庫欣綜合征專家共識

1、庫欣綜合征指南,2011年中華醫(yī)學會內分泌學會腎上腺學組、垂體學組韓桂艷 2014-9-24,庫欣綜合征病因,臨床表現(xiàn),推薦對以下人群進行庫欣綜合征篩查：年輕患者出現(xiàn)骨質疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；具有庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，且進行性加重，特別是有典型癥狀，如肌病、多血質、自問、瘀斑和皮膚變薄的患者體重增加而身高百分位下降，生長停滯的肥胖兒童腎上腺意外瘤患者,定性診斷定位診斷,庫欣綜合征的診斷,24小時尿游離皮質醇

2、午夜唾液皮質醇血皮質醇節(jié)律,初步檢查,對高度懷疑庫欣綜合征的患者至少進行下述兩項檢查,24hUFC,24小時尿游離皮質醇（UFC）波動大，至少測定2次以高于各實驗室的正常上限為陽性大多數(shù)兒童患者體重接近成人（>45Kg），兒童標準同成人,標本留取注意事項,24 h總尿量，混勻后留取約5～10 ml尿液送檢。收集尿標本的容器內應先加人防腐劑并置于陰涼處；告知患者不要過多飲水,影響結果的因素,飲水量過多(≥5 L／d)

3、任何增加皮質醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結果在中、重度腎功能不全患者，GFR<60 ml／min時可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結果周期性庫欣綜合征患者的病情休止期及一些輕癥 患者的UFC水平可以正常,午夜唾液皮質醇測定,口腔內放置一個棉塞(salivette)讓患者咀嚼1～2 min定午夜0：00唾液皮質醇用于診斷庫欣綜合征的敏感性為92％一100％、特異性為93％一100％，其在成人的診斷

4、準確性與UFC相同。,24小時尿游離皮質醇午夜唾液皮質醇血皮質醇節(jié)律,初步檢查,對高度懷疑庫欣綜合征的患者至少進行下述兩項檢查,血清皮質醇晝夜節(jié)律檢測,需要患者住院48 h或更長時間檢查時需測定8：00、16：00和午夜0：00的血清皮質醇水平午夜行靜脈抽血時必須在喚醒患者后1～3 min內完成或通過靜脈內預置保留導管采血，以盡量保 持患者于安靜睡眠狀態(tài)。,結果判定,如睡眠狀態(tài)下0：00血清皮質醇>1．8ug/dl

5、(50 nmol／L；敏感性100％，特異性20％) 清醒狀態(tài)下血清皮質醇>7．5ug/dl(207 nmol／L；敏感性>96％，特異性87％) 則提示庫欣綜合征的可能性較大各研究中心應制定自己實驗室的診斷切點值。,進一步檢查（定性檢查）,1mg過夜地塞米松抑制試驗(dexamethasone suppressiontest，DST經典小劑量DST(10w—dose dexamethasone su

6、ppression test，LDDST),過夜1mgDST,需要2天時間，第1天晨8：00取血(對照)后，于次日0：00口服地塞米松1 mg，晨8：00再次取血(服藥后)，標本保存待測定血清皮質醇水平切點值1．8ug／dl(50 nmol／L)，則其敏感性>95％、特異性約80％；,經典小劑量DST---方法,口服地塞米松0．5 mg，每6小時1次，連續(xù)2天，服藥前和服藥第2天分別留24 h尿測定UFC或尿17一羥類固醇(1

7、7一OHCS)，也可服藥前后測定血清皮質醇進行比較。對于體重<40 kg的兒童，地塞米松劑量調整為30 pg·kg～·d～，分次給藥。,較1 mg DST的特異性高，正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC40 kg的兒童。,經典小劑量DST---結果判定,NO<50%,定位檢查（1）,ACTH大劑量DST促腎上腺皮質激素CRH興奮試驗去氨加壓素興奮試驗,ACTH,8：00—9：00am：A

8、CTH20 pg／ml(4 pmoL／L)則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征,大劑量DST—方法,(1)口服地塞米松2mg，每6小時1次，服藥2天，即8 mg／天×2天的經典大劑量DST，于服藥前和服藥第二天測定24 h UFC或尿17一OHCS；(2)單次0:00點口服8 mg地塞米松的過夜大劑量DST；(3)靜脈注射地塞米松4—7 mg的大劑量DST法；后兩種方法于用藥前、后測定血清皮質醇水平進行比較。該檢查主要用于

9、鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征,大劑量DST---結果判斷,如用藥后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮質醇水平被抑制超過對照值的50％則提示為庫欣病，反之提示為異位ACTH綜合征,定位檢查（2）,鞍區(qū)MRI腎上腺CT：增強、三維重建雙側巖下竇插管取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS)：異位ACTH綜合征病灶定位的特殊檢查,腎上腺CT：單側腎上腺腺瘤或腺

10、癌CT或MRI顯示腫瘤同側和對側腎上腺細小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫欣綜合征的雙側腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結節(jié)增生(ACTH—independent macronodular adrenal hyperplasia，AIMAH)患者雙側腎上腺也明顯增大，有單個或多個大小不等的結節(jié)；雙側腎上腺彌漫性增大、單側腎上腺大結節(jié)等；半數(shù)原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺病(primary pigmented n

11、odular adrenal disease，PPNAD)患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的cT表現(xiàn)為串珠樣結節(jié)改變。,原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺病(primary pigmented nodular adrenal disease，PPNAD),散發(fā)家族性，面、頸、軀干粘膜色素斑，心房粘液瘤等（Carney綜合征）,,增生,腺瘤,腺癌,,,鞍區(qū)磁共振顯像(MRI)：在正常人群中MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%,異位ACTH檢查,1.胸

12、部影像學2．生長抑素受體顯像：異位ACTH綜合征腫瘤有表達豐富的生長抑素受體，敏感性為30％一80％。3.PET,特殊人群,1．妊娠：正常妊娠足月時UFC可增高3倍，如在妊娠中晚期UFC高于正常上限3倍即可提示庫欣綜合征。正常孕婦血清皮質醇存在晝夜節(jié)律，孕期地塞米 松對血清和尿皮質醇的抑制作用減弱，可能會增加DST的假陽性結果。故庫欣綜合征婦女妊娠時推薦應用UFC，而不推薦地塞米松抑制試驗。,,2．癲癇：抗癲癇藥物通過CY

13、P3A4誘導肝酶對地塞米松的清除增加而導致DST假陽性,,3．腎功能衰竭：腎功能衰竭患者存在皮質醇晝夜節(jié)律，故正常的午夜皮質醇水平或對1 mg DST反應正?？膳懦龓煨谰C合征對嚴重腎功能衰竭的患者篩查時建議用1 mg過夜地塞米松抑制試驗而不是UFC。,,4．周期性庫欣：周期性庫欣在靜止期DST可為正常反應，但UFC或唾液皮質醇測定可顯示周期性，對疑診周期性庫欣的患者推薦使用UFC或午夜唾液皮質醇而不是DST，并應長期隨診及反復

14、檢查?！?,5．腎上腺意外瘤：腎上腺意外瘤患者多表現(xiàn)為亞臨床庫欣其皮質醇水平升高的幅度較小，UFC可能正常，故應選擇1 mg DST或午夜血清或者唾液皮質醇作為敏感的檢查方法。,庫欣綜合征治療,手術治療,,手術后未緩解患者的處理,1．外科治療：術后如影像學檢查發(fā)現(xiàn)有殘存腫瘤則應再次手術，但因首次手術后，血清皮質醇水平仍可繼續(xù)下降，故再次手術前需要觀察4～6周以評估手術是否必要。,,2．放射治療：分次體外照射治療或立體定向放射治

15、療后3—5年內可使約50％一60％患者的高皮質醇血癥得到控制，,手術后未緩解患者的處理,手術后未緩解患者的處理,3．雙側腎上腺切除術：雙側腎上腺切除術是快速控制高皮質醇血癥的有效方法，但手術會造成永久性腎上腺皮質功能減退而終身需用腎上腺糖皮質激素及鹽皮質激素替代治療。術后有發(fā)生Nelson綜合征的風險，術前需常規(guī)進行垂體MRI掃描和血漿ACTH水平測定以確定是否存在垂體ACTH腺瘤。,手術后未緩解患者的處理,類固醇合成抑制糖皮質激

16、素受體拮抗劑一米非司酮(RU486),兒童及青少年庫欣綜合征,兒童庫欣綜合征病因與發(fā)病年齡有關：繼發(fā)于McCune—Albright綜合征的腎上腺增生多見于嬰兒(平均年齡1．2歲)；腎上腺皮質腫瘤多見于年幼兒童(4．5歲)異位ACTH綜合征發(fā)生于年長兒童(10．1歲)；PPNAD和庫欣病最常見于青少年。經,妊娠與庫欣綜合征,孕婦的庫欣綜合征通常到妊娠晚期才被發(fā)現(xiàn)，其體征和正常妊娠表現(xiàn)相似，故診斷較難其病因為垂體病變33％、。腎

17、上腺病變40％～50％、異位ACTH綜合征及不依賴ACTH的腎上腺增生各占3％。孕婦庫欣綜合征首選手術治療，應在妊娠末3個月前盡早進行手術。經蝶垂體手術后如有腫瘤組織殘存時，可在患者分娩后行雙側腎上腺切除術并用腎上腺皮質激素替代治療。妊娠期間禁用酮康唑、甲吡酮、及米托坦。,圍手術期腎上腺皮質功能減退的治療,1．腎上腺性庫欣綜合征：腎上腺性庫欣患者于手術中和手術后應靜脈滴注氫化可的松100—200 mg，視病情變化給予對癥或急救治

18、療，如術后血壓下降、休克或出現(xiàn)。腎上腺皮質危象時，應立即增加氫化可的松用量至病情好轉。術后常規(guī)用氫化可的松100～200 mg／d靜脈滴注5～7天，劑量逐漸減量后改為口服氫化可的松或潑尼松至維持劑量，一般于半年左右停藥。,2．ACTH依賴性庫欣綜合征患者：術后1周內應盡快進行血皮質醇或24 hUFC的檢測來評價病情是否緩解；如患者出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質功能減退癥狀，則應用腎上腺糖皮質激素治療，病情好轉后逐漸減量至停藥，一般服藥不超