藥物設(shè)計(jì)合成

1、1,藥物設(shè)計(jì)合成,凡是什么都知道的肯定是個(gè)騙子,2,1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea,3,一、合成的目的和要求,通過一定的反應(yīng)，使原來分子中某一個(gè)或幾個(gè)化學(xué)鍵斷裂，同時(shí)形成一個(gè)或幾個(gè)新的化學(xué)鍵，從而使分子發(fā)生轉(zhuǎn)變或?qū)讉€(gè)小分子連接起來。,1 合成的步驟越少越好 2 每步的產(chǎn)率越高越好 3 原料越便宜越好,1. 合成的

2、目的：,2. 合成的要求：,4,二、藥物合成的主要手段,1 官能團(tuán)的引入2 官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換3 碳架的建造,（1） 碳鏈的增長（2） 碳鏈的縮短（3） 碳架的重組（4）環(huán)的閉合和打開,5,（1） 碳鏈增長的方法,1. 金屬有機(jī)化合物與鹵代烷的偶聯(lián)反應(yīng)2. 金屬有機(jī)化合物與羰基，氰基的加成反應(yīng)3. 金屬有機(jī)化合物與環(huán)氧化合物的開環(huán)反應(yīng)4. 各類縮合反應(yīng)5. 炔烴, 芳環(huán), 酮, 酯等的烷基化和酰基化反應(yīng)

3、6. 酮的雙分子還原7. 酯的雙分子還原8. 環(huán)加成反應(yīng)9. 烯烴的羰基化反應(yīng),6,1. 醇醛縮合2. Claisen 縮合反應(yīng)3. 酯縮合反應(yīng)（Claisen-Schmidt 縮合）4. Mannich 反應(yīng)5. Knoevenagel 反應(yīng)6. Darzens 反應(yīng)7. Reformatsky 反應(yīng)8. Benzoin 縮合反應(yīng)9. Perkin 反應(yīng)10. Wittig

4、反應(yīng)11. Michael 加成反應(yīng)12. Robinson 縮環(huán)反應(yīng),重要的縮合反應(yīng)包括：,7,（2） 碳鏈縮短的方法,1. 一元羧酸的脫羧反應(yīng)2. 二元羧酸的脫羧脫水反應(yīng)3. 烯,炔,酮,芳烴側(cè)鏈,?-二醇和?-羥基醛,酮的氧化斷裂反應(yīng)4. 甲基酮的鹵仿反應(yīng)5. 酰胺的 Hofmann 降解反應(yīng)6. Curtius 重排反應(yīng)7. Schmidt 重排反應(yīng)8. 環(huán)加成的逆反應(yīng)9.

5、 ?-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解10. 酯縮合的逆反應(yīng)11. 酯的熱裂12. 黃原酸酯的熱裂13. 四級銨鹽的熱裂 (Hofmann 消除) 14. 氧化胺的 Cope 消除反應(yīng),8,（3） 碳架的重組,1. Wegner-Meerwein 重排2. 頻哪醇 (Pinacol) 重排3. 異丙苯氧化重排4. Bechmann 重排5. Favosky 重排6. Baeyer-Villi

6、ger 氧化重排7. Hofmann 重排8. 聯(lián)苯胺重排9. Benzilic acid重排10. Claisen 重排11. Fries 重排12. Cope 重排,9,（4）環(huán)的閉合和打開,三元環(huán)： 1）丙二酸酯與1,2-二鹵代烷的烷基化反應(yīng) 2）烯烴和卡賓的反應(yīng)四元環(huán)： 1）丙二酸酯與1,3-二鹵代烷的烷基化反應(yīng)

7、 2）烯烴光二聚的反應(yīng)五元環(huán)： 1）狄克曼關(guān)環(huán)反應(yīng) 2）1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng) 3）丙二酸酯與1,4-二鹵代烷的烷基化反應(yīng)六元環(huán)： 1） Diels-Alder 反應(yīng) 2） 苯環(huán)的還原 反應(yīng)

8、 3） 酯的烷基化反應(yīng)更大的環(huán)系：1）分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng) 2）酮醇縮合反應(yīng),環(huán)的打開與切斷碳鏈的手段類似。,10,藥物化學(xué)家們在分離出一種新的天然有機(jī)化合物以后，往往是先大量研究它們的性質(zhì)，然后再制定合成計(jì)劃的,11,三、解決合成的幾種策略,1. 由原料決定的有機(jī)合成策略2. 由化學(xué)反應(yīng)決定的有機(jī)合成策略3. 由目標(biāo)產(chǎn)物決定的有機(jī)合成策略-逆合成分析法,原料,反應(yīng),產(chǎn)物,12,

9、1. 由原料決定有機(jī)合成的策略,起始原料→反應(yīng)→目標(biāo)分子 (目標(biāo)具有多樣性）在藥物的研究工作中，需要制備一系列的同系物或合成一系列類似物，從中選出效果較好的化合物和有效的基本結(jié)構(gòu)。,13,百浪多息（Prontosil）,,,,,,14,2. 由化學(xué)反應(yīng)決定合成目標(biāo)的策略,反應(yīng)→目標(biāo)分子（目標(biāo)具有新穎性）→起始原料有時(shí)候在實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究工作中會(huì)發(fā)現(xiàn)一些意料之外的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)很特殊而又與某些天然有機(jī)

10、物的結(jié)構(gòu)相似。,15,,16,17,3. 由目標(biāo)產(chǎn)物決定的有機(jī)合成策略-逆合成分析法,目標(biāo)分子 （目標(biāo)具有確定性）→反應(yīng)→起始原料,E. J. Corey (Harvard University) 1990年,諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng). 1960s提出基于化學(xué)反應(yīng)知識的反合成分析理論1960-現(xiàn)在,90%以上的重要目標(biāo)有機(jī)合成均遵循反合成分析理論,18,反向合成分析,逆合成原理是以合成子概念和切斷法為基礎(chǔ)，從目標(biāo)化合物出發(fā)；通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)換或鍵的切斷

11、；去尋找一個(gè)又一個(gè)前體分子（合成子），直至前體分子為最易得的原料為止，這是完成合成設(shè)計(jì)的一條有效途徑。,逆合成分析過程包括：1 識別目標(biāo)分子：2 對目標(biāo)分子進(jìn)行逆向分析；3 制定合成路線,19,常用術(shù)語:,切斷：一種分析法，這種方法是將分子中的一個(gè)鍵切斷使目標(biāo)分子轉(zhuǎn)變成為一種可能的原料官能團(tuán)互換：把一個(gè)官能團(tuán)換寫成另一個(gè)官能團(tuán), 以使切 斷成為可能的一種方法；通常用FGI表示合成等價(jià)物：一種能起合成子作用的試劑。合

12、成子常由于其本身太不穩(wěn)定而不能直接使用合成子：在切斷時(shí)所得出的概念性的分子碎片，通常是個(gè)離子目標(biāo)分子：最終要合成的分子；通常用TM表示,20,四、逆合成原理舉例,例一：用三個(gè)或三個(gè)碳以下的有機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成：,逆合成分析：,21,合成路線：,無水醚,無水醚,22,例二：用四個(gè)或四個(gè)碳以下的有機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成：,逆合成分析：,23,合成路線：,無水醚,24,例三：用苯和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成：,逆合成分析：,25,合

13、成路線：,濃H2SO4,濃,26,例四：用苯和二個(gè)或二個(gè)碳以下的有機(jī)原料和無機(jī)試劑合成：,逆合成分析：,27,合成路線：,28,例五：用三個(gè)或三個(gè)碳以下的有機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成：,逆合成分析：,29,合成路線：,30,例六：用環(huán)己醇作原料合成以下化合物：,逆合成分析：,31,合成路線：,無水醚,無水醚,32,例七 用不超過二個(gè)碳的簡單有機(jī)原料或苯合成下列化合物：,逆合成分析：,33,合成路線：,無水醚,34,例八 用不超過

14、四個(gè)碳的簡單有機(jī)原料合成下列化合物：,逆合成分析：,35,合成路線:,36,例九 用環(huán)己烯和二個(gè)碳的簡單有機(jī)原料合成下列化合物：,逆合成分析：,37,合成路線:,思考題: 如何制備下列化合物:,38,例十 用苯和四個(gè)碳以下的簡單有機(jī)原料合成下列化合物：,39,逆合成分析：,40,合成路線:,H+,41,五、天然產(chǎn)物全合成實(shí)戰(zhàn)訓(xùn)練(自學(xué)),1. 角鯊烯的合成,42,逆合成分析：,43,逆合成分析：,44,全合成路線：,45,4

15、6,47,2. 雌酮激素的合成,48,逆合成分析：,49,50,逆合成分析：,51,全合成路線：,52,?,53,54,拆分,55,六、總結(jié),反合成分析的核心問題是轉(zhuǎn)化：1）碳-碳鍵的轉(zhuǎn)化分拆（disconnection）聯(lián)接（connection）重排（rearrangement）2）官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化變換（interconversion）（FGI）引入（addition）（FGA）消除（removal）（FGR）,