藥物合成反應(yīng)第三章 ?；磻?yīng)

1、羧酸為?；瘎?反應(yīng)機理：直接親電?；p分子） L：離去基團 ?；芰^弱的?；瘎┩ǔＲ噪p分子歷程，經(jīng)歷先加成后消除的機理完成?；磻?yīng)。 這類?；瘎┮话惆人帷Ⅳ人狨ズ王０返?。,1,羧酸為酰化劑,影響因素： 總的來講，作為親電酰化，只要能讓親電試劑酰基碳所帶正電荷越多，或者讓被進攻的氧所帶負電荷越多，就能促進?；磻?yīng)的進行。因此本章?；瘎┑幕钚皂樞颍篟COClO4 > RCOBF4 > R

2、COX > RCOOCOR’ > RCOOR’、RCOOH > RCONHR’；被酰化底物活性順序胺>醇、酚>烴。酸堿催化： 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。 酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進攻的基團，從而加速反應(yīng)進行。,1,羧酸為?；瘎?底物結(jié)構(gòu)：作為?；瘎┑聂人?，羧基α位吸電子基越強

3、，羰基碳電子云密度越低，越容易進攻氧原子。所以羧酸的酸性越強，?；芰驮綇?；另外，受到共軛效應(yīng)影響，不飽和脂肪酸、芳香酸的酸性略強于飽和脂肪酸，所以?；芰σ猜詮?。 但需要注意芳香酸羧基的兩個臨位，如果被占據(jù)，則由于位阻問題難以?；?。作為被?；拇?酚，電子云密度越大越好，但結(jié)合位阻因素，結(jié)論是活性順序：甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、芐醇；后三者因易形成穩(wěn)定的碳正離子，容易水解。 此外，酚

4、（包括芳胺），由于共軛導(dǎo)致電子云密度低，必須使用較強酰化試劑。,1,羧酸為?；瘎?反應(yīng)條件：酸催化反應(yīng)，質(zhì)子酸常用濃硫酸、磷酸、無水鹵化氫等，成本低廉。 也可以使用Lewis酸，通常收率高，不發(fā)生重排和加成等副反應(yīng)，特別使用與不飽和酸/醇。,1,羧酸為酰化劑,碳二亞胺類催化劑 通過與羧酸作用，增強羧酸活性，促進?；磻?yīng)。 可與4-二甲氨基吡啶（DMAP）合用，效果更佳！,1,羧酸為?；瘎?偶氮二羧酸二乙酯

5、(DEAD)催化劑 偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦催化，可提升醇的反應(yīng)活性。 1. 由于三苯基膦的位阻，伯醇、仲醇較易生成活性中間體進行反應(yīng)； 2. 反應(yīng)后醇構(gòu)型反轉(zhuǎn)；,1,羧酸酯?；瘎?反應(yīng)機理：雙分子親電酰化影響因素：酸/堿催化 羧酸酯屬弱活性?；瘎枰m當催化。 酸催化可增強羧酸酯（?；?劑）的活性； 堿催化可增強醇（被?；?）的活性； 無論如何催化，酯交換都是

6、 一種平衡，都可用平衡的手 段促進反應(yīng)。,2,羧酸酯?；瘎?底物結(jié)構(gòu) 與羧酸作為?；瘎r相同，羧羰基連有吸電子基對酯交換有利，而醇則連有供電子基有利； 此外，酯的烷氧基對酯交換也有影響，烷氧基上氧的電子云密度越低越好，換句話說，與 羧酸成酯的醇，其酸性越強越好：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5; 由于羧酸甲脂/乙酯 活性尚可，且生成 的低沸點醇可蒸

7、餾 除去，所以常?？?到它們的應(yīng)用。,2,羧酸酯?；瘎?應(yīng)用特點： 普通羧酸酯活性較弱，實際應(yīng)用時還可使用羧酸的活性酯。 直接將下列試劑加入反應(yīng)體系即可，無需單獨分離活性酯成分。 羧酸硫醇酯： 羧酸吡啶酯： 羧酸三硝基苯酯：,2,酸酐做酰化劑,反應(yīng)機理：單分子親電取代 酸酐屬強?；瘎尚纬甚；x子，對醇進行親電取代。 酸酐通常需要催還，常見的條件是質(zhì)子酸、Lewi

8、s酸或吡啶類有機堿。應(yīng)用特點 單一酸酐為?；瘎捎谑惺鬯狒N類很有限，所以應(yīng)用受限。,3,酸酐做?；瘎?混合酸酐的應(yīng)用 三氟乙酸-羧酸混合酸酐，適合于立體位阻較大的醇。 磺酸-羧酸混合酸酐，由于在堿性的吡啶條件下反應(yīng)，特別適合于對酸敏感的叔醇、烯丙醇 和芐醇等。 需要指出的是，三氟乙酸和磺酸自身都是強?；瘎?，為避免它們直接與醇?；?，投料上需 要先與羧酸成酐，再滴加被酰化的醇。,3,酰氯為酰

9、化劑,反應(yīng)機理： 與酸酐類似，酰氯屬強?；噭?，能解離出?；x子進行單分子親電?；Ｓ绊懸蛩兀核釅A催化 通常用Lewis酸或有機堿來催化酰氯的?；拎ゎ愑袡C堿兼具縛酸劑效果；酰氯的結(jié)構(gòu) 與其他?；恢?，能是?；茧娮釉泼芏冉档偷木湍艽龠M反應(yīng)，所以脂肪族酰 氯的活性一般強于芳香族酰氯；應(yīng)用特點1,2-鄰二醇的選擇?；?有機錫催化劑催化位阻小的伯醇?；?；,4,酰氯為?；瘎?非1,2-鄰二醇的選擇酰化 2,3

10、,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇?；?；仲醇的?；?選用常規(guī)的吡啶做催化劑兼縛酸劑位阻更大的酰氯和叔醇，加入氰化銀有助于反應(yīng)，較好的溶劑是六甲基磷酰三胺(HPMA),4,酰胺做?；瘎?應(yīng)用特點 普通酰胺，由于氮原子的供電子效應(yīng)，弱化了?；孽；芰?，所以只有少數(shù)活性酰胺才 能作為?；瘎?，多數(shù)為?；溥蚝腿蜓苌?。 加入少量NBS 還可增強活性！,5,羧酸為?；瘎?總的

11、來說，胺的?；c氧的酰化十分類似，許多機理、條件和方法都一致。反應(yīng)機理：雙分子親電?；?氮的親核性強于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羥基高，但是羧酸能與胺形成鹽，降低 了氮原子的電子云密度，不利于?；?。應(yīng)用特點 活性太弱必須加DCC或CDI等催化劑,1,羧酸酯?；瘎?反應(yīng)機理：與醇的?；嗤?羧酸酯對胺的N-?；梢钥醋鍪酋サ陌苯夥磻?yīng)，與水解類似，存在平衡。應(yīng)用特點 對于反應(yīng)活性較低的原料，可以加入強堿

12、(氨基鈉、丁基鋰以及甲基氯化鎂等)使胺去質(zhì)子 化以增加其親核能力，但要嚴格控制水分； 活性酯同樣適用于N-?；?，多用于多肽和抗生素等的合成。,2,酸酐做?；瘎?反應(yīng)機理：與氧的?；嗤瑧?yīng)用特點 使用環(huán)狀酸酐時， 高溫條件下一般 的雙?；a(chǎn)物。 使用光氣（COCl2)或氯甲酸乙酯等可與羧酸生成混合酸酐。,3,酰氯為?；瘎?反應(yīng)機理：略應(yīng)用特點 反應(yīng)常加入堿，不僅可以中和生成的氯化氫，防止胺生成銨

13、鹽而降低親核能力，有機堿有 時還可以與酰氯生成酰銨鹽，而起到催化作用。 酰胺的氮原子活性很差，但在強堿NaH 的作用下，強行奪取氮上的氫，形成氮 負離子，增加了其電子云密度，使其可 再次酰化。,4,酰胺做?；瘎?應(yīng)用特點 活性酰胺作為?；瘎?，在溫和條件下實現(xiàn)?；?5,芳烴碳的?；?傅克?；磻?yīng)反應(yīng)機理：親電取代 不同反應(yīng)條件決定具體反應(yīng)歷程 ，以酰氯/三氯化鋁為例，親電試劑可以有

14、以下幾種：影響因素?；瘎┑挠绊?常用的?；瘎┌椿钚皂樞蚺帕杏絮｛u、酸酐、酯和羧酸等； a位為叔碳原子的酰鹵由于能脫一氧化碳而常常得到烷基化物；,1,芳烴碳的酰化,?；瘎┑摩?、γ、δ位存在鹵素、羥基、雙鍵或羧基等基團時，可發(fā)生二次烷基化/?；]環(huán)。被酰化物的影響 主要是苯環(huán)的定位規(guī)則 此外，如果烷氧基鄰位?；?，常發(fā)生烷氧基脫烷基化，例如上面的反應(yīng)。,1,芳烴碳的?；?催化劑的影響 常用的催

15、化劑為AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H 和PPA等質(zhì)子酸。 通常情況下，以酸酐和酰鹵為?；瘎r采用Lewis酸催化，而以羧酸為酰化劑時則采用質(zhì)子 酸催化。應(yīng)用特點,1,芳烴碳的酰化,Hoesch反應(yīng)與Gattermann反應(yīng)Hoesch反應(yīng)機理：影響因素被?；铮阂箅娮釉泼芏雀撸幢江h(huán)上一定要有2個供電子基（一元酚?；谘跎希?。,1,芳

16、烴碳的?；?腈的結(jié)構(gòu) 腈基電子云密度越低反應(yīng)越容易，所以脂肪腈活性大于芳香腈；吸電子基越多活性越好。 由于腈的活性很強，二氯乙腈可以與無活化的苯環(huán)發(fā)生Hoesch反應(yīng)。應(yīng)用特點 BCl3可以催化一元酚和苯胺在其鄰位?；?，也能催化芳香腈發(fā)生Hoesch反應(yīng)。,1,芳烴碳的?；?Gattermann反應(yīng) Gattermann反應(yīng)可看做是Hoesch反應(yīng)的特例，使用氰化氫來?；辑h(huán)，最終得芳醛。,1,芳烴碳的酰化

17、,Vilsmeier-Haack反應(yīng) Vilsmeier-Haack反應(yīng)，是以二取代甲酰胺/三氯氧磷為?；瘎?，對芳烴進行的甲?；磻?yīng)。反應(yīng)機理應(yīng)用特點 苯環(huán)上帶有一個供電子基即可反應(yīng)，?；瘎┒酁镈MF等甲酰胺。,1,芳烴碳的?；?Reimer-Tiemann反應(yīng) 芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。應(yīng)用特點 反應(yīng)收率一般不高，且主要以鄰位為主，但如果采用β-環(huán)糊精（ β-

18、CD）為催化劑則以對位 產(chǎn)物為主。 此外，光照條件下Reimer-Tiemann反應(yīng)也能以自由基機理發(fā)生。,1,少量,烯烴碳的烴化,反應(yīng)機理：?；x子對雙鍵的加成再消除 由于反應(yīng)條件與傅克?；嗨?，因此該反應(yīng)可看做脂肪碳原子上的傅克反應(yīng)。應(yīng)用特點 制備α，β-不飽和酮 由于碳正離子中間體穩(wěn)定性因素，酰基引入到烷基取代較少的一側(cè)。 炔烴的酰化，效果為?；凹映伞?。,2,羰基α 位的烴化,活性

19、亞甲基的?；磻?yīng)機理：應(yīng)用特點 直接產(chǎn)物若是三羰基化合物，則其通常都不是最終產(chǎn)物！因為羰基相互影響，增加了對方 的反應(yīng)活性，后果是若酯水解成了羧酸，則加熱往往脫羧；酯沒水解，則另一個酮羰基則 易受到親核進攻，使該側(cè)的?；撀洹?3,羰基α 位的烴化,又如：,3,羰基α 位的烴化,Claisen酯縮合反應(yīng)和Diechmann反應(yīng)反應(yīng)機理： 含有α-氫的酯在金屬鈉或醇鈉等堿性縮合劑作用下發(fā)生縮合，失去一分子