線粒體病-北京大學(xué)3

1、神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病研究進展,袁云北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015.9.12,主要內(nèi)容,定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復(fù),2024-04-02,2,1、線粒體病的定義,因遺傳基因異常引起線粒體代謝酶的缺陷導(dǎo)致ATP合成障礙而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病，也稱為線粒體細胞病。遺傳方式:母系遺傳、常染色體遺傳和性連鎖遺傳。神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病是指以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要臨床病理特點的

2、線粒體病,2024-04-02,3,發(fā)病率,成年人mtDNA突變率為1/5000，而線粒體病核基因突變率為2.9/10萬。我國至今沒有線粒體病的流行病學(xué)資料，但mtDNA突變是我國遺傳性視神經(jīng)病最常見類型，mtDNA的3243點突變出現(xiàn)在1.69%的糖尿病患者，國內(nèi)多個醫(yī)院幾十、上百或上千例線粒體病的報道，提示該病并不十分罕見。,2024-04-02,4,Chen J, Xu K, Zhang X, et al. Mutation sc

3、reening of mitochondrial DNA as well as OPA1 and OPA3 in a Chinese cohort with suspected hereditary optic atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014; 55: 6987-6995.,線粒體病研究史1951年Leigh描述亞急性壞死性腦脊髓病，后證實線粒體病1958年Kearns-Shy描述K

4、SS綜合征 1962年Luft 報道線粒體肌病。后證實氧化磷酸化脫偶聯(lián)異常1963年Engel改良了高茂瑞染色方1966年P(guān)rice用冰凍切片進行 MGT 染色1967 Coleman通過酶組織化學(xué)診斷線粒體肌病 1969年Brandley 對脂肪代謝性肌肉病進行描述1971年Engel發(fā)現(xiàn) RRF，電鏡下線粒體堆積1972Hudgson 發(fā)現(xiàn)氧化代謝異常1975年Sengers 在線粒體病發(fā)現(xiàn)乳酸血癥1977年Sha

5、pira首先報道線粒體腦肌病1979年Morgan-Hughes發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈異常1980Fukuhara報道MERRF 1981年Anderson測定人類mtDNA的全長序列，提出母系遺傳概念。1988年Holt和DiMauro分別在患者發(fā)現(xiàn)mtDNA突變和缺失。臨床病理、生化、基因診斷,臨床病理診斷 生化診斷 基因診斷,,,,國外,2024-04-02,5,,2024-

6、04-02,6,國內(nèi),1986年陳清棠教授和林世和教授對線粒體病進行報導(dǎo)，郭玉璞教授對病理進行報道。目前多家醫(yī)院有能力對此病進行診斷，國內(nèi)報道的線粒體相關(guān)文章有2000余篇，研究手段包括生化、基因、病理、影像學(xué)和電生理檢查，不僅診斷了目前已知的所有線粒體病類型，還首次發(fā)現(xiàn)了幾個新的疾病亞型和基因突變。,2024-04-02,7,MGT染色,1963年Engel改良了MGT染色，1966年P(guān)rice用冰凍切片進行MGT染色,,2024-

7、04-02,8,酶組織化學(xué)染色,1967 Coleman建立酶組織化學(xué)染色方法,,2024-04-02,9,電鏡檢查,1971年Engel發(fā)現(xiàn)RRF，電鏡下線粒體堆積,其他器官存在病變,皮層的海綿樣改變,,Wang Z, Qi XK, Yao S, Chen B, Luan X, Zhang W, Han M, Yuan Y. Phenotypic patterns of MELAS/LS overlap syndrome associ

8、ated with m.13513G>A mutation, and neuropathological findings in one autopsy case.Neuropathology. 2010; 30.604-614.,2024-04-02,10,腦活檢一般不用于診斷,皮質(zhì)深部的層樣損害，并非板層樣壞死,,2024-04-02,11,mtDNA基因檢查,1981年Anderson測定人類mtDNA的全長序列，提出母系遺

9、傳概念。 1988年Holt和DiMauro分別在線粒體病患者發(fā)現(xiàn)mtDNA突變和缺失。,2024-04-02,12,主要內(nèi)容,定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和管理,2024-04-02,13,線粒體病的基因分類,核DNA缺陷MtDNA缺陷MtDNA和核DNA間的信號傳遞障礙底物轉(zhuǎn)運或利用障礙蛋白運輸障礙 三羧酸循環(huán)障礙 氧化磷酸化耦聯(lián)障礙 呼吸鏈缺陷,2

10、024-04-02,14,線粒體功能改變,2024-04-02,15,主要內(nèi)容,定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復(fù),2024-04-02,16,一般臨床表現(xiàn),發(fā)病年齡 嬰兒: Leigh病、Alper病兒童: MELAS; MERRF; Leigh；肌病和心肌?。籏SS成人: 進行性眼外肌癱瘓; MELAS,2024-04-02,17,神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)共濟失調(diào)

11、癲癇發(fā)作肌張力異常偏頭痛精神運動倒退癡呆發(fā)作性腦病,肌肉 疲勞肌無力 橫紋肌溶解周圍神經(jīng): 感覺神經(jīng)病自主神經(jīng)病,2024-04-02,18,其他器官,眼部眼外肌癱瘓視力或視野： 皮層盲色素性視網(wǎng)膜病視神經(jīng)病耳聽力下降,身材矮小 糖尿病心臟 傳導(dǎo)阻滯心肌病消化系統(tǒng)假性腸梗阻肝功能衰竭,2024-04-02,19,主要內(nèi)容,定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)

12、常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和管理,2024-04-02,20,臨床分型,線粒體肌病線粒體腦肌病線粒體神經(jīng)病線粒體腦病,2024-04-02,21,（一）線粒體肌病,1、慢性進行性眼外肌癱瘓2、線粒體肢帶型肌病3、線粒體胃腸肌病,2024-04-02,22,1、慢性進行性眼外肌癱瘓CPEO,母系或常染色體遺傳。多在青少年期緩慢發(fā)病。單純CPEO：對稱性持續(xù)性眼瞼下垂和眼球活動障礙，逐漸出現(xiàn)吞咽困難、四肢近端

13、無力CPEO疊加：聽力下降、軸索性神經(jīng)病、共濟失調(diào)、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白內(nèi)障。,2024-04-02,23,劉淇，劉靖，冷穎林，等。線粒體DNA單一大片段缺失患者61例臨床表型和基因型分析。中華神經(jīng)科雜志，2015，48：382-389。,2024-04-02,24,2、線粒體肢帶型肌病MLGM,母系異常多在兒童或青少年發(fā)病主要表現(xiàn)為四肢近端肌無力、運動不耐受及肌痛，休息后好轉(zhuǎn)可以伴隨其他系統(tǒng)非特異性受累表現(xiàn),20

14、24-04-02,25,趙丹華，欒興華，陳彬，等。8例肢帶型線粒體肌病患者的臨床、病理特點和線粒體基因突變分析。中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志。2010；17：334-337.,3、線粒體胃腸肌病MGID,以胃腸道癥狀為主要表現(xiàn)，伴隨進行性消瘦，有時輕度腹瀉。肌酶升高或正常，血乳酸升高。全消化道造影顯示胃下垂，小腸蠕動功能亢進。EMG示肌源性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。頭顱MRI正常。,2024-04-02,26,袁云，王朝霞，秦炯，

15、等。線粒體胃腸肌病二例的臨床和病理研究。中華神經(jīng)科雜志，2003，36；142-145。,2024-04-02,27,（二）線粒體腦肌病,1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作2、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維3、Kearn-Sayre綜合征。4、線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病。,2024-04-02,28,1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作，MELAS,母系遺傳，男:女=1.53:1發(fā)病多數(shù)在2-31歲之間，極少在40歲后。反復(fù)卒中

16、樣發(fā)作，多種類型的癲癇發(fā)作、智能發(fā)育遲滯或癡呆、頭痛、皮質(zhì)盲、多毛、嘔吐和發(fā)熱是最常見癥狀。伴隨四肢疲乏無力、聽力下降和身材矮小等，出現(xiàn)糖尿病、心肌病、腎病、視網(wǎng)膜病、胃腸病?？梢灾丿BLeigh綜合征。在發(fā)病后10-15年死亡。,2024-04-02,29,Wang Z, Qi XK, Yao S, et al. Phenotypic patterns of MELAS/LS overlap syndrome associated

17、with m.13513G>A mutation, and neuropathological findings in one autopsy case. Neuropathology. 2010;30: 606-614.,2、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維MERRF,母系遺傳多見于兒童表現(xiàn)為各種癲癇發(fā)作伴隨肌無力、共濟失調(diào)、耳聾、智力低下、視力下降，偶爾伴發(fā)多發(fā)性對稱性脂肪瘤?？梢辕B加MELAS。,2024-04-02,30

18、,Liu K, Zhao H, Ji K, Yan C. MERRF/MELAS overlap syndrome due to the m.3291T>C mutation. Metab Brain Dis. 2014; 29: 139-144.,3、Kearn-Sayre綜合征KSS,母系遺傳20歲前發(fā)病。先持續(xù)性眼外肌癱瘓，而后視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致的視力下降以及心臟傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的心慌胸悶癥狀伴隨肢體無力、小腦性

19、共濟失調(diào)、神經(jīng)性耳聾以及智能減退。多因心臟病而猝死。,2024-04-02,31,4、線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病MENGIE,常染色體隱性遺傳發(fā)病年齡多在青少年期。先有胃腸神經(jīng)病，表現(xiàn)為腹瀉、便秘或周期性的假性腸梗阻或胃癱，導(dǎo)致消瘦或惡病質(zhì)。伴隨眼外肌癱瘓，表現(xiàn)為眼瞼下垂和眼球活動障礙。常存在周圍神經(jīng)病和感音神經(jīng)性耳聾。,2024-04-02,32,唐吉剛，李傳芬，李靖，等。線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病一例臨床、病理及基因分析。中華神經(jīng)科

20、雜志，2014，47：26-29。,（三）、線粒體腦病,1、Leigh綜合征2、Alpers綜合征3、脊髓小腦共濟失調(diào)伴癲癇發(fā)作綜合征,2024-04-02,33,1、Leigh綜合征LS,母系或常染色體遺傳，多見于嬰幼兒，偶爾出現(xiàn)在青少年以及成年人。精神和運動發(fā)育延遲、運動功能倒退或肢體無力以及癲癇發(fā)作是最常見癥狀，伴隨眼球活動障礙、共濟失調(diào)、視力下降和聽力喪失，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸節(jié)律異?；蚝粑ソ?。可以重疊其他類型線粒

21、體病的表現(xiàn)。一般在發(fā)病后數(shù)年死亡，個別患者呈良性病程。,2024-04-02,34,Ma YY, Wu TF, Liu YP, et al. Genetic and biochemical findings in Chinese children with Leigh syndrome. J Clin Neurosci. 2013;20: 1591-1594.Zhang Y, Yang YL, Sun F, et al. Clin

22、ical and molecular survey in 124 Chinese patients with Leigh or Leigh-like syndrome. J Inherit Metab Dis. 2007;30:265.,病理改變模式,①基底節(jié)型：基底節(jié)受累早于腦干，也可以伴隨白質(zhì)損害；②腦干型：腦干先受累，伴或不伴基底節(jié)以及白質(zhì)受累；③白質(zhì)型：基底節(jié)完整，腦干在后期累及。,2024-04-02,35,2、Alper

23、s綜合征AS,常染色體隱性遺傳，多在出生后數(shù)月或2歲內(nèi)發(fā)病。進行性發(fā)展的腦病，出現(xiàn)運動和智力發(fā)育倒退、難治性肌陣攣或局灶性運動性癲癇發(fā)作和共濟失調(diào)。伴隨肝臟功能障礙，出現(xiàn)致死性肝性腦病，多數(shù)患者在11歲前死亡。,2024-04-02,36,Bao X, Wu Y, Wong LJ, et al. Alpers syndrome with prominent white matter changes. Brain Dev. 20

24、08;30:295-300.,3、脊髓小腦共濟失調(diào)伴癲癇發(fā)作綜合征，MSCAPS,常染色體隱性遺傳在兒童和青少起病主要表現(xiàn)為共濟失調(diào)、癲癇發(fā)作和智力發(fā)育倒退。伴隨肌張力障礙。,2024-04-02,37,（四）線粒體神經(jīng)病,1、Leber遺傳性視神經(jīng)病2、神經(jīng)源性肌萎縮－共濟失調(diào)－色素視網(wǎng)膜病變綜合征3、感覺性共濟失調(diào)神經(jīng)病伴隨眼外肌癱瘓,2024-04-02,38,1、Leber遺傳性視神經(jīng)病LHON,母系遺傳發(fā)病年齡5

25、-55歲。85%的患者為男性，急性或亞急性發(fā)病雙側(cè)視力同時或先后出現(xiàn)減退，中央視野喪失，周邊視力保存，伴色覺障礙。伴隨心臟傳導(dǎo)阻滯、痙攣性截癱或肌張力障礙，也易于合并多發(fā)性硬化。,2024-04-02,39,Liang M, Jiang P, Li F, et al. Frequency and spectrum of mitochondrial ND6 mutations in 1218 Han Chinese subjects

26、 with Leber's hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:1321-1331.,2、神經(jīng)源性肌萎縮－共濟失調(diào)－色素視網(wǎng)膜病變綜合征，NARP,母系遺傳兒童到成年發(fā)病四肢遠端感覺障礙、肢體無力和腱反射消失以及小腦性共濟失調(diào)。視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致夜間視力下降。伴隨癡呆、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和感音神經(jīng)性耳聾。,2024-04-02,4

27、0,3、感覺性共濟失調(diào)神經(jīng)病伴隨眼外肌癱瘓，SANDO,常染色體隱性遺傳一般成年發(fā)病出現(xiàn)感覺性共濟失調(diào)癥狀，伴隨構(gòu)音障礙或吞咽困難以及眼外肌癱瘓，部分患者出現(xiàn)四肢無力,2024-04-02,41,（五）線粒體病的家族史特點,常染色體遺傳的線粒體病，其家族內(nèi)可以出現(xiàn)類似發(fā)病者。母系遺傳的線粒體病，其家族內(nèi)的發(fā)病者在臨床表現(xiàn)上具有非常大的差異，可以單獨出現(xiàn)聽神經(jīng)病、糖尿病、肝病、心臟病等單器官病。,2024-04-02,42,mtD

28、NA丟失突變綜合征,好發(fā)于嬰兒或兒童早期具有隱性 遺傳特點以累及組織出現(xiàn)線粒體復(fù)制數(shù)目減少為特點的一組疾病。包括：肝腦病肌病腦肌病神經(jīng)胃腸病,2024-04-02,43,Bornstein B, Area E, Flanigan KM, et al. Mitochondrial DNA depletion syndrome due to mutations in the RRM2B gene. Neuromuscul Disor

29、d. 2008 Jun;18(6):453-9.,mtDNA缺失突變綜合征,包括三個存在相互重疊的表型 ，分別是Kearns-Sayre 綜合征Pearson 綜合征進行性眼外肌癱瘓 偶爾Leigh 綜合征,2024-04-02,44,主要內(nèi)容,定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復(fù),2024-04-02,45,（一）輔助檢查,生化檢查

30、電生理檢查影像學(xué)檢查病理檢查基因檢查,2024-04-02,46,1、生化檢查,在累及骨骼肌的患者查肌酸激酶，一般輕度升高。伴腎臟受累查尿常規(guī)，可以發(fā)現(xiàn)蛋白尿。伴糖尿病可以發(fā)現(xiàn)血糖升高。伴肝臟損害可以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。多數(shù)患者出現(xiàn)血乳酸升高。乳酸丙酮酸最小運動量試驗，篩選患者有很高特異性，但敏感性較差。線粒體病標志物：纖維母細胞生長因子21可以作為篩查的敏感標志物，但不能用于預(yù)測特定疾病的發(fā)展以及預(yù)后線粒體呼吸鏈酶復(fù)合

31、體亞單位活性測定：采取新鮮組織標本或培養(yǎng)的患者細胞，出現(xiàn)下降或缺失為異常，但僅出現(xiàn)在部分線粒體病亞型。,2024-04-02,47,2、電生理檢查,伴肌無力患者進行肌電圖檢查，肌源性損害，神經(jīng)源性損害提示伴周圍神經(jīng)損害。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，可以發(fā)現(xiàn)運動或感覺神經(jīng)的動作電位波幅下降，提示存在軸索性神經(jīng)病變。視覺和聽覺誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)或聽神經(jīng)損害。腦電圖彌漫性或灶性異常，或癲癇樣放電。CPEO一般3-5年復(fù)查一次心電圖，而K

32、SS應(yīng)當常規(guī)進行心電圖檢查，可以發(fā)現(xiàn)各種傳導(dǎo)阻滯等改變,2024-04-02,48,張曉，王朝霞，劉鳳君，等。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的癲癇發(fā)作及腦電圖特點分析。中華神經(jīng)科雜志，2014；47：336-349.,3、影像學(xué)檢查,MELAS的頭MRI顯示卒中樣發(fā)作期在顳、頂、枕葉的大腦皮層以及皮層下白質(zhì)出現(xiàn)長T2信號，病灶可以動態(tài)變動，可有局部腦萎縮。CT可見雙側(cè)基底節(jié)鈣化。Leigh病顯示雙側(cè)基底節(jié)、中腦導(dǎo)水管周圍、四腦室底

33、部對稱長T2信號，少數(shù)患者存在腦白質(zhì)彌漫性異常。KSS多表現(xiàn)為腦萎縮，皮層下白質(zhì)以及丘腦、基底節(jié)和腦干的長T2信號。MNGIE的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良改變，Alpers綜合征多表現(xiàn)為腦萎縮以及皮層下白質(zhì)長T2信號，以頂葉和枕葉為主。MRS 可見乳酸峰。對伴隨心臟損害的患者應(yīng)當常規(guī)進行心肌MRI檢查，發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌病改變。,2024-04-02,49,2024-04-02,50,MELAS的皮層損害,,趙丹華，王朝霞，于磊，等。線粒體腦

34、肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征患者的腦磁共振成像改變。中華神經(jīng)科雜志，2014；47：229-231.,Leigh病的基底節(jié)損害,對稱性的紋狀體以及腦干出現(xiàn)長T1和T2信號的病灶。,2024-04-02,51,Zhang Y, Yang YL, Sun F, et al. Clinical and molecular survey in 124 Chinese patients with Leigh or Leigh-like sy

35、ndrome. J Inherit Metab Dis. 2007;30:265.,,2024-04-02,52,線粒體胃腸腦肌病的白質(zhì)損害,4、病理檢查,一般取肢體近端肌肉，標本進行冰凍切片的組織學(xué)和酶組織化學(xué)染色?？梢娖扑榧t纖維、琥珀酸脫氫酶深染的肌纖維或血管、細胞色素氧化酶C陰性肌纖維以及深染的肌纖維，上述改變也以出現(xiàn)在其他神經(jīng)肌肉病。年齡大于40歲的正常人可以出現(xiàn)個別細胞色素氧化酶C陽性的破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染肌纖維以及

36、細胞色素氧化酶C陰性肌纖維。許多核基因突變導(dǎo)致的線粒體病沒有骨骼肌的形態(tài)學(xué)改變。,2024-04-02,53,5、基因檢查,mtDNA突變率在不同組織存在巨大差異，需要依據(jù)線粒體病的類型選擇不同組織標本進行檢查。在MELAS重點查mtDNA的A3243G點突變，在MERRF重點查mtDNA A8344G點突變，母系遺傳的Leigh 病和NARP主要查mtDNA T8993C突變，散發(fā)型CPEO、KSS、SANDO重點查mtDN

37、A片段缺失，LHON重點查mtDNA G11778A及T14484C突變。MSCAPS、Alpers綜合征以及CPEO疊加綜合征重點查核DNA的γ-聚合酶基因。老年人可以出現(xiàn)少量mtDNA小片段的丟失，屬于正常老化沒有典型臨床表現(xiàn)特點的mtDNA致病突變，為mtDNA突變攜帶者。,2024-04-02,54,Ma Y, Fang F, Yang Y, et al. The study of mitochondrial A3243

38、G mutation in different samples.Mitochondrion. 2009; 9: 139-143.,確定致病性突變,全mtDNA測序的結(jié)果分析是診斷的瓶頸 1. 突變的堿基有明顯的功能重要性；2. 異質(zhì)性的存在；異質(zhì)性的程度和臨床生化嚴重程度正相關(guān)3. 正常對照人群中未能發(fā)現(xiàn)；4.有類似表現(xiàn)的其他家系中發(fā)現(xiàn)相同突變；5. 該突變本身可引起呼吸鏈缺損。,2024-04-02,55,不同線粒體病的助檢

39、查項目,2024-04-02,56,（二）診斷和鑒別診斷,線粒體病具有多系統(tǒng)損害的臨床特點，依據(jù)臨床表現(xiàn)以及常規(guī)的MRI或電生理改變，可以考慮到線粒體病的可能性。而后進行線粒體病生物標志物測定、線粒體基因和呼吸鏈復(fù)合體功能檢查，如果發(fā)現(xiàn)的異常具有致病性，而非老化或繼發(fā)性改變，即可確定診斷并進行分型。有些伴肌肉損害的患者需要通過肌肉活檢加以證實。,2024-04-02,57,線粒體病診斷流程,2024-04-02,58,Chi CS.

40、 Diagnostic approach in infants and children with mitochondrial diseases. Pediatr Neonatol. 2015;56:7-18.,1、線粒體肌病,臨床表現(xiàn)、肌電圖有所提示，而后通過肌肉活檢和基因檢查明確診斷CPEO在臨床上的鑒別診斷主要包括出現(xiàn)眼外肌癱瘓的重癥肌無力、眶肌炎、眼咽遠端型肌營養(yǎng)不良以及Fisher綜合征。線粒體肢帶型肌病在臨床上的鑒別診斷

41、主要是脂肪累積性肌肉病、糖原累積性肌肉病、肢帶型肌營養(yǎng)不良、肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎。有時肢帶型肌營養(yǎng)不良、肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎可以伴隨出現(xiàn)肌纖維內(nèi)的線粒體聚集，基因檢查一般都是多發(fā)小片段丟失。,2024-04-02,59,2、線粒體腦肌病,臨床和影像學(xué)有所提示，依靠肌肉活檢或基因檢查診斷。MELAS需要鑒別病毒性腦炎、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性腦病、腦小血管炎、Moyamoya病、靜脈血栓形成、癲癇后腦病、甲基丙二酸血癥、高氨血癥。

42、MERRF要和其他原因?qū)е碌墓矟д{(diào)伴隨癲癇發(fā)作的疾病進行鑒別，特別是伴隨癲癇的小腦性共濟失調(diào)以及其他有機酸尿癥。MNGIE主要需和其他慢性胃腸道疾病鑒別。,2024-04-02,60,3、線粒體神經(jīng)病,臨床和神經(jīng)電生理檢查有所提示，主要依靠基因檢查明確診斷。LHON需要排除視神經(jīng)炎、以及其他系統(tǒng)性疾病伴隨視神經(jīng)損害。NARP需要排除其他類型的遺傳性小腦性共濟失調(diào)，特別是脊髓小腦性共濟失調(diào)7型；SANDO主要需要排除其他慢性進

43、行性眼外肌癱瘓疊加綜合征以及Fisher綜合征。,2024-04-02,61,4、線粒體腦病,臨床和影像學(xué)有所提示，依靠基因檢查確診。Leigh綜合征排除其他Leigh樣綜合征，包括伴隨基底節(jié)損害的生物素硫胺素反應(yīng)性基底節(jié)病、有機酸尿癥、病毒感染以及免疫疾病等。Alpers綜合征在臨床上主要和高氨血癥或其他兒童肝臟功能衰竭伴隨腦病進行鑒別；MSCAP在臨床上主要需要排除其他類型的脊髓小腦性共濟失調(diào)。,2024-04-02,62,主

44、要內(nèi)容,定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和管理,2024-04-02,63,治療和管理,飲食治療運動治療慎用藥物藥物治療癥狀治療,2024-04-02,64,（一）飲食治療,應(yīng)當保持充足的飲食以維持能量代謝的平衡和穩(wěn)定避免饑餓，高脂肪低糖飲食在MELAS發(fā)作期需要生酮飲食,2024-04-02,65,Desguerre I, Hully M, Rio M, Na

45、bbout R. Mitochondrial disorders and epilepsy. Rev Neurol (Paris). 2014 May;170(5):375-80.,（二）運動療法,不要在空腹或饑餓狀態(tài)下過度活動或用腦，其時間控制在12小時內(nèi)，防止誘發(fā)代謝危象。有氧耐力鍛煉提高肌病患者的肌力以及降低mtDNA突變比例，有利。一般從低強度短時間的鍛煉開始，逐漸增加鍛煉的強度和持續(xù)時間，發(fā)熱、肌肉疼

46、痛、肌肉痙攣都不宜鍛煉。,2024-04-02,66,Tarnopolsky MA. Exercise as a therapeutic strategy for primary mitochondrial cytopathies. J Child Neurol. 2014 Sep;29(9):1225-34.,（三）慎用藥物,①抗病毒藥物，拉米夫定、替比夫定和齊多夫定等；②干擾素類藥物；③心血管藥物，利多

47、卡因、卡維地洛、奎尼丁、異丙腎上腺素、氯吡格雷、阿司匹林和瑪多明；④抗腫瘤藥物，異環(huán)磷酰胺、卡鉑；⑤大劑量長時間糖皮質(zhì)激素；⑥抗菌素，利福平、氨基糖甙抗菌素、氯霉素、阿霉素、四環(huán)素；⑦他汀類藥物；⑧雙胍類降糖藥物；⑨抗癲癇藥物，魯米娜、苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、乙琥胺、唑泥沙胺、加巴噴丁、氨己烯酸、丙戊酸鈉、苯巴比妥。,2024-04-02,67,Guan MX. Mitochondrial 12S rRNA mutations as

48、sociated with aminoglycoside ototoxicity. Mitochondrion. 2011; 11: 237-245.,（四）針對線粒體的藥物治療,1、抗氧化、清除自由基類：①醌類藥物，輔酶Q10和艾地苯醌，分次隨餐服用, 大劑量的艾地苯醌主要用于HLON早期；② 維生素E。2、補充代謝輔酶類：①瓜氨酸和精氨酸,主要用于MELAS；②亞葉酸，主要用于KSS治療；③維生素B1，對丙酮酸脫氫酶缺陷的患者有較

49、好療效，對呼吸鏈酶復(fù)合體I缺陷的線粒體病也有治療效果；④維生素B2，對二氫硫辛酰胺脫氫酶缺陷導(dǎo)致的線粒體肌病有效，單純呼吸鏈復(fù)合體II缺陷的患兒尤其有效。,2024-04-02,68,線粒體病常用藥物,2024-04-02,69,（五）癥狀性治療,1、癲癇的治療2、心臟病治療3、手術(shù)治療,2024-04-02,70,1、癲癇的治療,與其它病因?qū)е碌陌d癇的治療原則基本一致拉莫三嗪、苯二氮卓類、托吡酯和左乙拉西坦均可用于線粒體病患者的

50、癲癇治療拉莫三嗪和左乙拉西坦為治療MERRF的一線藥物,2024-04-02,71,Desguerre I, Hully M, Rio M, Nabbout R. Mitochondrial disorders and epilepsy. Rev Neurol (Paris). 2014 May;170(5):375-80.,2、心臟病治療,行心臟起搏器治療患室性心動過速或肥厚性心肌病伴嚴重低血壓的患者，可安裝

51、植入式心臟復(fù)律除顫器存在冠狀動脈病變或外周血管硬化的患者需行血管介入治療,2024-04-02,72,Meyers DE, Basha HI, Koenig MK. Mitochondrial cardiomyopathy: pathophysiology, diagnosis, and management. Tex Heart Inst J. 2013;40(4):385-94.,3、手術(shù)治療,上瞼下垂以及斜視癥狀，手術(shù)

52、長期效果。環(huán)咽喉肌失遲緩導(dǎo)致KSS出現(xiàn)吞咽困難，切除部分肌肉后可改善。耳聾患者佩戴助聽器無效時可植入耳蝸。心肌病經(jīng)過評估后可以進行心臟移植。患者可以接受全身麻醉。保持電解質(zhì)穩(wěn)定，避免代謝紊亂及酸中毒。術(shù)前禁食期間應(yīng)靜點含糖液以避免出現(xiàn)分解代謝增強，加重線粒體功能障礙,2024-04-02,73,總結(jié),線粒體病依然是一個復(fù)雜而難以診斷的疾病，解決臨床和基因檢查的銜接問題，許多新類型將在大家的努力下不斷被發(fā)現(xiàn)其治療是一個綜合性