國 （IEST-RP-CC034）及中國（GB/T13554）等各不相同；對泄漏率值通常采用<0.01%。PAO通常測試效率范圍在99.99%～99．999 ％ (0．3μm);測試頻率：A、B級區(qū)：每年2次； C、D級區(qū)：每年1次；引自ISO14644-2 ;,HVAC系統(tǒng)確認,（2）潔凈區(qū)微生物動態(tài)監(jiān)測，評估無菌

67、生產的 微生物狀況，監(jiān)測項： 沉降菌、浮游菌、表面微生物（表面和操作人員） 檢測方法 ·沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法、表而取樣法（棉簽和 接觸碟） ·對于沉降菌測試，單蝶測試時間可小于4小時，可換蝶進 行連測累計,（四） HVAC系統(tǒng)主要檢測項目確認,,,四、HVAC系統(tǒng)確認,區(qū)（室）間和過濾器壓差測

68、定條件及時間：門窗關閉，門縫隙處有向外氣流，在門開啟時，保證有足夠的氣流向外流動，阻止外來污染物進入。空調系統(tǒng)送、排、回風機運轉正常，室內氣壓穩(wěn)定;測定儀器：用經校后精度1Pa的傾斜式微壓計、直讀式電子微壓計或其它微壓計（皮托管等），量程0~1000Pa;測試要求：按壓差布設圖對潔凈級別區(qū)間（測試位置應合適）、相鄰功能室進行壓差測試（測試位置應合適）；對于送回排風初效、中效和高效過濾器分別進行壓差測試，對于初效和中效應先測其靜壓值，