白介素18

1、被動吸煙對致敏大鼠氣道5一脂氧合酶及其mRNA表達的影響吸煙導致肺內(nèi)氧化應激，氧化應激又可引起氧化／抗氧化失衡，它在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)發(fā)病機制中起著重要作用，也是其主要病因，肺長期暴露于有氧化物生成的環(huán)境中，既有內(nèi)源性例如由肺部巨噬細胞以及其他種類細胞也有外源性例如香煙煙霧，此外還有細胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生的氧化物。正常情況下，肺內(nèi)細胞通過酶系統(tǒng)的作用保持氧化／抗氧

2、化平衡，而當長期吸煙，煙霧中的有害成分使氧化／抗氧化系統(tǒng)偏重于前者時，也即氧化作用過強和(或)抗氧化作用衰減時，就形成肺內(nèi)氧化應激。氧化應激的直接損傷不僅在肺而且激活肺部炎癥發(fā)病的分子機制。而且氧化／抗氧化失衡使肺實質(zhì)細胞調(diào)亡增多，肺組織破壞，最終氣流受限，發(fā)展成COPD。氧化應激是指機體活性氧產(chǎn)生過多和(或)機體抗氧化能力降低，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡紊亂，從而導致潛在性損傷的病理過程。生物體內(nèi)不斷出現(xiàn)應激反應，在此過程中形成了大量自

3、由基。而由于抗氧化劑的保護作用，使氧化和抗氧化保持平衡，因此自由基不會造成嚴重的身體損傷，一旦這個平衡被打破，就會出現(xiàn)氧化應激。氧化劑是指氧的某些代謝產(chǎn)物及其含氧衍化物，其化學活性強、不穩(wěn)定，具有較強的氧化能力。主要包括超氧陰離子、羥自由基、單線態(tài)氧、過氧化氫(H：O：)、活性氧(ROS)、脂質(zhì)過氧化物(RO、R00與ROOH)等。自20世紀90年代研究認為ROS導致炎癥因子的活化進而引起肺內(nèi)炎癥反應，如核因子一KB(NF—KB)，活化

4、蛋白激活蛋I蘭t1(AP1)，或者通過其他的轉(zhuǎn)導途徑如激酶磷酸酶酶，磷脂酰肌醇3激酶]，近幾年的研究證明氧化應激和細胞的氧化狀態(tài)能夠調(diào)控細胞組蛋白的變化，如乙?；饔?、甲基化作用、磷酸化作用導致細胞染色質(zhì)改變，以及轉(zhuǎn)錄因子和RNAII多聚酶增多導致的前炎癥因子增多。此外，今年來Harman[31有關于ROS的研究表明正常氧化代謝產(chǎn)生的ROS能夠?qū)е聯(lián)p傷和逐漸衰老，吸煙和(或)衰老導致的ROS清除減少加速肺部氧氣、血漿、支氣管肺泡灌洗液中

5、脂質(zhì)過氧化代謝物及呼出氣中的乙烷含量明顯增加且與氣道阻塞程度呈正相關，是氧化應激的標志物[9]，8一異丙前列環(huán)素在COPD患者及健康吸煙者呼氣中明顯升高，亦可作為膜脂質(zhì)過氧化的標志物。③其他：呼氣中的一氧化碳和一氧化氮也被認為是監(jiān)測COPD氣道炎癥和氧化應激的指標[10|，氧自由基可致DNA損傷、變異，氧化劑和DNA的反應產(chǎn)物8一羥基一2一脫氧鳥苷在吸煙者外周血細胞和肺上皮細胞中明顯升高[1婦；越來越多的研究證據(jù)表明脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生

6、的醛類參與協(xié)同組織或細胞氧化應激的許多病理生理過程[12|。此外它的細胞毒性和脂質(zhì)過氧化對于在肺內(nèi)炎癥應答過程中逐漸被視為重要的信號轉(zhuǎn)導㈨。香煙煙霧，炎癥細胞都能產(chǎn)生ROS，許多機制闡述了細胞內(nèi)生成ROS如由線粒體或黃嘌呤氧化酶，其中主要的來源是NADPH的活化而產(chǎn)生的，當ROS靠近細胞膜時活性很高，能夠減少脂質(zhì)過氧化物和丙二醛，4一羥基壬烯醛(4一HNE)，丙烯醛，8一異丙前列環(huán)素的累積。以4一HNE為例，是穩(wěn)定的高活性脂質(zhì)過氧化物，

7、其大量產(chǎn)生于COPD患者的肺內(nèi)巨噬細胞，中性粒細胞等的胞漿中。研究表明不吸煙者和有相似吸煙史但未發(fā)展成COPD的吸煙者比，COPD患者肺內(nèi)氧化應激標志物的表達增多。4HNE迅速與外蛋白反應形成加合物，這些加合物被證明在COPD患者的氣道上皮和內(nèi)皮細胞中大量存在，并且比無COPD的吸煙者肺內(nèi)高it4]。4HNE作為中性顆粒細胞的趨化物，并引起一系列對細胞的影響作用，如細胞的擴散，T細胞的調(diào)亡，以及各種信號通路的激活[15|。研究認為氧化應

8、激發(fā)生時4HNE激活谷氨酰半胱氨酸基因進而活化抗氧化劑谷胱苷肽，同時也活化了各種前炎癥因子白介素8、單核細胞趨化蛋白一1、內(nèi)皮細胞生長因子‘1引。3氧化應激與COPD發(fā)病機制31肺部氧化應激與氣道損傷由于肺部氧化應激和氣道上皮細胞兩者均與外界環(huán)境直接相關，所以氣道上皮表面對氧化應激的影響十分敏感，呼吸道內(nèi)襯液和氣道上皮是防止由于氧化應激增強產(chǎn)生過多的氧化劑入侵的第一道防線，香煙煙霧中的氧化劑和其他毒性物質(zhì)穿過呼吸道內(nèi)襯液防護層而損傷氣道