固相有機(jī)合成與裂解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、組合化學(xué)是根據(jù)組合原理在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊以共價(jià)鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進(jìn)行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(kù)(Compound Library)；然后，運(yùn)用組合原理，以巧妙的手段對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué)，是一門將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)器人結(jié)合為一體的技術(shù)。 就合成技術(shù)而言，組合合成的方法包括固相合成和液相合成兩種。就合成方法來(lái)說(shuō)，組合合成分為混合均分法、平行合成

2、法以及混合試劑合成法等。 固相載體上合成多種小分子有機(jī)化合物庫(kù)在組合化學(xué)研究領(lǐng)域已成為非常重要的一項(xiàng)技術(shù)。其關(guān)鍵組成部分，固相載體與化合物的連接分子linker在固相有機(jī)合成(SPOS)上起著非常重要的作用。在從酸敏感l(wèi)inker上裂解化合物的時(shí)候，一般常用的裂解試劑是三氟乙酸(TFA)溶液。然而三氟乙酸在使用蒸發(fā)方法將其從最終產(chǎn)物中除去時(shí)是難以實(shí)現(xiàn)完全消除的。殘留的TFA存留在產(chǎn)物中，經(jīng)過(guò)貯存過(guò)程以及溶劑的揮發(fā)，使之濃度升高，

3、這種高濃度的酸可能會(huì)使產(chǎn)品分解變質(zhì)。還有研究發(fā)現(xiàn)，10-100nM濃度的TFA作用于胎鼠的造骨細(xì)胞，在24h后能抑制細(xì)胞增殖以及減少胸腺嘧啶脫氧核苷的生成。在對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和幼鼠頭蓋骨成骨細(xì)胞的培養(yǎng)過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，表明TFA并不只對(duì)一種細(xì)胞有毒性。所有這些發(fā)現(xiàn)表明在高通量篩選中，殘留的微量TFA能引起嚴(yán)重的假陽(yáng)性或假陰性的結(jié)果，因此必須尋找TFA的替代物來(lái)解決這一問(wèn)題。相比之下，作為一種生物兼容性比較好的試劑，HCl比較容易從

4、產(chǎn)物中除去，利用簡(jiǎn)單揮發(fā)的方法就可實(shí)現(xiàn)。即使在產(chǎn)物中有殘留，也不會(huì)降解產(chǎn)物或?qū)σ院蟮纳锘钚院Y選產(chǎn)生影響。 因此，如果鹽酸溶液可以進(jìn)行這種酸敏感l(wèi)inker的裂解反應(yīng)以取代TFA，將是一個(gè)非常好的裂解試劑，對(duì)樹脂的再生也有重要的意義。本課題通過(guò)監(jiān)測(cè)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，首次詳細(xì)研究HC1作為裂解試劑在固相有機(jī)合成裂解反應(yīng)中的應(yīng)用。 官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化在有機(jī)合成反應(yīng)中占有非常重要的地位，它不僅關(guān)系到合成步驟的選擇，還直接影響產(chǎn)物的純度以及

5、產(chǎn)率。Mitsunobu反應(yīng)是有機(jī)合成中比較常用的用來(lái)進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)換的反應(yīng)，因?yàn)樗姆磻?yīng)條件比較溫和，使反應(yīng)較易進(jìn)行。它是在三苯基磷(Ph3P)和偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或偶氮二碳酸二異丙酯(DIAD)作用下，伯醇、仲醇與酚發(fā)生親核取代反應(yīng)，稱為Mitsunobu偶聯(lián)反應(yīng)，是生成混合醚的一種重要方法。Mitsunobu反應(yīng)已經(jīng)被證明是一個(gè)有效形成C-O，C-N，C-C，C-X鍵的方法。其優(yōu)點(diǎn)是：反應(yīng)條件溫和：立體選擇性好；適用于帶各

6、種官能團(tuán)的底物。反應(yīng)條件溫和以及很好的立體選擇性使它成為有機(jī)合成上非常重要的合成方法，在組合合成上有很高的利用度。盡管如此，Mitsunobu反應(yīng)也有一些局限，比如通過(guò)此反應(yīng)制得醚類化合物的反應(yīng)產(chǎn)率不是很高(文獻(xiàn)報(bào)道在60％-80％居多)，而且純化的方法對(duì)化合物庫(kù)的合成不太現(xiàn)實(shí)。 傅立葉變換紅外光譜(FTIR)儀是現(xiàn)代化學(xué)試驗(yàn)最常規(guī)的分析儀器之一，廣泛用于有機(jī)合成的定性及定量分析，近年來(lái)FTIR分析及其新技術(shù)在SPOS中的應(yīng)用非