卡馬西平共晶的合成、表征及二甲雙胍鹽酸鹽探究.pdf

1、從晶體工程學(xué)、超分子化學(xué)以及分子自組裝的概念出發(fā)，共晶藥物是藥物分子之間通過(guò)如氫鍵，范德華力等非共價(jià)鍵弱作用力絡(luò)合形成的一種新型的超分子化合物。共晶技術(shù)是在保留其分子結(jié)構(gòu)功能有效性的基礎(chǔ)上，以提高藥物溶解性、穩(wěn)定性，優(yōu)化其理化性質(zhì)為最終目的進(jìn)行弱作用合成與研究的技術(shù)手段。同時(shí)，與藥物活性成分相結(jié)合在同一晶格內(nèi)的共晶形成體是生物體可以接受的酸、堿或中性分子。藥物共晶的合成方式有很多，常見的有熔融法、溶液結(jié)晶法、噴霧干燥法、研磨法(包括溶劑

2、輔助研磨法和干磨法)，超聲法及超臨界法等?？R西平是低水溶解性藥物，口服吸收緩慢且不完全，晶型穩(wěn)定難成鹽?？R西平以二聚體的形式存在，分子內(nèi)含酰胺官能團(tuán)，易于通過(guò)氫鍵形成共晶，僅在劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(kù)中就有四十余種共晶數(shù)據(jù)，是人們最早研究共晶的一批藥物。本文的主要研究?jī)?nèi)容如下：
　　1.以卡馬西平為模型，依據(jù)羧酸-酰胺、酰胺-酰胺等合成子結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)篩選，采取研磨法和混懸法進(jìn)行共晶篩選，得到了卡馬西平-沒(méi)食子酸、卡馬西平-沒(méi)食子酸甲酯兩個(gè)

3、新型卡馬西平共晶，并對(duì)共晶的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化。運(yùn)用諸如X-射線衍射、傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜分析、熱分析等檢測(cè)手段對(duì)共晶的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)進(jìn)行了表征。晶體結(jié)構(gòu)中顯示，兩共晶晶格均中有API、CCF、H2O三組分存在，彼此間通過(guò)O-H…O， N-H…O的氫鍵結(jié)合方式相連。
　　2.系統(tǒng)地將固態(tài)熒光分析法應(yīng)用在共晶的檢測(cè)和預(yù)測(cè)上，通過(guò)對(duì)CSD庫(kù)中已知的卡馬西平共晶的乙醇溶劑輔助研磨合成，將所得的共晶研磨試樣的固態(tài)熒光數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照分析，通過(guò)紅移現(xiàn)

4、象對(duì)共晶的形成進(jìn)行預(yù)判并進(jìn)行了驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明該方法具有一定的效果，可以形成了獨(dú)立的共晶鑒別體系。
　　3.通過(guò)對(duì)卡馬西平、水楊酸以及共晶與人血清白蛋白（HSA）的相互作用進(jìn)行熒光光譜法分析，發(fā)現(xiàn)卡馬西平和水楊酸與HSA的結(jié)合都是由疏水作用所致，并與HSA的結(jié)合位點(diǎn)及位點(diǎn)數(shù)都是一致的，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了兩種藥物與HSA結(jié)合過(guò)程中存在競(jìng)爭(zhēng)作用，探索出了該卡馬西平共晶藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，從藥理學(xué)的角度進(jìn)一步說(shuō)明了共晶藥物所具