藥物合成?；磻?yīng)

1、第三章 ?；磻?yīng) Acylation Reaction,概 述,1 定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng),2 分類： 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋?氧酰化、氮?；?、碳?；? 用途：藥物本身有酰基 活性化合物的必要官能團(tuán) 結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物（如棕櫚酸氯霉素） 羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù)，官能團(tuán)轉(zhuǎn)化,,硝苯地平,氟哌啶醇,概 述常用的?；噭?常用的?；噭?

2、第一節(jié) ?；磻?yīng)機(jī)理,?；瘷C(jī)理：親電反應(yīng)機(jī)理（1）單分子反應(yīng)歷程 （強(qiáng)?；瘎┤珲｛u、酸酐）（2）雙分子反應(yīng)歷程 （弱?；瘎┤玺人帷Ⅳ人狨ィ?（3）?；瘎?qiáng)弱順序,反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于Z的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，Cl- 是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿。∴ RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2

3、 ＞RCONR2′ R: R為吸電子基團(tuán)有利于進(jìn)行反應(yīng)； R為給電子基團(tuán)不利于反應(yīng) R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行,（4）被?；锏幕钚?根據(jù)上述的反應(yīng)機(jī)理可以看出，作為被?；镔|(zhì)來講，無(wú)疑其親核性越強(qiáng)越容易被?；?。具有不同結(jié)構(gòu)的被酰化物的親核能力一般規(guī)律為：RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH,第二節(jié) 氧原子的?；磻?yīng),是一類形成羧酸酯的反應(yīng)

4、 是羧酸和醇的酯化反應(yīng) 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響 伯醇(芐醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇,1、 羧酸為?；瘎?提高收率: (1)增加反應(yīng)物濃度 (2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3)共沸除水、添加脫水劑或分子篩除水。（無(wú)水 CuSO4， 無(wú)水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度

5、 (2)催化劑(降低活化能),催化劑(1)質(zhì)子酸催化法: 無(wú)機(jī)酸：濃硫酸,氯化氫氣體, 有機(jī)酸：苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等簡(jiǎn)單，但對(duì)于位阻大的醇及叔醇容易脫水。,例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成,例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成,(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) (3)酸性樹脂(Ves

6、ley)催化法: 采用強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法,(4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺,（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）,2、羧酸酯為?；瘎?,活性酯的應(yīng)用 （了解）,酸催化和堿催化機(jī)理：,2、羧酸酯為?；瘎?例：局麻藥丁卡因,2)羧酸酯為酰化劑 例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成,3、酸酐為?；瘎?① H+ 催化,② Lewis酸催化,③堿催化（縛酸劑） : 無(wú)機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、 Na

7、OH) ；有機(jī)堿：吡啶， Et3N,復(fù)習(xí)題,1、下列化合物按羰基活性大小排序,2、下列化合物按親核性大小排序,3、酸酐為?；瘎?例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成,3、酸酐為?；瘎?混合酸酐的應(yīng)用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）,3、酸酐為?；瘎?混合酸酐的應(yīng)用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的醇的酯化）例,3、酸酐為?；瘎?混合酸酐的應(yīng)用 ②羧酸-磺酸混合酸酐 ③

8、羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,4、酰氯為酰化劑(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇) Lewis酸催化堿催化,4、酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例,叔醇的酰化,5)酰胺為?；瘎?活性酰胺),,二、 酚的氧?；?用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯,第三節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng),比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣,一 脂肪胺的N-酰化,?；瘎┓N類與強(qiáng)弱順序： RCOCl＞ RCOOCOR ＞RCOOR'＞

9、RCONHR' ＞RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑颍核?，RCOOH與 RNH2反應(yīng)最佳催化劑：DCC、CDI、POCl3被?；慕Y(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺,1 羧酸為酰化劑,2 羧酸酯為?；瘎├?例,3 酸酐為酰化劑,如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?例,4 酰氯為酰化劑,5 酰胺為?；瘎?例p109,二、芳胺N-?；?——引入永久性酰基。是合成許

10、多藥物時(shí)常用的反應(yīng)?例1　撲熱息痛（對(duì)羥基乙酰苯胺）的合成（一種解熱鎮(zhèn)痛藥），其制備經(jīng)過乙酰基化反應(yīng),第四節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-?；?碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng),1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克?；磻?yīng),F-C反應(yīng)的影響因素(1)酰化劑的影響：酰鹵﹥酸酐﹥羧酸、酯,含有芳基的酰化劑，易發(fā)生分子內(nèi)酰化而得環(huán)酮,用環(huán)狀酸酐作?；瘎芍迫》减Ｖ舅?，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳酮衍生物,(2）

11、被?；锏挠绊懀娮有?yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)③有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)?再反應(yīng)④導(dǎo)入一個(gè)酰基后，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng),⑤芳雜環(huán)⑥立體效應(yīng),（3）催化劑的影響 （4）溶劑的影響 CCl4, CS2。惰性溶劑最好選用.,復(fù)習(xí)題,1、縮寫

12、 Cbz CDI DCC2、,,,,2 Hoesch反應(yīng)（間接?；?)酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用?影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）,最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴） 可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催

13、化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH==NH·HCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好,3 Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例) 芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應(yīng)。,,4 Vilsmeier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷催化芳環(huán)甲酰化的反應(yīng),目的是要增大碳正離子的活性,,,影響因素：(1)

14、被酰化物：芳環(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑） 例,N,N-二甲基甲酰胺,5 Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。,第四節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng),脂 肪 族 碳,二、烯烴的C-?；?,機(jī)理,三 羰基α位C-?；?1 活性亞甲基化合物的C-?；?吸電子基團(tuán),※脫乙?；磻?yīng),例子,例：氯苯乙

15、酮(氯喘定的合成中間體)的制備,2 酮及羧酸衍生物的α-C?；?（1）a Claisen反應(yīng),影響因素：i）ii ),iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響 不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含α -H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α -H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5,例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成,,（1）b Die