cre治療：舀湯止沸or釜底抽薪

1、CRE治療：舀湯止沸 or 釜底抽薪,中日友好醫(yī)院 曹彬,美國(guó)CDC首次據(jù)威脅程度將耐藥細(xì)菌分為三級(jí)緊急/嚴(yán)重/關(guān)注,,CDC Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013.,CRE感染造成的死亡率高,1.CDC Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013.2.Munoz-Price LS,

2、et al. Lancet Infect Dis. 2013 Sep;13(9):785-796.,超過(guò)50%的CRE的血流感染可導(dǎo)致死亡。1部分腸桿菌幾乎對(duì)所有抗生素耐藥（包括碳?xì)涿赶╊悾┟绹?guó)每年約有9000多例CRE感染患者美國(guó)至少有44個(gè)州的醫(yī)療場(chǎng)所均可見(jiàn)CRE感染2012年前半年，美國(guó)約有4%的短期住院醫(yī)院患者有至少1例嚴(yán)重CRE感染,常見(jiàn)治療CRE感染的藥物,磷霉素,多粘菌素,替加環(huán)素,氨基糖苷類,β內(nèi)酰胺酶抑制劑,碳

3、青霉烯類,1.Lee CR, et al. Front Microbiol. 2016 Jun 13;7:895.2.Chinese XDR Consensus Working Group. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25.,常見(jiàn)治療CRE感染的藥物特點(diǎn),1. Future Microbiol. 2015;10(2):283-294.2. Future Microb

4、iol. 2011;6(6):653-666.3. Cantón R, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014 Dec;32 Suppl 4:33-40.4. Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.5. Jose F. Camargo, et

5、al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2015;59(10):5903-5908.6. Journal of Antimcirobial Chemotherapy. 65(6):1119-1125.7.王立新,等.國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志.2011;38(5):349-351.,國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于CRE治療的推薦1，2,1.The Sanford Guide to Antimicrobia

6、l Therapy, 43th Edition, 2013.2.Chinese XDR Consensus Working Group. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25.,,,,BJ Carba 11-15 CAGR 12.5% VS G- mkt 11-15 CAGR 3.1%,碳青霉烯類的市場(chǎng)份額和增長(zhǎng)率,碳青霉烯的金額（MUSD）,北京革蘭陰性菌治療市場(chǎng)中碳

7、青霉烯類的使用趨勢(shì),Data source: IMS exchange:6.2532.,歐洲CRE對(duì)碳青霉烯類的MIC值比國(guó)內(nèi)低,Cantón R, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014 Dec;32 Suppl 4:33-40.,我國(guó)CRE對(duì)碳青霉烯類的MIC值以≥16mg/L為主,Xu A, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar

8、;22 Suppl 1:S1-8.,,碳青霉烯類MIC值越高，死亡率越高,Logistic回歸分析：亞胺培南MIC值每升高一個(gè)稀釋度，死亡概率增加為2倍(OR為2.0，95%CI為1.3~3.2；P=0.003)。,Esterly JS, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep;56(9):4885-4890.,死亡率(%),研究納入50例KPC感染患者，接受碳青霉烯類治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)碳青

9、霉烯類MIC＞8mg/L時(shí)的治療失敗率與MIC≤8mg/L時(shí)的治療失敗率存在顯著差異(P=0.02)。,當(dāng)碳青霉烯類MIC增加1倍時(shí)， 死亡風(fēng)險(xiǎn)可能增加1倍,當(dāng)碳青霉烯類對(duì)常見(jiàn)陰性菌的MIC ＞8mg/L時(shí)，死亡率顯著升高,當(dāng)碳青霉烯類MIC>8mg/L時(shí)，無(wú)論延長(zhǎng)輸注時(shí)間還是增加給藥劑量，50%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均明顯下降,一項(xiàng)研究，分析了美羅培南3種不同給藥方案的50%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率。TI：傳統(tǒng)的輸液

10、30分鐘時(shí)間。PI：輸液時(shí)間延長(zhǎng)為3小時(shí)。,G. L. Daikos, et al. Clin Microbiol Infect. 2011;17:1135-1141.,在碳青霉烯類高M(jìn)IC值情況下，仍選用碳青霉烯類治療，是否是舀湯止沸？,我們還面臨著怎樣的問(wèn)題？,監(jiān)測(cè)顯示，中國(guó)耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌耐藥菌株逐年顯著增多,F. -P. Hu, et al. Clin Microbiol Infect. 2016;22:S9-S1

11、4.,對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌,耐藥率(%),中國(guó)不同地區(qū)肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥情況,2015年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(CARSS)報(bào)告.,百分率(%),ICU患者分離的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯類耐藥率比非ICU患者更高,杜靜,等.中國(guó)感染控制雜志.2015;14(7):468-475.,耐藥率(%),P＜0.001,P＜0.001,N=92,N=597,一項(xiàng)研究比較了ICU患者與非ICU患者分離出來(lái)的肺炎克雷伯菌耐碳青

12、霉烯類的耐藥率。,ICU患者KPC腸道定植率高既往入住ICU是KPC腸道定植的高危因素,Papadimitriou-Olivqeris M, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2976-2981.,ICU患者KPC定植比例為12.8% （52/405）既往有ICU入住史患者中KPC定植率為84%（32/38）,一項(xiàng)希臘前瞻性研究納入405例患者，入住ICU后12-48小時(shí)內(nèi)

13、采集肛拭子標(biāo)本，其中238人既往無(wú)住院史均陰性，38人既往有其它ICU入住史有32人陽(yáng)性。,,KPC在ICU的環(huán)境中存在,一項(xiàng)研究指出，在2014年4月-5月間從ICU環(huán)境中分離出了KPC菌株，分別來(lái)源于清潔后的呼吸機(jī)出口、呼吸機(jī)面板，且與從ICU患者分離出的KPC菌株為同一克隆株。1一項(xiàng)KPC在ICU暴發(fā)流行的文獻(xiàn)指出，ICU存在交叉感染現(xiàn)象，醫(yī)務(wù)人員常忽略了手衛(wèi)生，呼吸機(jī)按鈕、監(jiān)護(hù)儀按鈕等微生物污染嚴(yán)重，在進(jìn)行診療操作時(shí)，將耐藥

14、菌傳給易感宿主。2,1.潘慧瓊,等.中國(guó)感染控制雜志.2015;14(12):827-829.2.張曉蕓,等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(1):79-80.,ICU帶菌生存？,KPC難以清除,KPC菌株產(chǎn)生耐消毒劑基因百分比,一項(xiàng)研究分析了KPC菌株產(chǎn)生耐消毒劑基因的情況，研究納入的消毒劑有75%乙醇、戊二醛、醋酸氯己定、碘酊、碘伏、苯扎溴銨和84消毒液。研究表明，KPC對(duì)消毒劑的抗性強(qiáng)。,Guo W, et al. Path

15、og Glob Health. 2015 Jun;109(4):184-192.,KPC的暴發(fā)流行：一項(xiàng)ICU的臨床研究,10月22日ICU的痰培養(yǎng)中檢出首例PDRKP,10月26日、11月3日ICU又陸續(xù)出現(xiàn)3例PDRKP肺部感染患者,,4例患者均住在ICU大房間，屬于同一區(qū)域 此期間ICU共有26例患者，4例發(fā)生PDRKP肺部感染，罹患率達(dá)15.38% PDRKP肺部感染罹患率，高于日常感染基線水平,,,《醫(yī)院感染管理辦法》

16、規(guī)定：短時(shí)間內(nèi)發(fā)生＞3例同種同源感染病例，稱為感染暴發(fā),張曉蕓,等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(1):79-80.,CRE在EICU的分子流行特征：同一克隆菌株播散,研究結(jié)果表明：EICU分離的CRE菌株高產(chǎn)碳青霉烯酶和ESBL，其中以KPC-2、TEM和SHV為主，各自攜帶率分別為86%、86%和96%分離自EICU的52株CRE菌，經(jīng)電泳圖譜比對(duì)發(fā)現(xiàn)47株肺炎克雷伯菌為相同克隆菌株,一項(xiàng)臨床研究收集2011年12月~

17、2014年10月入住EICU患者送檢標(biāo)本且經(jīng)VITEK2鑒定為CRE，進(jìn)行改良Hodge試驗(yàn)、金屬酶和ESBL表型確證試驗(yàn)，PCR檢測(cè)CRE菌株攜帶的耐藥基因，通過(guò)ERIC-PCR技術(shù)進(jìn)行同源性分析，明確EICU是否存在克隆株的流行。,劉淑敏,等.中國(guó)感染與化療雜志.2015;15(4):372-376.,如何防止CRE暴發(fā)流行？,主動(dòng)篩查減少碳青霉烯類的使用——釜底抽薪糞菌移植與腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用,主動(dòng)篩查,——臨床微生物實(shí)驗(yàn)

18、室應(yīng)當(dāng)遵照CLSI 的推薦意見(jiàn)建立檢測(cè)細(xì)菌產(chǎn)碳青霉烯酶的方法(如MHT)，并常規(guī)監(jiān)測(cè)和及時(shí)發(fā)布有關(guān)本院CRE細(xì)菌的信息。,急性病醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐碳青霉烯類抗生素或產(chǎn)碳青霉烯酶腸肝科細(xì)菌感染的診治指南,2009.,如何防止KPC暴發(fā)流行？,主動(dòng)篩查合理使用抗生素——釜底抽薪糞菌移植與腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用,CRE與碳青霉烯類使用量有顯著正相關(guān)性,Milena McLaughlin, et al. Antimicrob Agents Chem

19、other. 2013;57(10):5131-5133.,DOT/1000人-日,CIRE檢出菌株/1000人-日,時(shí)間,目前，碳青霉烯類抗生素的使用量顯著增加(P＜0.0001)；CRE與碳青霉烯使用量有顯著關(guān)系(r*=0.62，P=0.0004),r:表示Pearson相關(guān)系數(shù)，通常情況判斷變量的相關(guān)強(qiáng)度：r=0.8-1.0；極強(qiáng)相關(guān)；r=0.6-0.8 強(qiáng)相關(guān)；r=0.4-0.6 中等程度相關(guān)；r=0.2-0.4 弱相關(guān)；r=0

20、.0-0.2 極弱相關(guān)或無(wú)相關(guān),BJ Carba 11-15 CAGR 12.5% VS G- mkt 11-15 CAGR 3.1%,碳青霉烯類的市場(chǎng)份額和增長(zhǎng)率,碳青霉烯的金額（MUSD）,北京革蘭陰性菌治療市場(chǎng)中碳青霉烯類的使用趨勢(shì),Data source: IMS exchange:6.2532.,在如此嚴(yán)峻的形勢(shì)下，釜底抽薪--我們應(yīng)該如何做？,,歷時(shí)5年，5家大型醫(yī)院661例患者入組,對(duì)不同類型CR-KP感染聯(lián)合治療療

21、效的評(píng)估,對(duì)不同類型CR-KP感染聯(lián)合治療療效的評(píng)估,我國(guó)CRE對(duì)碳青霉烯類的MIC值以≥16mg/L為主,Xu A, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S1-8.,,臨床有效率92% 24/2630天病死率14%,Clinical Infectious Diseases 2013;56(5):697–700,22例患者出現(xiàn)的26例感染18例為多發(fā)傷所有患者在住院時(shí)

22、均為MV16例為VAP，7例為BSI，2例為UTI，1例為腹膜炎25/26例KPC-Kp感染患者接受替加環(huán)素100 mg, q12h治療,ICU中的KPC-Kp感染的碳青霉烯保護(hù)療法,不同部位KPC-KP感染時(shí)推薦治療方案,Bassetti et al. Curr Opin Infect Dis. 2016 Dec;29(6):583-594,吸入性抗生素*：多粘菌素2MU q8h或妥布霉素300mg q12h 或阿米卡星250mg

23、 q24h,不同部位KPC-KP感染時(shí)推薦治療方案,Bassetti et al. Curr Opin Infect Dis. 2016 Dec;29(6):583-594,吸入性抗生素*：多粘菌素2MU q8h或妥布霉素300mg q12h 或阿米卡星250mg q24h,Expert Rev. Anti Infect. Ther. 11(12), (2013),+,+,如何防止KPC暴發(fā)流行？,主動(dòng)篩查減少碳青霉烯類的使用——釜底

24、抽薪糞菌移植與腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用,腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑與糞菌移植的應(yīng)用,“糞菌移植“指將健康人糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，以此治療腸道和腸道外疾病。（屬于腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑）1,功能：2— 抵抗和清除病原菌— 免疫調(diào)節(jié)作用— 控制腸道上皮細(xì)胞的增殖和分化— 營(yíng)養(yǎng)和代謝功能,1.中國(guó)消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(shí),2016.2.梁鈺,等.中華消化雜志.2014;34(7):498-499.,“

25、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑“指在微生態(tài)學(xué)理論指導(dǎo)下所生產(chǎn)的一類能夠調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)失衡，保持微生態(tài)平衡，提高宿主健康水平或增進(jìn)健康狀態(tài)的生理性活菌（微生物）制品。1,腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑（含糞菌移植）的作用原理,Eric G. Pamer, et al. Science. 2016 April 29;352(6285):535-538.,共生菌群,間接,直接,免疫誘導(dǎo),防御素RegⅢγ,代謝產(chǎn)物,膽鹽短鏈脂肪酸,營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng),唾液酸、巖藻糖,直接毒性,細(xì)

26、菌素Ⅵ型分泌,病原菌/外源性細(xì)菌,腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑（含糞菌移植）的作用原理,抗生素使用前的腸道微生態(tài),抗生素使腸道細(xì)菌被大量殺滅,耐藥細(xì)菌大量增殖,通過(guò)微生態(tài)調(diào)節(jié)消除耐藥細(xì)菌,Eric G. Pamer, et al. Science. 2016 April 29;352(6285):535-538.,糞菌移植可清除KPC定植——一項(xiàng)病例研究,患者基本情況：女性，14歲，最近診斷為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，使用糖皮質(zhì)激素和e

27、topiside治療。疾病及用藥史：因綠膿桿菌感染長(zhǎng)期服用廣譜抗生素，隨后，出現(xiàn)發(fā)燒，血培養(yǎng)KPC陽(yáng)性。KPC陽(yáng)性持續(xù)5周，期間一側(cè)肩膀和雙髖部出現(xiàn)膿毒性關(guān)節(jié)炎。最后聯(lián)用多利培南，多粘菌素，利福平和 plazomicin清除了血流感染。急性感染10個(gè)月后，發(fā)展為右股骨KPC骨髓炎，繼續(xù)用上述抗生素聯(lián)用治療。糞便培養(yǎng)仍顯示KPC陽(yáng)性且占優(yōu)勢(shì)。,Abigail Freedman, et al. Open Forum Infectiou

28、s Diseases. 2014;1(S1):S1-65.,治療方法：確定供體（糞便來(lái)源）：患者的弟弟（身體非常健康）制作糞便標(biāo)本：30 g新鮮供體糞便+70 ml生理鹽水，過(guò)濾 對(duì)患者進(jìn)行48小時(shí)清腸25 ml濾液通過(guò)一個(gè)鼻腸管移植到患者體內(nèi)，30 ml生理鹽水進(jìn)行沖洗，患者服用奧美拉唑患者服用一種益生菌（VSL#3）6個(gè)月,Abigail Freedman, et al. Open Forum Infectious Dis