保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的重要意義及策略192p

1、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的重要意義及策略,中日友好醫(yī)院 內(nèi)分泌科 李光偉,血糖控制 ----現(xiàn)實離達(dá)標(biāo)甚遠(yuǎn) 血糖控制差 FPG +PPG , or PPG 相當(dāng)數(shù)量的病人之中伴頻繁的低血糖,,,,Guideline:American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) A1c

2、 : 6.5% Fasting/preprandial glucose: 110mg/dl PPG: 140mg/dl Endocr Pract Suppl. Nov/Dec 2001,Calculated

3、Plasma Glucose from DCCT Data by Time of Day and A1c Level(Diabetes Care,2002:275),Relationship Between HbA1c and Mortality (BMJ 2001:15-18),100806040200,距確診時間,β細(xì)胞功能(%),β細(xì)胞隨病程進(jìn)展而

4、逐漸衰竭(UKPDS研究)---你看到的是悲觀還是希望？？,-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,確診,你看到的是末日還是曙光？？,隨病程進(jìn)展胰島素呈進(jìn)行性缺乏,UKPDS:不論用何種藥物, b-細(xì)胞功能隨病程呈進(jìn)行性衰退,,,,,10075502

5、50,,0 1 2 3 4 5 6,,,,,,b細(xì)胞功能 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,0 1 2 3 4 5 6,,,,,,,,,,,,,,,,,,非肥胖患者 (n=887) 肥胖患者 (n=269),年

6、 年,,飲食 磺脲類 二甲雙胍,,,,,,,你可知道你的過于悲觀的和無所作為的論調(diào)和你治療中的失誤已使你的病人失卻信心而把目光投向巫醫(yī)神漢!,降血糖任重道遠(yuǎn),同志們?nèi)孕枧θ绾谓o糖尿病患者提供更合理的治療 ?,反思-----問題出在哪里？,糖尿病太難治？還是我們的治療策略失當(dāng)？,2型糖尿病良好

7、血糖控制的障礙,對糖尿病個體胰島素抵抗和?細(xì)胞功能估計的失誤藥物的失效 （治療中?細(xì)胞功能及胰島素抵抗的進(jìn)行性惡化）強(qiáng)力降血糖藥物的應(yīng)用后的低血糖,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷誰是2型糖尿病的始動因素?,2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究過程(1),早在1960s－1970s已有研究發(fā)表：提示2型糖尿病患者存在胰島素β細(xì)胞分泌動力學(xué)紊亂以及胰島素抵抗(IR)的雙重致病機(jī)制;可惜，過去的20年間大量針對IR的研究，使得全球漸漸接

8、受了這樣一個觀點(diǎn)：胰島素抵抗在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起決定性作用，而胰島β細(xì)胞在進(jìn)展到糖尿病的病程晚期之前一直是功能正常的。,Diabetes,VOL.50,supplement 1,February 2001,2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究過程(2),近些年來出現(xiàn)了一些更趨于平衡的觀點(diǎn)：2型糖尿病不是單一的發(fā)病機(jī)制造成的；胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障密切相關(guān)；沒有胰島素的分泌障礙就不會最終出現(xiàn)高血糖血癥。,Diabetes,VOL.

9、50,supplement 1,February 2001,糖耐量尚且正常的2型糖尿病高危人群中，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損時，胰島素抵抗尚未出現(xiàn)。,Pimenta W et al. JAMA. 1995 Jun 21;273(23):1855-61.,有研究顯示：,β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損,Pimenta W et al. JAMA. 1995 Jun 21;273(23):1855-61.,胰島素抵抗尚未出現(xiàn),Pimenta W

10、et al. JAMA. 1995 Jun 21;273(23):1855-61.,P無顯著性差異,P=0.007,P=0.24,另有研究表明：糖耐量異常的患者中，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損時，胰島素抵抗尚未出現(xiàn)。,Pimenta W et al. Diabetes Med. 1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損,P*= 0.001,,,Pimenta W et al. Diabet

11、es Med. 1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,P 無顯著性差異,Pimenta W et al. Diabetes Med. 1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,而胰島素抵抗尚未出現(xiàn),P 無顯著性差異,不是所有胰島素抵抗者都會進(jìn)展為IGT或2型糖尿病?細(xì)胞對胰島素的代償能力決定著疾病進(jìn)展,疾病進(jìn)展: 胰島素抵抗和 ?-細(xì)胞 功能,Bell GI, Polonsky KS. Na

12、ture. 2001;414:788-791.,進(jìn)展為2型糖尿病患者的代謝狀況,,,,,,,,,,,,,,胰島素分泌胰島素抵抗兩者均異常 (54%),胰島素抵抗; 胰島素分泌正常 (28.7%),兩者均不顯著 (1.5%),胰島素分泌 胰島素敏感,(15.9%),Haffner et al. Circulation 2000;101:975–980.,隨訪: 7年,,亞洲人群的胰島B細(xì)胞功能缺陷,亞洲人在IFG/NGT和NFG/

13、IGT階段的胰島素生成指數(shù)明顯低于NFG/NGT，而此時的胰島素抵抗并不明顯,日本人的糖耐量減退過程主要由早期胰島素分泌減少所致,,,,,,,,胰島素生成指數(shù),,,,,,,,IGT,NGT,0,1.0,,0.5,1.5,非肥胖n=530,肥胖n=226,P<0.01,P<0.01,Diabetes Care 1997;20:1562-1568,,,,,,,,HOMA(R),,,,,,,,IGT,NGT,0,2.0,,1.0,

14、3.0,非肥胖n=530,肥胖n=226,p=0.06,p=0.17,Diabetes Care 1997;20:1562-1568,日本人的糖耐量減退過程主要由早期胰島素分泌減少所致,中國成人糖尿病發(fā)生的模式,,,,2型糖尿病發(fā)病機(jī)制,Etiology of Insulin Resistance,Adipokines = cytokines secreted by adipose tissue.,2型糖尿病真胰島素分泌和胰島素抵抗對血

15、糖水平的影響 ------Basal +Bolus+IR (in Chinese,n=81),DISTRIBUTION OF T2DM IN SUBJECTS WITH DIFFERENT INSULIN SENSITIVITY,Insulin resistant 75%,Insulin sensitive 25%,Insulin resistant 64%,Insulin sensitive 36%,Non-inter

16、vention,Intervention,Etiology of ?-Cell Dysfunction,ß-cell function evaluated by different indices (Insulin Sensitivity Adjusted ,Pima Indians ,n=468),β細(xì)胞功能衰竭與胰島素的分泌模式改變,正常胰島素分泌特征脈沖式進(jìn)

17、餐后呈雙相分泌2型糖尿病患者脈沖式分泌受損第一時相分泌消失+第二時相（早期+晚期）分泌升高及峰值后移第二時相分泌漸減,發(fā)生2型糖尿病過程中β細(xì)胞功能的衰減,對IR的代償期β細(xì)胞增生、肥大，細(xì)胞總量增加 ,第一時相分泌增加輕度失代償期 FPG開始升高，第一分泌時相消失，第二分泌時相增加重度失代償期 β細(xì)胞增生分化↓,胞內(nèi)胰島素儲存減少，血糖達(dá)到DM診斷標(biāo)準(zhǔn)第二分泌時相漸減結(jié)構(gòu)破壞期 淀粉樣沉積嚴(yán)重破壞

18、β細(xì)胞，β細(xì)胞凋亡加速，再生減弱，壽命縮短。,Weir GC. et al. Diabetes, 2001;50:s154-159,β細(xì)胞的功能缺陷 ----2型糖尿病患者普遍存在,早期2型糖尿病存在胰島素動態(tài)分泌的破壞靜脈葡萄糖耐量試驗（IVGTT）: 胰島素第1相分泌減少或消失 進(jìn)餐時或OGTT中，胰島素的早期分泌減少甚至消失隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，胰島素的晚期分泌也減少， β細(xì)胞分泌胰島素的功能全面降低注：對糖及非糖

19、刺激反應(yīng)不同，表明β細(xì)胞并未死亡殆盡??！ 提示早期病人β細(xì)胞的功能的可逆性（包括第一時相的恢復(fù)）??！,不同情況下第一時相胰島素分泌曲線,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,300,200,100,0,0,5,10,15,進(jìn)食后時間,,,,糖耐量正常,糖耐量異常,糖尿病,胰島素濃度（μU/Ml),,,Postprandial hyperglycemia,,Sorbitol,,Fructo

20、se,,3-DG,,,Cell InjuryImpaired Cell Function,Polyol Pathway,Glycation,,GlycolysisGlycogen Synthesis etc,,Postprandial hyperglycemia,Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992.,胰島素分泌和抵抗對2型糖尿病發(fā)病的影響,胰島

21、素分泌和抵抗在2型糖尿病演變過程中的變化,Leslie R.D.G , Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus ,1997,2個主要發(fā)病機(jī)制在2型糖尿病起病同等重要且相互影響,β細(xì)胞功能異常和（或）重量下降,,胰島素分泌,,高血糖癥,,胰島素抵抗,脂肪毒性,,,,,,,,,,,,Hyperbolic Correlation Between Insulin Secretion and

22、Insulin Sensitivity in NGT,,Adapted from Kahn SE et al. Diabetes. 1993;42:1663-1672.,胰島B細(xì)胞功能和胰島素敏感性相互影響,SI?AIR葡萄糖=常數(shù),AIR葡萄糖＝第一相胰島素反應(yīng)SI：胰島素敏感性指數(shù),2型糖尿病高危人群的胰島素敏感性和胰島B細(xì)胞功能均有減退,AIR葡萄糖＝第一胰島素反應(yīng)PCO＝多囊卵巢綜合癥IGT＝糖耐量減退GDM＝妊娠糖尿病

23、,Insulin Resistance and ?-Cell Dysfunction During Progression to Diabetes:Longitudinal Studies,EMBS = estimated metabolic body size; M = insulin-mediated glucose uptake.Adapted from Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;

24、104:787-794.,早期保護(hù)胰島B細(xì)胞功能對糖耐量的重要性——小結(jié),早期胰島素分泌與胰島素敏感性不是孤立的，而是相互影響相互制約，呈雙曲線函數(shù)。糖尿病高危人群的胰島素敏感性均偏低，都有不同程度的胰島B細(xì)胞功能減退，而2型糖尿病患者的第一相胰島素分泌則幾乎全消失。從NGT向IGT發(fā)展時，AIR葡萄糖約下降27％；從IGT向糖尿病發(fā)展時， AIR葡萄糖又再降低51％。通過靜脈滴注胰島素模擬第一相胰島素分泌，恢復(fù)初相胰島素值，則可

25、改善餐時血糖代謝。,胰島內(nèi)淀粉樣蛋白沉積——2型糖尿病的典型病理特征,可見于90%以上的TMD2患者使胰島β細(xì)胞的有效數(shù)量呈不同程度的減少胰淀素（amylin，或IAPP）是沉積的主要成分胰淀素也由β細(xì)胞分泌，與胰島素以一定比例相伴釋放，對正常血糖水平的自穩(wěn)機(jī)制起重要的調(diào)節(jié)作用前胰淀素代謝異常導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積,D.F 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊.2001；21：125-127,過度刺激導(dǎo)致胰島內(nèi)淀粉樣蛋白沉積——“過度工

26、作”假說,,IR及類似的刺激因素使β細(xì)胞分泌更多的胰島素和胰淀素長期的刺激可能通過正常調(diào)控因素的缺失，而促進(jìn)胰淀素的蛋白纖維形成淀粉樣沉積物可誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡,從而損害胰島功能,O’Brien TD. Vet Pathol.1993;30:317-332,磺脲類藥物長期對胰島β細(xì)胞過度刺激導(dǎo)致胰淀素水平增高,,Margarethe H. et al. Am J Pathol 2000;157:2143-2150,Margaret

27、he H. et al. Am J Pathol 2000;157:2143-2150,小結(jié)---β細(xì)胞功能保護(hù)的重要性,糖尿病早期，β細(xì)胞僅有部分的功能損害，且是可逆的。此時采取措施就可使其功能得到最大程度的恢復(fù)。疾病后期，因胰島中淀粉樣蛋白沉積、β細(xì)胞凋亡等因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞總量減少，則功能衰退發(fā)展到功能喪失就是不可逆的了。,Kahn.SE. Am J Med, 2000;108suppl6a:2s-8s,保護(hù)β細(xì)胞功能的對策,

28、避免對β細(xì)胞的長期過度刺激減少高血糖毒性選用早時相胰島素促分泌劑，如瑞格列奈、那格列奈改善β細(xì)胞功能藥物的研發(fā)：GLP-1及其類似物,Kahn.SE. Am J Med, 2000;108suppl6a:2s-8s,格列苯脲治療12周后胰島內(nèi)胰島素含量顯著減少，且影響胰腺對葡萄糖的應(yīng)答， 而唐力則無不利影響,正常大鼠胰腺胰島素含量和胰島素分泌的變化,Laghmich A,Ladri re L, Pharmacol Res 1999

29、; 40:475-482,唐力，而非格列苯脲，能選擇性增加初相胰島素分泌，且在不增加胰島素暴露時間的情況下更有效控制血糖波動,受試者：152名2型糖尿病患者試驗設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對照研究分組：隨機(jī)分為三組,唐力組：每餐前5分鐘服用唐力120mg，服用格列苯脲安慰劑，共8周格列苯脲組：格列苯脲5mg服用2周，強(qiáng)制增加劑量至每天10mg，服用唐力安慰劑，共6周安慰劑組：服用唐力安慰劑和格列苯脲安慰劑，共8周,唐力和格列本

30、脲降低葡萄糖 AUC 的增加，兩個藥物之間無顯著性差異,接受唐力的患者胰島素暴露時間低于格列苯脲,經(jīng)唐力（120mg ac）、格列苯脲（10mg qd）、安慰劑治療后，12小時胰島素距基線值的變化,唐力顯著增加促胰島素分泌指數(shù),患者進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐后，服用唐力、格列苯脲或安慰劑治療，觀察15分鐘時三組的促胰島素分泌指數(shù),結(jié)論,唐力快速和一過性增加進(jìn)餐時的胰島素分泌，而格列本脲增加全天的胰島素水平唐力降低餐時血糖方面優(yōu)于格列本脲唐力顯著增

31、加促胰島素分泌指數(shù)，提示唐力增加β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)唐力不增加胰島素暴露時間，在降低血糖的同時不對β細(xì)胞產(chǎn)生過度刺激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0,Wistar,vehicle,glibenclamide,那格列奈,insulin content (ug/g pancreas),Kitahara Y et al. Diabet

32、ologia 41(suppl 1);A232, 1998,唐力在治療24周之后不增加β 細(xì)胞的損失,唐力改善B細(xì)胞功能的作用,,,,,HOMA－B,,,,治療前,治療后,Teruo Shiba.Diabetes research and clinical Practice.2003;62:87-94.,0,10,20,,30,40,患者：32名糖尿病患者方法：治療期間每餐前5分鐘服用那格列奈90mg檢測時間：治療開始后3-4月分

33、組：無胰島素抵抗組:HOMA-IR?1.6胰島素抵抗組: 1.6 ? HOMA-IR ? 3.2胰島素抵抗顯著組:HOMA-IR?3.2,改善胰島功能的同時對胰島素抵抗的改善作用,,,,,,,,,,,,,10.08.06.04.02.00,HOMA－IR,,,,,,,,無胰島素抵抗組,胰島素抵抗組,胰島素顯著抵抗組,,,治療前,治療后,Teruo Shiba.Diabetes research and clinical P

34、ractice.2003;62:87-94.,患者：32名糖尿病患者方法：治療期間每餐前5分鐘服用那格列奈90mg檢測時間：治療開始后3-4月分組：無胰島素抵抗組:HOMA-IR?1.6胰島素抵抗組: 1.6 ? HOMA-IR ? 3.2胰島素抵抗顯著組:HOMA-IR?3.2,P,總結(jié),胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能同等重要且相互影響亞洲人群胰島素分泌受損更為突出需針對不同病因合理選擇胰島素促泌劑和胰島素增敏劑早期對胰島

35、β細(xì)胞的保護(hù)有利于延緩疾病進(jìn)展應(yīng)用胰島素促泌劑時要注意避免對β細(xì)胞的長期過度刺激唐力快速恢復(fù)胰島素早相分泌，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,新型胰島素促泌劑在2型糖尿病防治中的地位及臨床應(yīng)用,（1）安全、有效（2）副作用小（3）依從性佳（4）降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）無嚴(yán)重低血糖（7）對KATP通道有高度選擇性，不影響缺血預(yù)適應(yīng),對口服降糖藥的要求,胰島素促泌劑胰島素增敏劑,磺脲類苯甲酸

36、衍生物 (瑞格列奈)苯丙氨酸衍生物 （那格列奈-唐力）,雙胍類噻唑脘二酮類,口服抗糖尿病藥（OAD）類型,,,外周在肌肉和脂肪中的胰島素抵抗,胰腺的胰島素分泌降低,α糖苷酶抑制劑,阿卡波糖,延緩糖的吸收,,,,,,,,,,理想的胰島素促泌劑,不會對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生過度刺激恢復(fù)早時相分泌降低餐時血糖，從而控制整體血糖水平對KATP通道有高度選擇性，不影響心血管系統(tǒng)安全性：低血糖發(fā)生率低較

37、少影響體重耐受性良好對肝腎功能不全的病人有較好的安全性較少的藥物間相互作用,降低餐時血糖高峰，糖化血紅蛋白下降更明顯,,,,Lispro+格列本脲,二甲雙胍+格列本脲,NPH+格列本脲,空腹血糖 餐后2小時血糖 HbA1c,Bastyr EJ 3rd, et al. Therapy focused on lowering

38、postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowing HbA1c. IOEZ StudyGroup.Diabetes Care. 2000 Sep,23(9):1236-41,恢復(fù)胰島素早時相分泌的重要性,胰島素快速分泌相預(yù)測 IGT 和 糖尿病 的發(fā)生,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,,AIR低,AIR高,4年dm累積

39、發(fā)病率,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,,,,,,,,,,,,,,,,,,AIR低,AIR高,4年IGT累積發(fā)病率,,Pima印地安人，由NGT到IGT到糖尿病進(jìn)展過程中 胰島素作用(M) 和快速胰島素分泌(AIR) 的狀態(tài),Weyers C K et al 2001; Diabetes Care 24:89-94,Multivariate proportional-hazards analy

40、ses of predictors of the progression from NGT to IGT and from IGT to diabetes in Pima Indians,,Predictor variable Value at 10th Value at 90th Relative

41、 percentile percentile hazard? 95%CI p,,Progression from NGT to IGT M(mg/kg EMBS per min)* 1

42、.9 ↓ 4.1 ↑ 2.4 1.2-4.7 <0.02 AIR (pmol/l)* 618 ↓ 2856 ↑ 2.1

43、 1.1-4.1 <0.04Progression from IGT to DM,M(mg/kg EMBS per min)* 1.8 ↓ 4.3 ↑ 2.5 1.3-5.0 <0.01AIR (pmol/l)*

44、 570 ↓ 2820 ↑ 1.8 0.99-3.3 0.055,,,Note:age sex and body fat adjusted* The value at the 10th percentile is the value Associat

45、ed with the higher risk of developing IGT and DM ? hazard rate for a subject at the percentile associated with the higher risk divided by the hazard rate for a subject at the percentile associated with the lower risk

46、.,非糖尿病人群胰島素分泌對血糖水平的貢獻(xiàn) ------Basal +Bolus+IR ( in Pima Indians, n=468),非糖尿病人群胰島素分泌對血糖水平的貢獻(xiàn) ------Basal +Bolus+IR ( in Pima Indians, n=468),,,Insulin Resistance and Insulin Secretory

47、 Dysfunction Are Independent Predictors of Worsening of Glucose Tolerance During Each Stage of Type 2 Diabetes Development,Weyer C et al. Diabetes Care ,2001.24:89-94,早期胰島素分泌的生理意義,抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，

48、抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥一相釋放消失可預(yù)測 IGT 和糖尿病的發(fā)生*餐時(早相）胰島素分泌對維持24小時血糖控制非常重要,--- 細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,Diabetes Met

49、ab Res Rev 2001; 17 : 164-174 *P<0.01 ; ?P<0.05 與研究1及3比較,血漿胰島素 (mU/mL),胰島素分泌時相與肝糖輸出的關(guān)系,,,,,,,,,,,,60,50,40,30,20,10,0,,,,,,,*,肝糖產(chǎn)生 (mg/kg.min),,,,,,0.0,,1.0,0.5,2.5,2.0,1.5,,,,,,,,,*,,,,,,,,Mitrakou A et a

50、l. Diabetes 1990;39:1381,,2型糖尿病,正常人,,fmol/l,–60,0,60,120,180,240,300,糖攝入后時間(分鐘）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,30,45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

51、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰高糖素,,,,,,,,,,,,,pmol/l,,,,,,,0,120,240,360,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

52、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,血漿胰島素,,,,,,,,,,,,,,mmol/l,–60,0,60,120,180,240,300,糖攝入后時間（分鐘）,5,10,15,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

53、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿血糖,,,,,,,,,,,,,,µmol/kg/min,–60,0,60,120,180,240,300,8,內(nèi)源性葡萄糖生成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

54、,,,,4,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖,NGT,IGT人群服糖后2小時血糖與 30分鐘及2小時胰島素濃度的關(guān)系,Mitrak

55、ou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29,Insulin response at 2-hr,早期胰島素分泌消失的后果,餐后顯著高血糖餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥,格列奈類藥物的種類及應(yīng)用,目前的格列奈類瑞格列奈那格列奈（唐力）KAD-1229: Mitiglinide 那格列奈類似物，臨床試驗階段格列奈類的應(yīng)用單用適用于輕中度患者重度患者采用聯(lián)合用藥方式，

56、與二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物優(yōu)勢互補(bǔ),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

57、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

58、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,格列本脲,氯茴苯酸,瑞格列奈,,HN,O,S,O,O,O,O,O,OH,O,OH,O,O,,HO,O,H2N,O,那格列奈,HO,O,D-苯丙氨酸,HN,HN,HN,HN,HN,甲磺丁脲,S,O,O,HN,HN,格列吡嗪,格列美脲,O,O,O,O,S,O,O,O,S,O,O,N,N,HN,HN,HN,HN,HN,HN,O,CL,N,,O,,,那格列奈：苯丙氨酸衍生物

59、（不含磺脲基團(tuán)）----結(jié)構(gòu)全新的降血糖藥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HO,O,H2N,O,那格列奈,HO,O,D-苯丙氨酸,HN,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

60、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氯茴苯酸,瑞格列奈,O,O,O,OH,O,OH,O,O,HN,HN,O,CL,N,,氨基酸作為重要的信號分子，對胰島細(xì)胞增殖和胰島素分泌有非常重要的影響瑞格列奈是苯甲酸的優(yōu)化產(chǎn)物：美格列奈（氯茴苯酸）的衍生物 那格列奈是氨基酸衍生物而非美格列奈衍生物，因三者在最初研發(fā)時具有相似的三維空間結(jié)構(gòu)而統(tǒng)稱為格列奈類,格列奈類藥物的起源,HU S et

61、al.Diabetologia.2003;46(suppl1):M37-43.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HO,O,O,那格列奈,HN,氨基酸作為重要的信號分子，對胰島細(xì)胞增殖和胰島素分泌有非常重要的影響 主要的活性部位：苯丙氨酸 及 甲羰基部分,那格列奈的構(gòu)效關(guān)系,HU S et al.Diabetologia.2003;46(suppl1

62、):M37-43.,,,唐力的作用機(jī)制,,,,,,代謝,,游離,Ca++,,葡萄糖,,K+,,KATP,通道,,[ATP],,[ADP],Ca++,,VDCC,,(+),,β-細(xì)胞,,,胰島素釋放,,,,,,,,,,,,,,,,,,去極化,,,(-),,唐力,,受體,,唐力與受體作用迅速而短暫： t1/2 ～2秒而格列本脲和瑞格列奈作用時間較長：t1/2～3分∴唐力刺激初相胰島素分泌,,Hu S et al. J Pharmacol

63、 Exp Ther 2000;293:444-52.,,(-),,唐力的作用部位——Kir6.2/SUR1,HU S et al.Diabetologia.2003;46(suppl1):M37-43.,快開快閉的原理——發(fā)揮作用不必進(jìn)入B細(xì)胞內(nèi)部,格列本脲和格列美脲只有進(jìn)入B細(xì)胞內(nèi)部才能發(fā)揮作用，因此刺激胰島素分泌有一段時間的延遲。進(jìn)入B細(xì)胞內(nèi)部同樣也使接觸磺脲類藥物的時間延長，清除時間延長，因此可能導(dǎo)致餐后低血糖。那格列奈

64、不必進(jìn)入B細(xì)胞內(nèi)部就能發(fā)揮作用，快速起效，快速清除，從而達(dá)到快開快閉的效果,Marynissen G, Acta Diabetol 29:113-114Malaisse-Lagae F, Acta Diabetol 33:298-300,唐力的使用不會造成胰島功能的耗竭,已證實磺脲類降糖藥抑制胰島細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成唐力不抑制B細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成唐力重復(fù)給藥不影響胰島的胰島素含量,HU S et al.Diabetologia.

65、2003;46(suppl1):M37-43.,唐力不抑制營養(yǎng)物質(zhì)誘導(dǎo)的B細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成,,,,,,,,L-[4-3H]苯丙氨酸摻入 (pmol/胰島),,,,,,葡萄糖 4mM,SAM 10mM,,,對照組,那格列奈（10uM）,Vinambres C et al.Med Sci Res.1995;23:779-780.,0,0.5,1.0,1.5,,唐力不抑制營養(yǎng)物質(zhì)誘導(dǎo)的B細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成-結(jié)論,那格列奈10uM引起的胰

66、島素分泌已接近最大效能，而此濃度的那格列奈對營養(yǎng)物質(zhì)誘導(dǎo)的B細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成并無抑制作用,Vinambres C et al.Med Sci Res.1995;23:779-780.,唐力促進(jìn)胰島素分泌具有血糖濃度依賴效應(yīng),唐力的胰島素促泌作用具有血糖依賴性,——大鼠灌流胰腺實驗,對照唐力 1 µmol/l,葡萄糖 (50 mg/dl)葡萄糖 (150 mg/dl),IRI (µU/胰島/小時),*與對照相比，

67、p<0.05,5004003002001000,*,Dunning BE. In: Proc 15th IDF meeting 1994;418:1057(Abstract 10A5),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血糖依賴性3種胰島素促泌劑在不同血糖水平下對ATP敏感性鉀通道抑制作用的IC50比較,THE JOURNAL OF PHARMACOLOTY AND EXPERIMENTAL THERA

68、PEUTICS JPET291:1372-1379，1999,唐力的胰島素促泌作用具有血糖依賴性,——2型糖尿病患者試驗,Keilson L et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1081–6.,,,,,,,,,,140120100806040200,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑唐力60mg唐力120mg唐力240mg,進(jìn)食 無唐力治療（基線）,進(jìn)食 加唐力治療（

69、第1天）,空腹 加唐力治療（第4天）,血漿胰島素AUE-R(0-4)(U.h/ml),*,*,*與安慰劑組相比， p<0.05,唐力的藥代動力學(xué)特性,吸收tmax 約1小時生物利用度 72％分布蛋白結(jié)合率 ＞98％穩(wěn)態(tài)分布容積 約10.5L代謝主要代謝產(chǎn)物降血糖效力較低清除迅速而完全，t ½ 為1.3小時，24小時完全清除重復(fù)