藥物合成控制方法與策略

1、第十章 藥物合成控制方法與策略,藥物合成的控制問題： 在底物分子的特定位置上進(jìn)行特定的反應(yīng)，即在復(fù)雜分子的合成過程中，若分子中有兩個或多個反應(yīng)活性中心時，使反應(yīng)試劑按預(yù)期的設(shè)想只進(jìn)攻某一部位或官能團(tuán)。,使藥物合成反應(yīng)具有控制性的三種策略： 一、選擇性反應(yīng)的利用； 二、導(dǎo)向基的應(yīng)用，包括活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基 等導(dǎo)向基的應(yīng)用； 三、潛在官能團(tuán)的應(yīng)用。,,10.1 選擇性反應(yīng)

2、的利用 反應(yīng)的選擇性（selectivity） ——是指在某一給定條件下同一底物分子的不同位置或方向上都可能發(fā)生反應(yīng)時生成幾種不同產(chǎn)物的傾向性。,選擇性合成反應(yīng)的類型,化學(xué)選擇性區(qū)域選擇性立體選擇性,,合成反應(yīng)選擇性的影響因素：反應(yīng)物或官能團(tuán)特定的結(jié)構(gòu)環(huán)境（構(gòu)造、構(gòu)型、構(gòu)象環(huán)境）2. 特定的反應(yīng)試劑；3. 特定的催化劑；4. 特定的反應(yīng)介質(zhì)——反應(yīng)的pH值5. 特定的反應(yīng)溶劑6. 反應(yīng)溫度,9.1.

3、1 化學(xué)選擇性的利用 化學(xué)選擇性（chemoselectivity） ——是指不使用保護(hù)或活化等策略，使分子中多個相同或不同官能團(tuán)發(fā)生某一個反應(yīng)的傾向性，也就是指反應(yīng)試劑對不同官能團(tuán)或處于不同結(jié)構(gòu)環(huán)境下的相同官能團(tuán)的選擇性反應(yīng)。,（1）親電加成化學(xué)選擇性： 烯鍵 　＞ 　炔鍵 （2）親核加成化學(xué)選擇性： 烯鍵 ?。肌?炔鍵 （3）氧化反應(yīng)化學(xué)選擇性： 烯鍵　 ＞ 炔鍵 （4）還原反應(yīng)化學(xué)選

4、擇性： 烯鍵 　＜ 炔鍵,10.1.1.1 不同官能團(tuán)的選擇性1．烯鍵與炔鍵的選擇性反應(yīng),2．常見官能團(tuán)的選擇還原,各種官能團(tuán)被還原的活性次序為:,利用官能團(tuán)催化氫化的活性差異，可實現(xiàn)不同官能團(tuán)共存時的選擇性還原。例如：,化學(xué)選擇性催化氫化不僅與催化劑相關(guān)，也與反應(yīng)溫度相關(guān)，一般說來，反應(yīng)溫度愈高化學(xué)選擇性愈差。,還原劑的化學(xué)選擇性 金屬氫化物L(fēng)iAlH4活性高，但選擇性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物還原成醇（或胺）。而

5、NaBH4活性差一些，但選擇性較高，尤其是對酰氯、醛、酮的還原較快，而對酯和硝基化合物幾乎不起作用。例如：,醛和酮的選擇性還原:一般情況下醛基的活性比酮基高一些，在特定的條件下醛基可優(yōu)先反應(yīng)，而在另外一些情況下也可使酮基優(yōu)先還原。例如：,3．選擇性?；噭┑幕钚源涡?常見的酰化劑反應(yīng)活性大小順序如下： RCOCl ≌ RCH=C=O > (RCO)2O > RCO2Ph > RCO2R¹ &

6、gt; RCOOH > RCONHR¹ 當(dāng)兩種?；泊嬗谕环肿訒r，活性較高的?；鶅?yōu)先反應(yīng)。若想讓活性較低的?；磻?yīng)，需先把它轉(zhuǎn)化為活性更高的?；龠M(jìn)行反應(yīng)。例如：,由于羧酸衍生物的胺解比醇解容易，因此當(dāng)分子中同時存在氨基和羥基時，?；磻?yīng)將優(yōu)先發(fā)生在氨基上。例如，撲熱息痛的合成就是利用這一化學(xué)選擇性反應(yīng)。,10.1.1.2 處于不同結(jié)構(gòu)環(huán)境的相同官能團(tuán)的選擇性 1. 羥基的選擇性反應(yīng)伯醇羥基被氧化活性

7、＞　酚羥基,伯醇羥基被氧化活性 ＞　仲醇羥基,1°OH＜2°OH的逆向選擇性氧化劑: Ph3C+BF4-,同一種羥基（如均為仲醇羥基），也可以因其構(gòu)造或空間環(huán)境的不同而發(fā)生化學(xué)選擇性反應(yīng)。例如：,烯丙位羥基活性較高，在其他羥基存在下可被優(yōu)先選擇氧化。例如：,酚羥基由于受芳環(huán)的影響使羥基氧的親核性降低，故酚羥基的?；话惚却剂u基困難，例如對羥基苯甲醇用乙酸酐/吡啶?；瘯r，?；磻?yīng)優(yōu)先發(fā)生在醇羥基上。然而，若改用劉易

8、斯酸（如BF3·Et2O）催化,則?；磻?yīng)發(fā)生在低活性的酚羥基上。,此處化學(xué)選擇性的改變是由于醇羥基比酚羥基更容易與劉易斯酸形成絡(luò)合物（RO+→BF3-），致使醇羥基的酰化反應(yīng)受阻，酰化反應(yīng)選擇性發(fā)生在酚羥基上。,,,,2.羰基的選擇還原 羰基也會因其還原劑或化學(xué)環(huán)境的不同而發(fā)生選擇性的還原反應(yīng)。例如:,飽和酮優(yōu)先還原,不飽和酮優(yōu)先還原,空阻小的酮優(yōu)先還原,3 氨基的選擇性?；?當(dāng)脂肪胺和芳胺共存時，可通

9、過調(diào)節(jié)溶液的pH來進(jìn)行選擇性單酰化。例如：,10.1.1.2 兩個完全相同官能團(tuán)的選擇性　　　　1.選擇性試劑的利用,硫氫化鈉（銨）、硫化物以及二氯化錫都是還原芳環(huán)上硝基的選擇性還原劑，不僅像上例中有數(shù)目上的選擇性，還有芳環(huán)位置上的區(qū)域選擇性。例如：,2. 利用環(huán)酐合成 對稱和不對稱的環(huán)酐作為?；瘎r，因其中一個?；l(fā)生親核反應(yīng)后，另一個?；D(zhuǎn)化為活性較低的羧基(或羧酸鹽)，因而可以利用環(huán)酐的單點?；磻?yīng)合成二元酸的不對稱羧酸衍

10、生物。,丁二酸氫乙酯,例1：由丁二酸合成丁二酸氫乙酯。,例1：由 合成,例3： 由 合成化合物,10.1.2 區(qū)域選擇性 區(qū)域選擇性（regioselectivity）——是指試劑對底物分子中兩種不同部位的進(jìn)攻，從而生成不同位置異構(gòu)產(chǎn)物的選擇情況，亦即使某個官能團(tuán)化學(xué)環(huán)境中的某個特定位置起反應(yīng)而其他位置不受影響的傾向性。如酮基的兩個α-位，不對稱環(huán)氧乙烷衍生物兩側(cè)位置上的選擇反應(yīng)以及α,β-

11、不飽和體系的1,2-和1,4-加成反應(yīng)等。 區(qū)域選擇性規(guī)律：如不對稱烯烴親電加成的馬氏規(guī)則、鹵代烴和醇類化合物的分子內(nèi)消除反應(yīng)中查依采夫規(guī)則、季銨堿熱消除反應(yīng)中的霍夫曼規(guī)則、芳香環(huán)親電取代反應(yīng)的定位規(guī)則。,,介質(zhì)的酸堿度對不對稱酮反應(yīng)區(qū)域的影響：,10.1.2.1 酮的區(qū)域選擇性反應(yīng) 具有兩個不同α-碳的不對稱酮若在某一端的β-位上引入吸電子基，會使酮的α-位的亞甲基活化并優(yōu)先發(fā)生親核反應(yīng)，從而得到區(qū)域選擇性反應(yīng)的

12、目的。,堿性介質(zhì)中反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較少的α-碳上；酸性介質(zhì)中反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較多的α-碳上。,合成：,10.1.2.2 Diels-Alder反應(yīng)的區(qū)域選擇性不對稱雙烯體與不對稱親雙烯體的Diels-Alder反應(yīng)具有“鄰、對位”定位的區(qū)域選擇性。例如：,分析：,1.0.1.2.2 α,β-不飽和羰基化合物的區(qū)域選擇性反應(yīng) α,β-不飽和羰基化合物的1,2-和1,4-加成反應(yīng)在區(qū)域上形成兩種選擇性產(chǎn)物。,α

13、,β-不飽醛和酰氯傾向于直接加成(1,2-加成)，而相應(yīng)的酮和酯多半傾向于Micheal加成(1,4-加成)；強堿性親核試劑如RLi、NH2、RO-、H-等傾向于直接加成，而弱堿性親核試劑如R2CuLi、RS-、RNH2及穩(wěn)定碳負(fù)離子傾向于Micheal加成。格氏試劑RMgX的1,2-加成和1,4-加成的區(qū)域選擇性較差。但這些規(guī)律不很可靠。,,使用Cu(Ⅰ)作催化劑能使格氏試劑或RLi按1,4-加成進(jìn)行，它能催化邁克爾加成，而不能催化與

14、酮的直接加成。,烯鍵的選擇性還原：,立體選擇性反應(yīng) ——是指可能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)產(chǎn)物但實際上主要生成其中一種異構(gòu)體的反應(yīng)。,10.1.3 立體選擇性與立體專一性 如何控制產(chǎn)物的立體構(gòu)型是設(shè)計合成路線考慮的重要問題?？刂颇繕?biāo)分子立體構(gòu)型的策略就是正確的應(yīng)用立體選擇性反應(yīng)。,立體專一性反應(yīng) ——由具有立體異構(gòu)的反應(yīng)物參與的立體選擇性反應(yīng)稱為立體專一性反應(yīng)。,立體選擇性反應(yīng)的類型,順反異構(gòu)立體選擇性反應(yīng)對

15、映異構(gòu)立體選擇性反應(yīng)非對映異構(gòu)立體選擇性反應(yīng),,,Lindlar催化劑：Pd-BaSO4-喹啉P-2型Ni：在乙醇中制備的硼化鎳Ni2B（在水中制備的硼化鎳為P-1型Ni） P-2Ni催化活性小于P-1Ni,但立體選擇性高 醛或酮經(jīng)Wittig反應(yīng)生成烯烴的立體化學(xué)與葉立德的性質(zhì)有關(guān)，穩(wěn)定的葉立德以E型產(chǎn)物為主，不穩(wěn)定葉立德主要生成Z型產(chǎn)物。溶劑也是影響產(chǎn)物順反異構(gòu)的重要因素（詳見第2章

16、）。,10.1.3.1 雙鍵順/反立體選擇性控制 雙鍵順反異構(gòu)的選擇控制主要有兩種控制：一種是通過炔烴的立體控制還原，另一種是通過Wittig反應(yīng)控制。,雙烯體的立體結(jié)構(gòu)也保留到產(chǎn)物當(dāng)中。例如：,10.1.3.2 Diels-Alder反應(yīng)的立體選擇性 Diels-Alder反應(yīng)中，順式親雙烯體給出順式產(chǎn)物，反式的親雙烯體給出反式產(chǎn)物。,10.1.3.3 2＋2環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性 2＋2光環(huán)加成

17、反應(yīng)與Diels-Alder反應(yīng)一樣，兩個反應(yīng)物的立體化學(xué)通常重現(xiàn)于產(chǎn)物中（詳見于第4章）。下面僅舉一例說明：,10.1.3.4 烯烴順反異構(gòu)體在加成反應(yīng)中的立體選擇性 鏈狀或環(huán)狀烯烴在各類加成反應(yīng)中因加成反應(yīng)的歷程不同而呈現(xiàn)不同的立體選擇性和立體專一性。,具有順反異構(gòu)的烯烴反應(yīng)物在上述立體選擇性加成反應(yīng)呈現(xiàn)其立體專一性，一般說來，在順式立體選擇性加成反應(yīng)中，它們呈現(xiàn)“順赤反蘇”的立體專一性；在反式立體選擇性加成反應(yīng)中，它們呈現(xiàn)

18、“順蘇反赤”的立體專一性。,烯烴在催化氫化反應(yīng)、與OsO4或冷稀KMnO4的鄰二羥基化反應(yīng)及硼氫化－氧化反應(yīng)中呈現(xiàn)順式加成的立體選擇性； 烯烴在與Br2、I2、HOBr、HOI、ICl、IBr、BrCld 親電加成反應(yīng)、與過氧酸的氧化－水解反應(yīng)中呈現(xiàn)反式加成的立體選擇性。,,反式加成規(guī)律： “順蘇反赤”,順式加成規(guī)律： “順赤反蘇”,練習(xí),指出下列反應(yīng)到選擇性類別：,化學(xué)區(qū)域立體,練習(xí),指出下列反應(yīng)到選擇性類

19、別：,區(qū)域,區(qū)域，化學(xué),區(qū)域，化學(xué),,,10.2.1 活化導(dǎo)向基 由于引入導(dǎo)向基，分子中的某一部位比其他部位更容易發(fā)生反應(yīng)，即此時導(dǎo)向基所起的作用是活化和定位導(dǎo)向雙重作用。,10.2 導(dǎo)向基的應(yīng)用 對一些無法進(jìn)行直接選擇的官能團(tuán)，常常在反應(yīng)前引入某種控制基團(tuán)來促使選擇性反應(yīng)的進(jìn)行，待反應(yīng)結(jié)束后再將它除去，這種預(yù)先引入的控制基團(tuán)叫做導(dǎo)向基，它的作用是用來引導(dǎo)反應(yīng)按需要、有選擇地進(jìn)行，它包括活化基、鈍化基、阻斷基、保護(hù)基

20、等。一個好的導(dǎo)向基應(yīng)該既容易接上去又容易去掉。這種控制因素的引入，一旦達(dá)到目的后又要除去，即在整個合成過程中增加了“引入”和“除去”兩個步驟，從這個意義上講，運用導(dǎo)向基的“效率”較差。因此，這種控制因素是不得已才使用的一種方法。,例1：1,3,5-三溴苯的合成。 分析：要想在苯環(huán)上直接溴代是不能獲得目標(biāo)分子的，因為當(dāng)一個溴原子取代后，第二個溴原子不能進(jìn)入它的間位；而且溴原子是鈍化苯環(huán)的取代基，當(dāng)?shù)谝粋€溴取代后，第二、三個溴的取代

21、就變得較難。此時應(yīng)考慮使用活化導(dǎo)向基。,合成：,,合成：,例2：化合物 的合成。分析：目標(biāo)分子是一個甲基酮，可以考慮用丙酮為原料來合成。但若選用乙酰乙酸乙酯為原料效果會更好，因為相對于丙酮而言，乙酰乙酸乙酯本身就帶一個活化導(dǎo)向基——酯基，能使反應(yīng)定向進(jìn)行，而且乙酰乙酸乙酯又非常易于制得。.,合成：,10.2.2 鈍化導(dǎo)向基與活化導(dǎo)向基正好相反，鈍化導(dǎo)向基起鈍化官能團(tuán)的作用，使反應(yīng)停留在某一階段。,例： 對

22、溴苯胺的合成。分析：如果用苯胺直接溴代，將會有鄰、對位的多溴代產(chǎn)物生成。因此，需要先將強定位基氨基鈍化，同時又不能改變其定位作用。此時如果把氨基（－NH2）轉(zhuǎn)變成乙酰氨基（－NHCOCH3），再進(jìn)行溴代，即可獲得目標(biāo)分子。這是因為－NHCOCH3是一個比－NH2活性低的鄰對位定位基，此時溴代主要產(chǎn)物是對溴乙酰苯胺。最后水解除去乙?；?10.2.3 阻斷基 阻斷基（blocking group）也是一種導(dǎo)向基它的引入可以使反應(yīng)

23、物分子中某一可能優(yōu)先反應(yīng)的活性部位被封閉，目的是讓分子中其他活性較低的部位發(fā)生反應(yīng)并能順利引入所需要的基團(tuán)，等目的達(dá)到后再除去阻斷基。常用的阻斷基有－SO3H、－COOH、－C(CH3)3，－X等，它們是通過封閉某些特定位置來起導(dǎo)向作用的。,例1：鄰硝基苯胺的合成分析：氨基是強活化苯環(huán)的鄰對位定位基，要想獲得鄰位取代的硝基苯胺須考慮將對位封閉，當(dāng)鄰位硝化以后再除去對位的阻斷基。通常選用—SO3H作為阻斷基。,評價：此合成路線使用了鈍化導(dǎo)

24、向和阻斷導(dǎo)向雙重控制手段。,例2：試設(shè)計2,6-二氯苯酚的合成路線 分析：與上例同樣的原因，本題也須使用阻斷基，因為芳環(huán)上的傅-克反應(yīng)是可逆的，在此選用叔丁基作為阻斷基。,合成：,例 3：試合成4－溴-1,3-苯二酚。 分析：合成此目標(biāo)分子的起始原料應(yīng)為間苯二酚，因羥基屬于強活化的鄰對位定位基，若直接溴代將會生成多元溴代產(chǎn)物。利用酚易羧化，羥基芳香酸的羧基在羥基鄰、對位容易脫羧的特性，可選用－COOH作為阻斷基，暫時封閉羥

25、基的一個活潑的鄰位（或?qū)ξ唬?，此阻斷基也可視為是一鈍化導(dǎo)向基，因為羧基是芳環(huán)親電取代反應(yīng)的致鈍基，在原料分子中引入羧基，即阻斷了一個可能被溴代的活性部位，同時降低了苯環(huán)上的電子密度，使溴代反應(yīng)控制在一元溴代階段。,例4：原小檗堿類生物堿的合成,合成：,合成分析： 此例是以鹵素為阻斷基。鹵素作為阻斷基曾被廣泛應(yīng)用于指定位置的關(guān)環(huán)，它可以阻斷芳環(huán)最活潑的位置（羥基或甲氧基的對位），引導(dǎo)環(huán)合反應(yīng)發(fā)生在指定的位置（羥基的鄰位）。應(yīng)用鹵素阻斷基有

26、其優(yōu)越性，因為它們可以用高度選擇性反應(yīng)脫除。脫鹵的方法很多，常見的有Na-Hg/NaOH，Raney Ni/EtOH或氫化鋁鋰等還原劑。 在中間體（Ⅰ）的B環(huán)中，芐氧基的對位（6位）如不用溴占據(jù)，直接脫芐基，將得到不含溴的中間體，這時由于B環(huán)羥基的對位（6位）比鄰位（2位）活潑，后續(xù)的Mannich反應(yīng)將可能在對位發(fā)生，關(guān)環(huán)生成非預(yù)期的副產(chǎn)物（Ⅴ）。若將（Ⅰ）先溴化，溴進(jìn)攻較活潑的芐氧基的對位而得（Ⅱ），再脫去芐基，因B環(huán)羥基的

27、對位已被溴阻斷，可使Mannich反應(yīng)選擇性發(fā)生于B環(huán)羥基的鄰位，最后經(jīng)氫化鋁鋰還原脫溴，得到所要的目標(biāo)分子（Ⅳ）。,10.2.4 保護(hù)基 在藥物合成過程中，其原料或中間體往往屬于多官能團(tuán)化合物，為了實現(xiàn)合成目的，需要在分子中特定的位置或特定的官能團(tuán)發(fā)生指定的反應(yīng)，若該部位反應(yīng)活性高于分子中其他部位，則可以利用化學(xué)或區(qū)域選擇性反應(yīng)達(dá)到預(yù)期合成目的，若該部位反應(yīng)活性低于分子中其他部位或指定的反應(yīng)試劑會對其他部位的官能團(tuán)產(chǎn)

28、生破壞作用時，需要利用保護(hù)基將分子中其他部位的高活性官能團(tuán)保護(hù)起來。此種合成控制手段稱為官能團(tuán)的保護(hù)。在選擇保護(hù)基時應(yīng)遵循以下原則：,（1）     易于與被保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)，且除被保護(hù)基團(tuán)外不影響其他基團(tuán)； （2）     保護(hù)基團(tuán)必須經(jīng)受得起保護(hù)階段的各種反應(yīng)條件； （3）     保護(hù)基團(tuán)易于除去。,

29、10.2.4.1 碳?xì)滏I的保護(hù) 在藥物合成中碳?xì)滏I不如其他官能團(tuán)引起人們的關(guān)注，但是有些合成中間體的碳?xì)滏I在合成中起重要作用，需加以保護(hù)，才可使反應(yīng)順利進(jìn)行。,炔氫的保護(hù)： 乙炔及末端炔烴中的炔氫較活潑，它可以同活潑金屬、強堿、強氧化劑及有機金屬化合物反應(yīng)。 常用的炔氫保護(hù)基為三甲硅基。將炔烴轉(zhuǎn)變?yōu)楦袷显噭┖笸谆裙柰樽饔?，即可引入三甲硅基。該保護(hù)基對于金屬有機試劑、氧化劑很穩(wěn)定，可在使用這類試劑得場合保護(hù)

30、炔基。例如：,合成：,10.2.4.2 羥基的保護(hù) 羥基是一個活性基團(tuán)，它能夠分解格氏試劑和其他有機金屬化合物，本身易被氧化，叔醇還容易脫水，并可發(fā)生烴基化和酰基化反應(yīng)。所以要進(jìn)行某些反應(yīng)時，若要保留羥基，就必須將它保護(hù)起來。醇羥基常用的保護(hù)方法有3類：醚類、縮醛或縮酮類及酯類。,1． 轉(zhuǎn)變成醚（1）甲醚 用生成甲醚的方法保護(hù)羥基是一個經(jīng)典方法。通常使用硫酸二甲酯，在氫氧化鈉或氫氧化鋇存在下，在DMF或DMSO溶劑中反應(yīng)

31、而得。該保護(hù)基很容易引入，且對酸、堿氧化劑和還原劑都很穩(wěn)定。其主要特點是難于脫保護(hù)，用氫鹵酸回流脫保護(hù)基條件比較劇烈，常使分子遭到破壞，只有當(dāng)分子中其他部位沒有敏感基團(tuán)時才適用。,（2）叔丁醚 將醇的二氯甲烷溶液或懸浮液在H2SO4或BF3-H3PO4復(fù)合物存在下，在室溫與過量的異丁烯作用，可得到叔丁醚。叔丁醚對堿及催化氫化是穩(wěn)定的，但對酸敏感，其穩(wěn)定性低于甲醚和芐醚。脫保護(hù)基通常用無水CF3COOH或HBr-CH3COOH溶液。此方

32、法的缺點是由于脫保護(hù)基所用的酸性條件較劇烈，當(dāng)分子中存在對酸敏感的基團(tuán)時不適用。,,（3）芐醚 芐基廣泛用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基。它對堿、弱酸、氧化劑及LiAlH4等是穩(wěn)定的，但在中性溶液及室溫條件下很容易被催化氫化。通常采用催化氫解或者用金屬鈉在乙醇（或液氨）中還原除去。例如：,（4）三甲硅醚 該法用于保護(hù)糖類、甾類及其他醇羥基。通常引入三甲基硅基保護(hù)基所用的試劑有三甲基氯化硅和堿；六甲基二硅氨烷。在含水醇溶液中加熱回流

33、即可除去芐基。,醇的三甲硅醚對催化氫化、氧化、還原反應(yīng)是穩(wěn)定的，該保護(hù)基可在非常溫和條件下引入和除去。其缺點是對酸和堿敏感，只能在中性條件下使用。由于三甲硅醚的上述缺點，在合成中用此法保護(hù)羥基應(yīng)用得較少?，F(xiàn)已被較穩(wěn)定的叔丁二甲硅醚代替，后者可在堿性條件下使用，反應(yīng)完成后用氟代四丁胺處理，很容易脫去保護(hù)基。,2． 轉(zhuǎn)變成酯 醇與酰鹵、酸酐作用生成羧酸酯；與氯甲酸作用生成碳酸酯。所生成的酯在中性或酸性條件下比較穩(wěn)定，因此可在硝化、氧

34、化和形成酰氯時用生成酯的方法保護(hù)羥基。保護(hù)基團(tuán)可通過堿性水解除去，或在鋅-銅的乙酸溶液中除去。,3． 轉(zhuǎn)變?yōu)榭s醛或縮酮 2,3-二氫-4H-吡喃（二氫哌喃）在酸的催化作用下，與醇類起加成反應(yīng)，生成四氫吡喃醚衍生物。這是最常用的醇羥基的保護(hù)法之一。此保護(hù)基廣泛用于炔醇、甾類及核苷酸的合成中。,四氫吡喃醚衍生物的制備常用溶劑有氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺（DMF）等；常用的酸性催化劑有氯化氫、對甲苯磺酸、三氯氧磷等。

35、,四氫吡喃醚為混合縮醛，能耐強堿、格氏試劑、烷基鋰、氫化鋁鋰、烴基化和?；噭?。在溫和的酸性條件下水解脫去保護(hù)基，因此此保護(hù)基不適用于在酸性介質(zhì)中進(jìn)行的反應(yīng)。,10.2.4.3 氨基的保護(hù) 伯胺和仲胺很容易被氧化，且易發(fā)生烴基化、?；约芭c醛酮羰基的親核加成反應(yīng)。在合成中常用質(zhì)子化、轉(zhuǎn)變?yōu)轷；苌锖蜔N基衍生物等方法將氨基保護(hù)起來。 1． 質(zhì)子化 此方法僅用于防止氨基的氧化，因為從理論上講，采用

36、氨基質(zhì)子化，即占據(jù)氮原子上的未共用電子對，可以阻止氮原子上取代反應(yīng)和氧化反應(yīng)的發(fā)生，這是對氨保護(hù)最簡單的方法。例如：,2． 轉(zhuǎn)變?yōu)轷；苌?將氨基?；D(zhuǎn)變?yōu)轷０肥潜Ｗo(hù)氨基的常用方法。通常伯胺的單?；炎阋员Ｗo(hù)氨基，以避免其被氧化和烴化反應(yīng)的發(fā)生。常用的酰基化試劑為酰鹵和酸酐。保護(hù)基可在酸性或堿性條件下水解除去。,鄰苯二甲酸酐與伯胺所生成的鄰苯二甲酰亞胺非常穩(wěn)定，不受催化氫化、堿性還原、醇解以及氯化氫、溴化氫、乙酸溶液的

37、影響，也適用于保護(hù)伯胺。在酸性或堿性條件下水解或用肼解法可脫保護(hù)。,叔丁氧羰基是氨基非常有效的一種保護(hù)基團(tuán)，它可由疊氮甲酸叔丁酯或混合碳酸酯制備。它對氫解、溶解金屬法還原、堿分解和肼解非常穩(wěn)定，從而廣泛用于多肽合成。在酸（HBr/AcOH，CF3COOH）中即可脫去保護(hù)基。,3． 轉(zhuǎn)變?yōu)闊N基衍生物 用烴基保護(hù)氨基主要用三苯甲基或芐基。 三苯甲基衍生物可用胺與溴或氯代三苯甲烷在堿存在下制備。三苯甲基由于空間位阻效應(yīng)對氨基起

38、到很好的保護(hù)作用，它對堿是穩(wěn)定的，除以催化氫化的方法除去外，還可在溫和條件下用酸除去。例如三氟乙酸在-5℃下，無水HCl的甲醇或氯仿溶液，無水HBr的醋酸溶液。 芐基衍生物可用胺和氯化芐在堿存在下制得，脫芐基可用催化氫化或Na加液氨。,10.2.4.4 羰基的保護(hù) 羰基具有許多反應(yīng)性能，是合成反應(yīng)中最易發(fā)生反應(yīng)的活性官能團(tuán)之一。常用生成縮醛和縮酮來降低羰基活性而保護(hù)羰基。 保護(hù)醛酮羰基最常用的方法

39、是通過乙二醇、2-巰基乙醇的反應(yīng)，生成相應(yīng)的環(huán)縮醛或環(huán)縮酮產(chǎn)物，后者對還原劑、中性或堿性條件下的氧化劑以及親核試劑都穩(wěn)定，可在這些條件下保護(hù)羰基脫保護(hù)最好的方法是在丙酮或其他溶劑中用強酸處理上述縮醛或縮酮化合物，酸性條件下脫保護(hù)的難易程度大致與其形成的難易相同。高度位阻的酮很難縮酮化，而且這種縮酮一旦形成將選用非常強烈的條件才能斷開。,天然產(chǎn)物合成中，常用生成烯醇及烯胺的衍生物保護(hù)羰基。α,β-不飽和酮與原甲酸酯在一定條件下反應(yīng)可將其轉(zhuǎn)

40、變?yōu)榉€(wěn)定的烯醇醚，而飽和酮在此條件下難以反應(yīng)，利用這一差異提供了保護(hù)α,β-不飽和酮基的選擇性方法。,烯胺在合成上的應(yīng)用較多，但作為酮的保護(hù)基團(tuán)僅限于甾體。羰基同環(huán)狀仲胺在苯中回流，可得到相應(yīng)的烯胺。烯胺對氫化鋁鋰、格氏試劑及其有機金屬試劑穩(wěn)定。脫保護(hù)可用稀酸處理。,10.2.4.5 羧基的保護(hù) 羧基通常用形成酯的方法保護(hù)。常見的有轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞?、乙酯、叔丁酯、芐酯等。甲酯和乙酯可以用羧酸直接與甲醇或乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，又可被堿水解

41、。,叔丁酯可由羧酸先變成酰氯，再與叔丁醇作用，或者通過羧酸與異丁烯直接作用而得。它不能氫解，在通常條件下也不被氨解及堿催化水解。一般用對甲苯磺酸分解。,芐酯可由羧酸鹽與氯化芐在堿性條件下反應(yīng)而得, 它除了可在強酸性或堿性條件下水解，還可被氫解。,10.3 潛在官能團(tuán)的應(yīng)用 在藥物合成方法學(xué)研究過程中，當(dāng)選擇性反應(yīng)不能滿足合成工作的需要時，開辟了導(dǎo)向和保護(hù)的方法，而導(dǎo)向和保護(hù)不可避免地帶來“低效率”弊端，促使人們?nèi)ふ倚碌姆椒ê?/p>

42、策略。潛在官能團(tuán)的應(yīng)用就是一種完全不同的新策略。這種方法中，目標(biāo)官能團(tuán)的生成是由底物分子本身包含的一種低活性基團(tuán)轉(zhuǎn)變而來的，這種底物分子本身包含的低活性基團(tuán)就稱為潛在官能團(tuán)（latent functional groups），或前體官能團(tuán)（pre-function）。由潛在官能團(tuán)轉(zhuǎn)變而來的官能團(tuán)稱為目標(biāo)官能團(tuán)(goal-function)，其轉(zhuǎn)化反應(yīng)稱為展示（exposition）。,潛在官能團(tuán)的使用是先使前體分子的其他官能團(tuán)發(fā)生所需要

43、的反應(yīng)后，再將潛在官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成目標(biāo)官能團(tuán)的一種方法，即潛在官能團(tuán)由兩步反應(yīng)組成，第一步是在分子的其他部位反應(yīng)，第二步是將目標(biāo)官能團(tuán)從潛在官能團(tuán)展示出來。利用潛在官能團(tuán)策略可以使分子進(jìn)行一些在目標(biāo)官能團(tuán)存在時通常無法進(jìn)行的反應(yīng)，這一策略的使用可避免保護(hù)基的使用。潛在官能團(tuán)應(yīng)具備下列條件： （1）     原料易得； （2）     反應(yīng)活性低，

44、對盡可能多的試劑保持穩(wěn)定； （3）     能經(jīng)選擇性或?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)展示出來且條件要溫和； （4）  可作為一個以上目標(biāo)官能團(tuán)的潛在者（即多重潛在官能團(tuán)）。,10.3.1 烯烴作為潛在官能團(tuán) 由于烯烴雙鍵對多種試劑不敏感，底物分子可以帶著雙鍵發(fā)生多步合成反應(yīng)而雙鍵本身不受影響，同時雙鍵又存在許多展示反應(yīng)，可將其轉(zhuǎn)化為多種目標(biāo)官能團(tuán)，因此

45、雙鍵是一個十分有用的潛在官能團(tuán)。 開鏈烯烴展示為羰基的方法有臭氧氧化還原法、OsO4氧化法和過氧化物環(huán)氧化等，用下式表示：,,開鏈烯烴作為羰基的潛在官能團(tuán)應(yīng)用最多的是末端烯烴。,例1：試設(shè)計 的合成路線。,合成：,逆合成分析：,在這里烯烴展示出來的是羧酸。,例2：試以 合成 。,逆合成分析：,分析：在逆合成分析中，若回推至中間體1

46、時即dis，所得的合成等效劑 BrCH2COCH3屬于活潑亞甲基化合物，在堿性催化劑催化下，它不可能成為起始原料3合適的烴基化試劑，而會發(fā)生自身縮合生成 。故實際使用它的前身，用烯鍵作為酮基的潛在官能團(tuán)。,合成：,* MCPBA：間氯過苯甲酸,與直鏈烯烴相比，環(huán)烯烴是更有合成價值的潛在官能團(tuán)。雙鍵被氧化后生成的兩個羰基都保留在同一分子中，并能進(jìn)一步參與各種反應(yīng)。合成上用得最多的是環(huán)己烯及其衍生物，因為環(huán)己烯及其

47、衍生物可由Diels-Alder反應(yīng)立體專一性地制得，而且它被氧化后得到1,6-二羰基化合物，進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)縮合后可得到環(huán)戊烯衍生物。這一反應(yīng)把六元環(huán)轉(zhuǎn)化為五元環(huán)，因此在合成上應(yīng)用非常廣泛，尤其是天然化合物的合成。例如：,另外，在稠環(huán)體系中，環(huán)烯烴往往被作為中環(huán)和大環(huán)的潛在官能團(tuán)。例如：,10.3.2 羰基作為潛在官能團(tuán) 羰基因能發(fā)生Wittig反應(yīng)生成烯烴，故羰基可作為烯烴的潛在官能團(tuán)。例如單環(huán)倍半萜

48、類化合物 的合成，若直接將目標(biāo)分子dis為Diels-Alder反應(yīng)的兩個組分，由于親雙烯體分子中存在三個不同的雙鍵，在實際的合成過程中，將產(chǎn)生三種環(huán)加成位置異構(gòu)產(chǎn)物：,為了使D-A反應(yīng)在親雙烯體指定的部位發(fā)生，可將親雙烯體中的某一個烯鍵轉(zhuǎn)化為它的潛在官能團(tuán)——羰基，既可以避免多種位置異構(gòu)體產(chǎn)物的生成，也進(jìn)一步提高了反應(yīng)的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性。由于具有吸電子基的親雙烯體的D-A反應(yīng)收

49、率較高，因此使用羰基作為烯鍵的潛在官能團(tuán)還可以明顯提高合成收率。,10.3.3 羧基（酯基）作為潛在官能團(tuán) 羧基（或酯基）有時可以作為醛基的潛在官能團(tuán)，其展示反應(yīng)如下：  例如，下列目標(biāo)分子為一分子內(nèi)縮酮，其合成路線設(shè)計中，既要應(yīng)用官能團(tuán)保護(hù)的控制策略，也要應(yīng)用羧基（或酯基）作為醛基潛在官能團(tuán)的控制方法。,合成:,在合成中，為使Wittig反應(yīng)只發(fā)生在醛基上，而不在酮基上發(fā)生，需要事先將酮基保護(hù)起來，此時

50、可使醛基以它的前結(jié)構(gòu)（羧基或酯基）的形式存在，就不會在保護(hù)酮基的過程中造成麻煩。,10.3.4 苯甲醚作為2-環(huán)己烯酮的潛在官能團(tuán) 苯甲醚利用伯奇還原法發(fā)生區(qū)域選擇性還原，可得1,4-環(huán)己二烯甲醚，此烯基醚酸性水解即可得到2-環(huán)己烯酮。利用這一展示反應(yīng)苯甲醚可作為2-環(huán)己烯酮的潛在官能團(tuán)。,,例：以 和其他有機物為原料合成 。,10.3.5 雜環(huán)化合物作為潛在官

51、能團(tuán) 雜環(huán)化合物在藥物合成中有著重要的地位，作為潛在官能團(tuán)，呋喃、噻吩、吡咯都有應(yīng)用，下面舉例說明雜環(huán)作為潛在官能團(tuán)在藥物合成中的應(yīng)用。 呋喃常被作為1,4-二酮的潛在官能團(tuán)。呋喃分子在酸催化下直接開環(huán)形成1,4-二酮。,例1：試設(shè)計 的合成路線。,分析：,合成：,吡咯環(huán)可以作為共軛二烯及其衍生物的潛在結(jié)構(gòu)，因為吡咯經(jīng)下列反應(yīng)可展示出共軛二烯：,例2：

52、試設(shè)計 的合成路線。,分析：,合成：,吡咯環(huán)可以作為共軛二烯及其衍生物的潛在結(jié)構(gòu)，因為吡咯經(jīng)下列反應(yīng)可展示出共軛二烯：,例3：試設(shè)計 的合成路線。,分析：,合成：,10.4 合成路線的優(yōu)化,合成路線在生產(chǎn)實踐中可行性分析——合成路線的優(yōu)化,藥物合成設(shè)計,合成路線的理論性設(shè)計,,理想合成路線的評價標(biāo)準(zhǔn)：  （1

53、）     要有合理的反應(yīng)機理； （2）     合成路線簡捷； （3）     優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域和立體化學(xué)選擇性； （4）     合成效率高； （5）     溫和的反應(yīng)條

54、件或操作簡便安全； （6）     原料易得； （7）     盡可能符合綠色合成原則。,10.4.1 合成效率 為了達(dá)到較高的合成效率，首先要保證高收率。為此，不僅須保證較高的分步收率和盡可能短的合成路線，而且合成方式的選擇也對合成效率有著顯著的影響，一般說來，目標(biāo)分子的合成方式有直線式和匯聚式兩種類型，,8.4.

55、1.1 直線式與匯聚式合成方式,直線式合成： （五步，90％/步） 總收率＝(0.9)5× 100%=59%,匯聚式合成： （五步，90％/步） 總收率＝(0.9)3× 100%=73%,,合成效率：,10.4.1.2 反應(yīng)次序的合理安排 在多步反應(yīng)合成中，反應(yīng)次序應(yīng)遵循下列幾條原則:產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面?！跋鹊秃蟾摺钡脑瓌t難度較大的反應(yīng)要安排在合成路線的早期階段，即“先難

56、后易”的原則。 將價格高的原料（或試劑）盡可能安排在后期階段?！跋攘筚F”原則。安排反應(yīng)次序時應(yīng)考慮前面的反應(yīng)是否有利于后面反應(yīng)的進(jìn)行。,除以上原則外，設(shè)計和開發(fā)新反應(yīng)或?qū)ΜF(xiàn)有反應(yīng)做進(jìn)一步的改良往往會提高合成效率，因為新穎合理的反應(yīng)往往會縮短合成路線，給出制備某中間體或目標(biāo)分子的捷徑，因此是效率最高的合成設(shè)計。,10.4.1 反應(yīng)條件與實驗操作充分反應(yīng)條件對反應(yīng)收率的影響：1. 盡可能使用平頂型反應(yīng) （工業(yè)生產(chǎn)易于控制）,尖頂

57、型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率局限于一個極為狹窄的反應(yīng)條件下平頂型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率可以在一段變動幅度較大的反應(yīng)條件下保持,2. 盡可能采用溫和的反應(yīng)條件： 溫度最好在室溫，介質(zhì)最好是中性，壓力最好在常壓下。也就是希望合成反應(yīng)盡可能與生化過程相近。,3. 盡可能采用合成效率較高、條件溫和的催化反應(yīng) 4. 盡可能使反應(yīng)在資源豐富、成本低廉、不污染環(huán)境的水介質(zhì)中進(jìn)行。,一個理想的合成路線，一方面要看合成條件是否溫和易控或工業(yè)上

58、是否可行，另一方面要看后處理是否方便有效。此外，操作是否安全也是非常重要的，需要嚴(yán)密、苛刻的防護(hù)設(shè)施的反應(yīng)應(yīng)盡量慎重使用。尤其是在合成與人類健康有關(guān)的藥物分子時，還要考慮反應(yīng)中可能帶入的微量雜質(zhì)是否符合有關(guān)規(guī)定，對于有可能產(chǎn)生毒副產(chǎn)物的反應(yīng)再好也只能棄之不用。,10.4 計算機輔助藥物合成設(shè)計 用計算機找出目標(biāo)化合物的各種可能的合成路線。,利用計算機的邏輯推理功能，編制出有機合成路線的設(shè)計程序，這些程序一般都是通過模擬一個解題過

59、程，運用人工智能技術(shù)及專家系統(tǒng)的知識編碼制成的軟件。,目前已開發(fā)出的合成設(shè)計軟件系統(tǒng)有：OCSS系統(tǒng),（1969年) PASOCP系統(tǒng)（1978年）、EROS系統(tǒng)（1978年）、MASSO系統(tǒng)（1978年）、CASP系統(tǒng)（1981年）、SST系統(tǒng)（1984年）、QED系統(tǒng)(1986年)、LHASA系統(tǒng)（1989年）、USTC系統(tǒng)（90年代） 等,合成設(shè)計軟件系統(tǒng)的類型,經(jīng)驗型：LHASA理論型或非經(jīng)驗型：EROS,LHASA