1癌癥自然史和生物學(xué)

1、第一章癌的自然病史與生物學(xué)GlennLiuIanRobins周傳農(nóng)譯傳農(nóng)譯前言癌癥是全球最可怕的疾病之一，主要是由于許多晚期病人發(fā)生轉(zhuǎn)移，缺乏有效的治療手段。所幸的是，在最近40年來，在癌癥治療方面已經(jīng)取得了不少進(jìn)展。20世紀(jì)中葉以來，外科技術(shù)、放療與化療方面的進(jìn)展，病人的生存率得到提高。不過，單就這幾種治療手段而言，現(xiàn)在似乎已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)臺(tái)階的平臺(tái)。所以在新的世紀(jì)里，為了抗擊癌癥，還應(yīng)該在深入認(rèn)識(shí)癌癥生物學(xué)和自然病史的基礎(chǔ)上，采取新的

2、策略如生物調(diào)節(jié)劑、免疫治療等。醫(yī)務(wù)人員在面對(duì)腫瘤檢測、預(yù)后與如何恰當(dāng)和有效地治療等問題時(shí)，往往感到難以決策。例如，我們對(duì)一位0.8cm（T0N0M0）大小乳腺癌的病人，在手術(shù)后可能選擇隨訪觀察，而對(duì)一位原發(fā)腫瘤為6cm（T3N0M0）大小乳腺癌的病人，采用輔助化療。我們是在對(duì)癌癥生物學(xué)的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，考慮到諸如腫瘤大小、分級(jí)、病史、間質(zhì)浸潤等一系列重要因素以后，才作出這種抉擇的。只有認(rèn)識(shí)和預(yù)測腫瘤的生物學(xué)行為，我們才能選擇最為恰當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

3、但實(shí)際上我們往往看到一個(gè)T1N0M0的腫瘤，比一個(gè)T3N0M0的腫瘤表現(xiàn)更差得多，說明分析預(yù)測因素是多么的復(fù)雜，多么需要深入認(rèn)識(shí)腫瘤的生物學(xué)。外科、放療與腫瘤內(nèi)科醫(yī)生為了開展恰當(dāng)?shù)闹委?，需要很好地了解腫瘤的自然病史，而腫瘤學(xué)的社會(huì)工作者、精神病醫(yī)生、護(hù)士們也需要了解腫瘤的自然病史，方能解決治療工作中的種種難題?？蒲腥藛T則為了研發(fā)新的治療手段或開展相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究，也需要了解腫瘤的生物學(xué)。本章將介紹癌癥生物學(xué)與自然病史的概要，為深入理解后續(xù)

4、各章的知識(shí)打下基礎(chǔ)。癌癥的自然病史了解了癌癥的自然病史，才能夠深入認(rèn)識(shí)癌的生物學(xué)，進(jìn)而做好預(yù)防和治療。我們在幼年直到老年人中都能見到癌癥病人，但總的說來，癌癥的發(fā)病是隨著年齡的增長而增加的。有估計(jì)在85歲的人群中，癌癥的發(fā)病率可達(dá)到250010萬之多。此外，有些腫瘤的發(fā)病因接觸某些致癌因素如吸煙、接觸化學(xué)致癌物或放射線而增高。還應(yīng)該考慮到一些環(huán)境的因素，有些類型的腫瘤在不同國家的發(fā)病相差很大，如西方國家大腸癌高發(fā)、日本的胃癌高發(fā)、鼻咽癌

5、在華南、口腔癌在印度多見；研究來自這些國家的移民的調(diào)整發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)與他們的原出生國家的發(fā)病率是相近的。我們也認(rèn)識(shí)到基因的重要性，某些基因的突變與癌癥的發(fā)生是密切相關(guān)的。如果說癌癥與年齡、環(huán)境暴露及遺傳學(xué)都有密切的關(guān)系，那么我們應(yīng)該會(huì)得出兩個(gè)概念：（1）癌癥必定有一個(gè)很長的潛伏期；（2）癌的發(fā)生必定是一個(gè)多階段演變的過程。也就是說，癌癥的發(fā)生要經(jīng)過很長的時(shí)間，一般說來，一個(gè)成年人的一個(gè)細(xì)胞，演變發(fā)展到肉眼看得見的腫瘤，平均大約需要20年。

6、對(duì)于有些腫瘤如結(jié)腸癌、乳腺癌、宮頸癌，這個(gè)發(fā)生發(fā)展的過程的認(rèn)識(shí)已經(jīng)相當(dāng)清楚，了解到它們先有細(xì)胞增生、然后發(fā)生化生和不典型增生的癌前病變階段，以后才發(fā)展到原位癌，再進(jìn)一步演變成為早期的浸潤癌，最終發(fā)展到轉(zhuǎn)移癌。圖1.2細(xì)胞周期的示意胞周期的示意圖。細(xì)胞一次又一次地不斷胞一次又一次地不斷進(jìn)行有行有絲分裂（分裂（M），中），中間經(jīng)間經(jīng)過G1期、期、S期（期（DNA合成期）和合成期）和G2期。有些期。有些細(xì)胞暫時(shí)暫時(shí)離開離開細(xì)胞周期，胞周期，進(jìn)

7、入G0狀態(tài)（非增殖（非增殖庫），但在適當(dāng)?shù)姆至汛碳さ淖饔孟?，可以重新恢?fù)），但在適當(dāng)?shù)姆至汛碳さ淖饔孟拢梢灾匦禄謴?fù)進(jìn)入細(xì)胞周期。另胞周期。另有一些有一些細(xì)胞永久地離開胞永久地離開細(xì)胞周期，成胞周期，成為終為終末分化末分化細(xì)胞庫的一部分。分化的一部分。分化細(xì)胞庫和非增殖非增殖細(xì)胞庫（G0）中的）中的細(xì)胞都可以胞都可以轉(zhuǎn)入程序性入程序性細(xì)胞死亡（凋亡）。胞死亡（凋亡）。通常在動(dòng)物活體的組織內(nèi)，不增殖的G0細(xì)胞數(shù)量最多，例如，肝臟里絕大多數(shù)

8、都是G0期的細(xì)胞。但若將肝臟切除三分之二，許多不增殖的G0細(xì)胞就會(huì)重新進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)行增殖，將肝臟的體積大致恢復(fù)到原先的大小。類似這樣的現(xiàn)象也見于骨髓。認(rèn)識(shí)這一點(diǎn)，對(duì)于放射科醫(yī)生和腫瘤內(nèi)科醫(yī)生很是重要，他們在治療腫瘤的過程中，有時(shí)會(huì)損失掉一部分正在成熟過程中的骨髓細(xì)胞，而要刺激保存下來的G0期的干細(xì)胞，重新進(jìn)入細(xì)胞周期，從而可能重建骨髓的細(xì)胞群。有三種作用機(jī)制，其中任何一種都可使某個(gè)細(xì)胞群的數(shù)量增加：第一種機(jī)制是縮短細(xì)胞周期，使得單位

9、時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生更多的細(xì)胞。第二種機(jī)制是降低細(xì)胞的死亡率，結(jié)果是可以將更多的細(xì)胞保存下來。第三中機(jī)制是使更多的細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，結(jié)果也是在單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生更多的細(xì)胞。在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的生長中，這三種機(jī)制都可以起重要作用。通常，有一個(gè)非常復(fù)雜的蛋白網(wǎng)絡(luò)如周期素、激酶及其它一些肽類調(diào)控著細(xì)胞的周期。細(xì)胞內(nèi)刺激信號(hào)和抑制信號(hào)之間的比例失調(diào)（刺激信號(hào)相對(duì)壓倒抑制信號(hào)），可使細(xì)胞內(nèi)部的“開關(guān)”打開，細(xì)胞進(jìn)入無休止的分裂周期，其最終結(jié)果是細(xì)胞過度增殖，向

10、癌的發(fā)生接近一步。所有的細(xì)胞，包括正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，都可以有它們特有的細(xì)胞周期時(shí)間，也就是說，它們的細(xì)胞群體增加一倍需要的時(shí)間（稱為倍增時(shí)間）。正常細(xì)胞的倍增時(shí)間是受到精確調(diào)節(jié)和監(jiān)控的，而在癌細(xì)胞，原發(fā)癌和它們的轉(zhuǎn)移癌的細(xì)胞或腫瘤體積的倍增時(shí)間可以相差懸殊，而且是相對(duì)自主的。有些生長最快的腫瘤（如Burkitt淋巴瘤）的倍增時(shí)間還不到3天，一些居中的，如尤文氏瘤的體積倍增時(shí)間約17天，乳腺癌的倍增時(shí)間約155天。有的結(jié)腸癌和直腸癌生長非

11、常緩慢，其體積倍增時(shí)間長達(dá)600天以上。細(xì)胞和腫瘤體積的倍增時(shí)間是癌的侵襲性的一個(gè)重要衡量標(biāo)志，因?yàn)檫@是一個(gè)可以動(dòng)態(tài)測定的過程。而其它一些測定，如病理醫(yī)生可在顯微鏡下看到的細(xì)胞分裂指數(shù)和間變程度，對(duì)于衡量腫瘤的侵襲性就沒有那么明顯。一般而言，1克腫瘤中大約有109個(gè)癌細(xì)胞，如果從一個(gè)癌細(xì)胞算起，大約要經(jīng)過30次的倍增方能達(dá)到這個(gè)數(shù)量。從理論上推算，如果不加治療，腫瘤繼續(xù)保持這樣的指數(shù)生長，再有10次倍增就可能達(dá)到1千克。好在腫瘤雖然可以